1.1. Az N-acetil-neuraminsav szulfonsav mimetikumainak szintézise L-fukózból
|
|
- Renáta Dobosné
- 5 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 Kutatási zárójelentés a Szénhidrátszulfonsav típusú sziálsavmimetikumok szintézise és neuraminidázgátló hatásuk vizsgálata (K 62802) című pályázatról 1. Potenciálisan neuraminidázgátló vegyületek szintézise 1.1. Az Nacetilneuraminsav szulfonsav mimetikumainak szintézise Lfukózból Korábbi kutatásaink során tetrabenzildglükózból kiindulva előállítottunk egy anomer helyzetű szulfonátometilcsoportot tartalmazó vegyületet (1), amelynek 2etiltio származékát (2) felhasználtuk szulfonsavtartalmú szelektinantagonisták szintézisére. 1 Ezek a C1 helyzetben szulfonsavat tartalmazó hept2ulózok (1 és 2) az NAcneuraminsav (3) első szulfonsavanalogonjainak tekinthetők, azonban számos szerkezeti elemet nélkülöznek (3 dezoxi, 5acetamidofunkció, 1 C 4 konformáció), amelyek vírusos vagy bakteriális fertőzéseknél szerepet játszhatnak a szénhidrátfehérje kölcsönhatás kialakulásában. Ezért célul tűztük ki az NAcneuraminsav közelebbi analogonjainak szintézisét, amelyek potenciálisan neuraminidázgátló hatásúak lehetnek, valamint felhasználhatók a különböző felismerési folyamatokban kulcsszerepet játszó sziálsavtartalmú oligoszacharidok mimetikumainak előállítására is. lyan származékot terveztünk, amely az anomer helyzetű szulfonsavcsoport mellett tartalmazza az 5acetamidocsoportot és a konformációja is megfelel a sziálsav (3) 2 C 5 konformációjának. Mivel a dezoxigenált származék (5) szintézise nehéz feladatnak tűnt, először, mintegy előtanulmányként, a 3hidroxi vegyületet (4) is előállítottuk. 2 Kiindulási anyagként az Lfukózt használtuk (6), ami a 3Ht megfelelő térállásban tartalmazza, és axiális 4H csoportja lehetővé teszi az ekvatoriális térállású acetamidcsoport kialakítását egy inverzióval járó nukleofil szubsztitúcióval. Bn Bn Bn Bn R 1 R = H 2 R = SEt S 3 Et H 1 CH CH 2 S 3 Na H H 1 H 3 C Me AcHN 5 H AcHN 5 R 3 3 H H 3: Nacetilneuraminsav 4 R = H 5 R = H 4 H 3 H 1 H H 6 1. ábra. Korábbi kutatásaink során előállított szénhidrátszulfonsavak (1, 2), az NAcneuraminsav (3), az új szulfonsavmimetikumok (4, 5) és a kiindulási Lfukóz (6) szerkezete 1
2 Mindkét szulfonsavmimetikumot a fenil3,4izopropilidén1tioαlfukopiranozidból (7) állítottuk elő. A nemdezoxigenált származék szintézisénél metánszulfonil távozó csoportot alakítottunk ki a 4H származékon (8), majd a terméket nátriumaziddal reagáltatva megkaptuk a 4dezoxi4azid vegyületet (9). Ezután a feniltioaglikont NBSsel lehasítottuk, a keletkezett hemiacetált fukonsavlaktonná oxidáltuk (10), majd karbanionaddícióval kialakítottuk az anomer helyzetű etoxiszulfonilmetilcsoportot. A karbanion addíció a korábbi tapasztalatoknak megfelelően sztereoszelektív módon adta az αanomert, amiből a szokásos módon, etántiollal képeztük az αetiltioszármazékot. Végül az anomer centrum fixálása céljából metilglikozidot állítottunk elő; a reakcióban ~5:3 arányban képződött az α és βanomer (13a és 13b, 2. ábra). i) BnBr, NaH, ii) HCl aq, MeH i) MsCl, Et 3 N, CH 2 Cl 2, 66% SPh SPh H Bn N 3 Bn ii) NaN 3, DMF, iii) Bu 2 Sn, toluol Bn H 115 C, 77% reflux; BnBr SPh Bn i) NBS, 89% ii) PCC 75% N 3 CH 3 S 3 Et, BuLi ipr 2 NH Bn N Bn THF, 78 C 3 48% Bn H CH 2 S 3 Et Bn EtSH, BF 3.Et 2 CH 2 Cl 2 0 C, 75% SEt MeH Me CH 2 S 3 Et (15 equiv) CH 2 S 3 Et H CH 2 S 3 Et 3 C Me N Bn NIS/TfH, 3 Bn + N 3 Bn Bn Bn CH 2 Cl 2, 3 Å MS Bn 12 13a (55%) 13b (34%) N 3 2. ábra A nemdezoxigenált szulfonsavmimetikumok szintézise Lfukózból A 3dezoximimetikum szintézisénél (3. ábra) először 2xantogenát származékot képeztünk (14), majd gyökös reduktív eliminációval egy lépésben elvégeztük a dezoxigenálást és az aglikon eltávolítását. Az így nyert 15 glikált piridiniumklórkromáttal 2 dezoxilaktonná oxidáltuk (16), majd két lépésben előállítottuk az azidbevitelre alkalmas 4 H származékot (17). A további átalakítások során a metánszulfonsavetilészterrel végzett reakciónál (18 19) lényeges különbséget tapasztaltunk a 11 vegyület előállításához képest: a karbanionaddíciós reakcióban anomerkeverékként képződött a 19 származék (α:β~7:3), 2
3 amit a 2helyzetű szubsztituens hiányával magyaráztunk. Az azonos kromatográfiás mobilitású anomereket nem sikerült szétválasztani, így keverékkel végeztük el a tioglikozidképzést. A reakció a szokásos hőmérsékleten (0 o Cszobahő) sikertelen volt, de 20 o Con elfogadható hozammal adta a kívánt 20 terméket, α:β ~ 2:1 arányban. A tioglikozidból metilglikozidokat képeztünk (21), α:β ~ 3:2 anomeraránnyal. SPh H i) NaH, CS 2 THF ii) MeI quant. SPh CSSCH 3 Bu 3 SnH AIBN toluol reflux PCC CH 2 Cl 2, reflux 44% ( 2lépés) i) HClaq, MeH, 91% ii) Bu 2 Sn, 3 Å MS CN, reflux; CsF, BnBr, Bu 4 NI H Bn 16 reflux, 72 h, 51% 17 CH 3 S 3 Et BuLi, ipr 2 NH THF, 78 C 35% N 3 Bn 19 α:β ~ 7:3 H CH 2 S 3 Et i) MsCl, Et3 N 85% ii) NaN 3, DMF 110 C, 69% EtSH, BF 3.Et 2 CH 2 Cl 2, 20 C 60% 3. ábra. A 3dezoxiszulfonsavmimetikumok szintézise Lfukózból N 3 MeH NIS/TfH N 3 N 3 Bn 18 Bn SEt 20 (α:β ~ 2:1) Me CH 2 S 3 Et 3 Å Ms,CH 2 Cl 2 45 C, 81% CH 2 S 3 Et Bn 21 (α:β ~ 3:2) A szintézisút utolsó szakaszában az azidcsoport acetamiddá alakítását és a védőcsoportok eltávolítását végeztük el. Káliumtiolacetát és tiolecetsav reagenskombinációval az azidcsoport redukciója és a képződő amin acetilezése egy reakcióelegyben végbemegy. Az irodalmi módszer a mi esetünkben is kiválóan működött, ráadásul az erősen nukleofil AcS ion egyúttal a szulfonsavészterek etilcsoportját is lehasította. A benzilétereket katalitikus hidrogénezésel távolítottuk el, így megkaptuk a tervezett 22 és 23 szulfonsavmimetikumokat 2 (4. ábra). 3
4 Me CH 2 S 3 Et CH 2 S 3 Et Me Bn N 3 Bn N 3 Bn Bn Bn 13a 13b 21 N 3 Me CH 2 S 3 Et i) KSAc/AcSH DMF, 24 h AcHN H Me 22a (76%) ii) H 2, Pd/C MeH CH 2 S 3 Na + H AcHN H CH 2 S 3 Na + Me H i) KSAc/AcSH 38% AcHN H ii) H 2, Pd/C MeH, 68% Me 22b (52%) 23 (α:β ~ 3:2) CH 2 S 3 Na + 4. ábra. Acetamidképzés és a védőcsoportok eltávolítása A metilglikozid formában előállított vegyületek neuraminidázgátló hatását megvizsgáltuk Clostridium perfringens neuraminidázon. 2 A 3H származékok (22a,b) inaktívnak bizonyultak, a 3dezoxi származék (23) viszont mmolos koncentrációban reprodukálható enzimgátlást mutatott (IC 50 = 4,6 mmol). Ennek alapján feltételezzük, hogy a 23 szerkezet megfelelően helyettesítheti oligoszacharidokban az NAcneuraminsavat, és így megfelelő származéka felhasználható szialilezett oligoszacharidok új szulfonsavmimetikumainak előállítására. A megvalósított szintézis bonyolultsága és csekély hozama miatt azonban hatékonyabb szintézisút kidolgozására van szükség. Előállítottunk néhány 3dezoxi3szulfonátometilLramnozidszármazékot is, amelyek mutattak kis mértékű neuraminidázgátlást, de a 23 vegyület aktivitását nem érték el Az Nacetilneuraminsav szulfonsav mimetikumainak szintéziséhez kapcsolódó egyéb eredmények Mivel az 1dezoxi1szulfonilheptulóz származékok nem tartalmaznak protont a glikozidos szénatomon, ezért anomer konfigurációjuk meghatározása a szokásos protonproton csatolási állandó helyett a C1 és H3 között három kötésen át ható csatolási állandó ( 3 J C1,H3 ) alapján történt. 1 A protonszén három kötésen át ható csatolási állandók a Karplusösszefüggésnek megfelelően a C 1 és H 3 torziós szögének függvényében változnak. A kis csatolási állandók (1: 3 J C1,H3 =2,1Hz, 2: 3 J C1,H3 =2,7Hz; 1. ábra) alapján egyértelmű volt a C1 és H3 csoportok szin térállása, vagyis a vegyületek αkonfigurációja. 1 A későbbiekben néhány származéknál ellentmondásos eredményt kaptunk, ezért részletesen megvizsgáltuk, 4
5 milyen korlátokkal alkalmazhatók a 3 J C1,H3 értékek ketozilglikozidok szerkezetének meghatározására. 3,4 Megállapítottuk, hogy anomer párok esetében a C1 és H3 szinklinális elrendeződésénél (ciszcsatolás) mindig kisebb a 3 J C,H érték, mint az antiperiplanáris elrendeződésnél (transzcsatolás), ám általában elég kis különbség (12 Hz) van a két érték között. Ha csak az egyik anomer áll rendelkezésre, akkor a 3 J C,H mérésen kívül ajánlott más módszerekkel is pl. NE mérésekkel, röntgendiffrakciós vizsgálatokkal bizonyítani a szerkezetet.) Tanulmányoztuk az anomer helyzetű szulfonátometilcsoportot tartalmazó tioglikozidok és glikozilhalogenidek glikozilezési reakcióit. 4,5 Megállapítottuk, hogy kis reaktivitású akceptorok esetén a megfelelő glikozilkloriddal lehet a leghatékonyabban glikozilezni (ekkor a legkisebb az eliminációs mellékreakció részaránya). Az eredményeket hasznosítva előállítottuk a szialil Lewis X egy új, szulfonsavtartalmú tetraszacharid mimetikumát. 5 Előállítottuk a tumormarkerként ismert Nacetilneuraminsavtartalmú tetraszacharid, a szialil Lewis a két szulfonsav mimetikumát. A szialil Lewis a molekulában a szialil Lewis x tetraszacharidhoz hasonlóan a galaktozil egység 3as hidroxilját glikozilezi a sziálsav. Az előállított mimetikumokban a szialilezett galaktozil diszacharidrészletet galaktozil3cszulfonsav monoszachariddal helyettesítettük, a szulfonsavcsoport megfelelő sztereokémiájú kialakítását kétszeres nukleofil szubsztitúcióval valósítottuk meg Sziálsavtioglikozid tartalmú oligoszacharidok előállítása tioclick reakcióval Az előállított származékok gyenge neuraminidázgátló hatása miatt, a kutatási tervet módosítva, sziálsavtioglikozidtartalmú oligoszacharid mimetikumok szintézisét valósítottuk meg tioclick reakcióval (A. Dondoni, Angew. Chem. Int. Ed. 47 (2008) ) Az alkalmazott gyökös tioladdíció annyiban hasonlít a jól ismert azidalkin click rekacióra, hogy melléktermék nélkül, enyhe körülmények között, kvantitatív módon adja a terméket. Az általunk választott módszert (2 tiol 1,2addíciója alkinra) szénhidrátokon még nem alkalmazták. Ez a munkánk kezdeti stádiumban van (a reakció kvantitatív megvalósítása modellvegyülettel működött, sziálsav származékkal problematikusnak bizonyult). Eddig galaktóz 6os és 3as helyzetéhez csatlakoztattunk egy vagy két sziálsav2tio egységet (5. ábra). A vegyületek potenciális inhibitorai lehetnek szelektineknek, valamint az influenzavírus, rotavírus és a H. pylori sziálsavkötő fehérjéinek, így gyulladáscsökkentő, 5
6 antivirális és antibakteriális hatást mutathatnak. Az eredményeket még csak konferenciákon mutattuk be. 7 Ac Ac Ac AcHN Ac SH Ac Ac Ac AcHN Ac S 26 (82%) E/Z izomerek CH 3 + absz. toluol UV Ac Ac Ac Ac AcHN Ac Ac Ac AcHN Ac S S 27 (11%) * Ac Ac Ac 28 (CH 2 ) 7 24 absz. toluol UV CH3 Ac Ac Ac Ac Ac AcHN Ac Ac Ac AcHN Ac Ac Ac AcHN Ac S S S * Ac Ac (CH 2 ) 7 Ac 29 (82%) E/Z 30 (12%) Ac Ac (CH Ac 2 ) 7 5. ábra. Galaktóz 3as és 6os helyzetében 2tiosziálsavat tartalmazó pszeudo di és triszacharidok szintézise 2. A véralvadásgátló hatású idraparinux pentaszacharid szulfonsavmimetikumainak szintézise A tervezett kutatások kiterjesztéseként egy újabb biológiai célterületen is hasznosítani akartuk a szénhidrátszulfonsavak szintézisében szerzett tapasztalatokat. Az irodalomból ismert legjobb antitrombotikus hatású szintetikus heparinoid pentaszacharidot, az idraparinuxot vezérmolekulának tekintve új típusú antitrombotikumok kifejlesztését 6
7 határoztuk el. Ezek a kutatások szintetikusan és biológiai hatást tekintve is nagyon sikeresnek bizonyultak, és jelenleg is folyamatban vannak Irodalmi előzmények: a heparin véralvadásgátló hatása és szintetikus antitrombotikus pentaszacharidok szintézise A heparin poliszacharid véralvadásgátló hatását már felfedezésekor, 1916ban felismerték, és javasolták alkalmazását koagulációs rendellenességek kezelésére. Erre azonban csak kb. két évtizeddel később, a megfelelő tisztítási eljárás kidolgozása után került sor. A sertésbélből izolált heparin és alacsony moltömegű, frakcionált formája azóta is a legáltalánosabban használt antitrombotikum, ám az alkalmazásával kapcsolatos problémák (intravénás adagolás, súlyos mellékhatások) miatt az 1980as években gyógyszergyárak által is támogatott intenzív kutatások kezdődtek szintetikus antitrombotikumok előállítására. A szintetikus antitrombotikumokhoz vezető első fontos felfedezés az antitrombin III (ATIII) és a heparin közötti kölcsönhatás felismerése volt. Az ATIII a véralvadási kaszkád egyik szerin proteáz inhibitora, feladata a trombin és Xa faktor gátlása. A heparin antitrombotikus hatása abból származik, hogy aktiválni képes az ATIII fehérjét. A kutatások következő állomása a heparin antitrombinkötő pentaszacharid egységének (31) izolálása és azonosítása volt. Kiderült, hogy ez a pentaszacharid közvetett szelektív Xa gátló, vagyis hozzákötődik az antitrombinhoz, ami ennek következtében a véralvadási faktorok közül kizárólag a Xa faktort gátolja. A Sanofi és rganon közös gyógyszerkutatási programjának keretében francia és holland kutatók 55 lépéses szintézissel előállították az antitrombinkötő pentaszacharid módosított analógját, ami a klinikai vizsgálatokban alapján kiváló antikoaguláns szernek bizonyult: kisebb dózisban, ritkább adagolás mellett jobb antitrombotikus hatást mutatott, mint a frakcionált heparin. A vegyület Arixtra márkanéven vált gyógyszerré 2001ben. D E F G H S 3 S 3 S 3 C C H H H Ō AcHN 3 SHN H 3 S H 3 SHN 3 S 6. ábra. A heparin antitrombiniii kötő pentaszacharid egysége 31 7
8 Az Arixtra rendkívül nehéz szintézise miatt folytatódtak az egyszerűbb szerkezetű származékokra irányuló kutatások. Az eddig előállított legjobb hatású szintetikus antikoagulánsnak a nemglikózaminoglikán szerkezetű idraparinux (32) bizonyult. A vegyületben a glükózamin egységeket glükózzal helyettesítették, ami nagy mértékben leegyszerűsítette a szintetikus munkát. D E F G H S 3 S 3 S 3 C C Me Me 3 S Me Me Ō 3 SMe Me 3 S Me 3 S Me 7. ábra. Az idraparinux szerkezete Célkitűzés Kutatásainkhoz az idraparinuxot választottuk vezérmolekulának. Célul tűztük ki, hogy a pentaszacharidantitrombin kötődésben kulcsszerepet játszó szulfátésztereket (S 3 ) szisztematikusan bioizoszter szulfonátometilcsoportokkal (CH 2 S 3 ) helyettesítve di és triszulfonsavmimetikumokat állítunk elő. A heparin hatásszerkezet összefüggéseinek vizsgálata alapján ismert, hogy a szulfátészterek nem helyettesíthetők foszfátészterekkel vagy karbonsavakkal. A szulfonsavakkal történő helyettesítést azonban nem vizsgálták. Úgy véltük, hogy a szulfátészterek bioizoszter szulfonsavakkal történő helyettesítése hatásos mimetikumokat eredményezhet. Van erre utaló irodalmi példa: mannóz6foszfátok bioizoszter foszfonsav és szulfonsav analogonjai hatékonyan kötődnek kationfüggetlen mannóz6foszfát receptorokhoz. Az idraparinux a D egységén egy, az F és H egységén háromhárom szulfátésztert tartalmaz, ezek közül két vagy három csoport helyettesítését terveztük oly módon, hogy egy cukoregységen legfeljebb egy cserét hajtunk végre, a többi helyen pedig megtartjuk a szulfátészter csoportokat (8. ábra). A pentaszacharidok szintézise előtt az EF és GH diszacharid fragmentumok, valamint a DEF triszacharid fragmentum mimetikumainak előállítását terveztük, hogy megfelelő jártasságot szerezünk a szulfonsav és uronsavtartalmú oligoszacharidok szintézisében. 8
9 D E F G H R R 7 3 R 6 CŌ C Me R 2 Me Me Me R 1 Me Me R 5 R 4 Me Me diszulfonsavak: R 1, R 2, R 3 = egy CH 2 S 3 és két S 3 csoport R 4, R 5, R 6 = egy CH 2 S 3 és két S 3 csoport, R 7 = S 3 triszulfonsavak: R 1, R 2, R 3 = egy CH 2 S 3 és két S 3 csoport R 4, R 5, R 6 = egy CH 2 S 3 és két S 3 csoport, R 7 = CH 2 S 3 8. ábra. Az idraparinux bioizoszter szulfonsav mimetikumai, tervezett szerkezetek 2.3. Az EF és GH diszacharidfragmensek szulfonsav mimetikumainak szintézise Az antitrombinkötő pentaszacharid a glükózegységeken kívül egy Dglükuronasav és egy Liduronsav építőelemet tartalmaz, ezek beépítése többféle módon történhet. Használhatunk glükuronsav vagy iduronsav donorokat, de végezhetjük a glikozilezést a megfelelő idóz vagy glükóz építőelemmel, és az uronsavvá oxidálást di, tri vagy akár pentaszacharidszinten is végrehajthatjuk. A leghatékonyabb módszer megtalálása céljából előállítottuk a célvegyületek di és triszacharid fragmentumait. 810 Elsőként a C2, C3 és C6 helyzetben szulfonometilezett és megfelelően védett glükozidokat állítottuk elő akceptor formában (9. ábra). A szintézis megfelelően védett glükóz származékokból indult (33, 37, 41), kulcslépése az exometiléncsoportokon végrehajtott NaHS 3 addíció volt. A reakció mechanizmusa régóta ismert, gyökös láncreakcióban szulfitgyökanion kapcsolódik a kettős kötés láncvégi szénatomjához. A regioszelektivitás mellett a 37 és 38 származéknál kiváló sztereoszelektivitást is tapasztaltunk, kizárólag ekvatoriális szulfonátometilcsoportot tartalmazó származékok képződtek. A 34 és 38 származékokból a benzilidéngyűrű regioszelektív redukciójával jutottunk a szabad 4H csoportot tartalmazó akceptorokhoz, a 42 vegyületből pedig közvetlenül megkaptuk az akceptorként használható származékot (43). A szulfonsavsókból (35, 39, 43) a sav felszabadítását követő diazometános metilezéssel szulfonsavésztereket állítottunk elő (36, 40, 44), és a továbbiakban mind a só, mind az észterformájú származékokat glikozileztük. 9
10 Ph Bn Ph H 2 C NaHS 3 Et Ph 3 SiH tbuperbenzoát BF 3.Et 2 H H 2 C Me Bn Bn 70% EtH aq 3 S Me 87% 3 S 33 reflux % Bn Et 3 SiH NaHS Bn 3 Ph BF 3.Et 2 H i, ii) H Bn 75% Bn Me 3 S 88 % Me Bn 87% 3 S Bn Me Me 3 S Me Bn i) Amberlite IR 120 H + H ii) CH 2 N 2 Bn Me 85% Me 3 S Bn 36 Me NAP Bn H i) DMS, (CCl) 3 S 2 Me 3 S DIPEA, CH 2 Cl 2 NAP NaHS i, ii) 3 H 91% H Bn Bn Bn ii) MePh 3 PBr Bn Me Bn 60% Bn 87% nbuli Me Me Bn Me 41 67% ábra Szulfonsavtartalmú akceptorok szintézise Az EF diszacharidok szintézise során a szulfonsavakat Nasó formájában használtuk akceptorként, és ezeket a származékokat acetobrómglükózzal (45) jó hozammal glikozileztük (10. ábra). Ac Ac Ac Ac Ac Ac Br AgTf CH 2 Cl 2 Ac Ac Bn 3 S Bn Me Ac Ac Ac Ac S 3 Bn Ac Ac Bn Me S 3 Ac Ac Bn Bn Me 46 (72%) 47 (75%) 48 (64%) 10. ábra. A szulfonsavsók glikozilezése acetobrómglükóz donorral Ezt követően a 2es helyzetű szulfonátometilcsoportot tartalmazó 46 diszacharidon dezacetilezés és tritilezés után kialakítottuk a három metiléter funkciót (49), majd a D egységet detritileztük és glükuronsavvá oxidáltuk, ezután eltávolítottuk a benzil védőcsoportokat (50), végül a szabad hidroxilcsoportok szulfatálásával megkaptuk az első szulfonsavtartalmú EF diszacharid származékot (51, 11. ábra). 10
11 46 i) MeH, NaMe ii) py, TrCl (69%) iii) NaH, MeI (80%) iv) 60% AcH (81%) H Me Me Me Bn Bn v) NaHC 3, KBr C H TEMP, NaCl Me (69%) Me H 49 3 S Me Me vi) Pd/C H atm (96%) 3 S Me vii) DMF, S 3.py (56 %) S 3 Me Me C Me 3 S 51 3 S 11. ábra. xidáció glükuronsavvá diszacharidszinten; az első EF szulfonsavfragmentum Me Ezt a reakcióutat követve a 47 diszacharidból sikeresen állítottuk elő a 3dezoxi3 szulfonátometil származékot (52, 12. ábra). A 6os helyzetű szulfonátometilcsoportot tartalmazó származék (48) esetében azonban dezacetilezést követően a tritilezési reakciót nem tudtuk végrehajtani, ezért a reakciólépések sorrendjét megváltoztattuk. Először szelektív oxidációval előállítottuk a glükuronsavat, majd ezután alakítottuk ki a metilétereket. Ez a reakcióút rövidebb volt (elmaradt a tritilezési és detritilezési lépés), de kockázatosabb, mert az uronsavak bázikus körülmények között (pl. alkilezésnél) könnyen βeliminációt szenvedhetnek. Szerencsére ebben az esetben nem történt elimináció a metilezési lépésben, és végül elfogadható összhozammal izoláltuk a harmadik EF származékot (53). 8,9 47 S 3 i) vii) C i), v) Me iii, vi,vii) Me Me 3 S 48 3 S Me 52 (28%) Me Me C S 3 3 S Me 3 S Me 53 (28%) 12. ábra. xidáció glükuronsavvá diszacharidszinten; EF szulfonsavfragmentumok A tervezett GH fragmentumok szintéziséhez az 54 Dglükofuranózszármazékból irodalmi módszereket követve előállítottuk az 57 Liduronsav donort (13. ábra). H CH 2 H i) KBr, NaHC CMe CMe 3 ii) CH 2 Cl 2, py, Tf 2 v) 90% F 3 CCH H iii) F 3 CCNa H vi) py, Ac 2 TEMP Me Me DMF, 80 o vii) THF, BnNH CCl NaCl; 3 C, 24h 2 Me MeC Me NH iv) MeH, 2h viii) CH DMF, MeI 2 Cl 2, DBU Ac Ac 76 % triklóracetonitril % (4 lépésre) ábra. Az Lidopiranuronsav donor szintézise 11
12 Az iduronsavdonorral a szulfonsavtartalmú akceptorok észter formáit (36, 40, 44) glikozileztük (14. ábra), mivel a sóformájú akceptorokkal végzett glikozilezések eredménytelenek voltak. A donor 2es helyzetű résztvevő csoportja biztosította a reakciók sztereoszelektivitását, így kiváló hozammal képződtek az 1,2transz interglikozidos kötést tartalmazó diszacharidok (58, 59, 60) TMSTf CH 2 Cl 2 20 o C, 2h Me Bn MeC Me 3 S Ac Ac 58 (80%) Bn Me Bn Me 3 S Me Me MeC Bn Bn MeC S Me Bn 3 Me Ac Ac Me Ac Ac 59 (85%) 60 (86%) 14. ábra. A szulfonsavészter akceptorok glikozilezése iduronsav donorral Az uronsavtartalmú diszacharidokon már csak a metiléter és a szulfátésztercsoportok kialakítása volt hátra. Az 59 és 60 vegyületből dezacetilezés és metilezés után kiváló hozammal kaptuk a trimetilezett származékokat (61, 63), amelyekből két lépésben eljutottunk az idraparinux GH fragmensének 3dezoxi3szulfonátometil (62) és a 6dezoxi6 szulfonátometilanalogonjához (64, 15. ábra) Bn i) NaMe, MeH iii) Pd/C H 82% 2, EtH Me 86% Me C Bn C ii) MeI, NaH 83% S Me iv) DMF, S 3.py Me Me 3 Me Me 85% i) 94% ii) 88% Me Bn C Bn Me Me C S 3 3 S S 3 Me S 3 S 3 iii), iv) 68% Me Me 63 Me Me 3 S 3 S Me ábra. Az iduronsavtartalmú diszacharidok átalakítása A 2szulfonátometilcsoportot tartalmazó származék (58) NaHdel végrehajtott metilezése során azonban βeliminációt tapasztaltunk, és a kb. 30%ban képződött eliminációs terméktől (66) nem tudtuk megtisztítani a 65 trimetilszármazékot (16. ábra). Az elimináció elkerülése céljából a metilezést enyhén savas közegben, diazometánnal hajtottuk 12
13 végre. A szilikagéllel aktivált reakció több napot vett igénybe, de végül jó hozammal eredményezte a kívánt 67 származékot, amelyből sóképzés, katalitikus hidrogénezés és szulfatálás után kiváló hozammal nyertük a harmadik GH diszacharidszulfonsavat (68). 8,9 58 i), i)name, MeH 97% ii) MeI, NaH 65 : 66 ~ 3:1 iii) CH 2 N 2, CH 2 Cl 2 szilikagél 88% Bn Me Bn Me Bn + C C 3 S Me 3 S Me Me Me Bn iv) NaI, aceton; Me NaH Bn aq, MeH (96%) Me 3 S MeC v) Pd/C H C 2, EtH Me 3 S Me 3 S vi) DMF, S 3.py Me Me Me Me 84% (2 lépésre) Bn Me S 3 Me 16. ábra. A 2szulfonátometiltartalmú GH diszacharid szintézise 2.4. A DEF triszacharidfragmens szulfonsav mimetikumainak szintézise Az idraparinux pentaszacharid szintézisében az egyik nehéz feladat a D és E, valamint az F és G egységek közötti αglükozidos kötés kialakítása. Ennek a problematikus kötéstípusnak a kialakítását először triszacharidszinten kívántuk tanulmányozni, ezért előállítottuk a DEF triszacharid három szulfonsav analogonját. A szintézist úgy terveztük, hogy egy közös DE donorral glikozilezzük a háromféle, 2, 3 és 6szulfonátometiltartalmú glikozilakceptort. A DE donorhoz az Eegységet uronsavakceptor formájában (71) állítottuk elő a már korábban is alkalmazott 54 glükofuranóz származékból (17. ábra). H H Me 54 i) CF 3 CH 90% Ph ii) PhCH(CH 3 ) 2 DMF, ptsa 66 % Me H 69 i) Ac 2 / pyr. 92 % H ii) 80 % AcH Me H 70 o C 88% 17. ábra Az E glükuronsavakceptor építőelem szintézise H Ac TEMP/Ca(Cl) 2 CH 2 N 2 / THF Ac 59 % H Ac CMe 70 (α : β=16:1) 71 Ac Ac A 71 uronsavat az egyszerűen előállítható 72 feniltioglükoziddal glikozilezve jó hozammal nyertük a kívánt 73 diszacharidot. A kiváló αszelektivitást a donor 2es helyzetű 13
14 nemrésztvevő csoportja, és az uronsavakceptor kis reaktivitása együttesen eredményezte. A 73 diszacharidot két lépésben a 74 triklóracetimidátdonorrá alakítottuk át (63. ábra). Me Me Bn 72 Me SPh Me Me NIS AgTf % Bn 18. ábra A DE diszacharid donor szintézise Bn i) THF, BnNH 2 Me CMe 89 % Me Me Me Me ii) CCl 3 CN, DBU Ac Ac 74 % Ac CMe Ac NH CCl 3 A DE donorral glikozileztük a 36 és a 44 szulfonsavtartalmú akceptorokat, és jó hozammal nyertük a triszacharidokat, a várt βkötéssel az E és F egységek között (75, 76, 19. ábra) Bn H Bn Me 3 S Me 36 Me 3 S H Bn Bn Me 44 CH 2 Cl 2 TMSTf 20 o C rt 24 h Me Me Bn CMe Me Me Ac Bn R 2 R 1 Me 75 R 1 = CH 2 S 3 Me, R 2 = Bn (65%) 76 R 1 = Bn, R 2 = CH 2 S 3 Me (57%) 19. ábra A C2 és C6 szulfonátometil tartalmú akceptorok glikozilezése a DE donorral A C3szulfonátometil akceptor (40) glikozilezése azonban meglepő eredményt hozott. A donor 2es helyzetű résztvevőcsoportja nem biztosította a várt βszelektivitást, a reakcióban 1:1 arányban alakult ki αés βinterglikozidos kötés (20. ábra), ráadásul a 77 anomerkeveréket nem tudtuk kromatográfiásan szétválasztani. Szerencsére a Zempléndezacetilezésnél jelentős reaktivitásbeli különbség mutatkozott az anomerek között, és az α anomer kemoszelektív dezacetilezése után sikerült a 77b származékot tiszta formában izolálni. H 74 + Me 3 S Bn Bn Me 40 abs. CH 2 Cl 2 TMSTf 80% Me Me i) kat. NaMe, MeH ii) oszlopkromatográfia Bn CMe Me Me Ac Me 3 S 77 α : β = 1 : 1 Bn Bn Me 77b (30%) + αizomer 2'H 20. ábra. A C3 szulfonátometil tartalmú akceptor glikozilezése a DE donorral 14
15 A dezacetilezés és metilezés, valamint a katalitikus hidrogénezést követő szulfatálás mindhárom triszacharidnál kiváló hozammal ment végbe, így sikeresen izoláltuk az idraparinux DEF triszacharid egységének három szulfonsav mimetikumát (7880, 21. ábra). 10 Bn S 3 i) NaMe/MeH Me ii) NaH, MeI Me Me CMe R 3 iii) NaH/MeH Me C R 3 Me Me R 2 Me R 2 R 1 iv) Pd/C, H 2 Me R 1 Ac Me v) S 3.py Me Me 75 R 1 = CH 2 S 3 Me, R 2 = R 3 =Bn 76 R 1 =R 2 = Bn, R 3 = CH 2 S 3 Me 77b R 1 =R 3 = Bn, R 2 = CH 2 S 3 Me 21. ábra. A DEF triszacharid szulfonsavmimetikumai 78 R 1 = CH 2 S 3, R 2 = R 3 =S 3 (51%) 79 R 1 =R 2 = S 3, R 3 = CH 2 S 3 (57%) 80 R 1 =R 3 = S 3, R 2 = CH 2 S 3 (50%) Látható, hogy a triszacharidok szintézise során az 1,2cisz kötésű DE diszacharidot kiváló hozammal tudtuk előállítani, ugyanakkor a C3szulfonsavat tartalmazó származék (40) glikozilezésénél váratlan szelektivitási problémába ütköztünk, amelyet meg kellett oldanunk, hogy esélyünk legyen a megfelelő pentaszacharid mimetikum szintézisére. Úgy véltük, hogy a 40 akceptor βoldalon lévő C3 helyzetű szulfonometil csoportja és a 74 uronsavdonor szintén βoldali karboxilcsoportja közötti taszítás gátolja a βglikozidos kötés kialakulását (20. ábra). A kedvezőtlen sztérikus hatások kiküszöbölésére kidolgoztunk egy új reakcióutat, melynek során először előállítottuk a karboxilfunkciót nem tartalmazó EFdiszacharidot (82), és az E egység uronsavvá alakítását diszacharidszinten végeztük el. A módosított szintézisútnak csak a glikozilezési lépéseit emeltem ki a 22. ábrán. Először egy nemuronsav donort (81) alkalmazva jó sztereoszelektivitással előállítottuk a 82 származékot (a reakció βszelektivitása megerősítette a sztérikus gátlásra vonatkozó feltételezéseket), majd az E egységet uronsavá oxidáltuk és felszabadítottuk a 4 H csoportot (83). Az így nyert akceptort a korábban is alkalmazott 74 donorral glikozilezve jó összhozammal izoláltuk a 84 triszacharidot
16 PMP Ac SPh Ac 81 H + Me 3 S Bn Bn Me 40 NISAgTf 70% PMP Ac Ac Me 3 S 82 Bn Bn Me 82 H Ac CMe Ac Me3 S 83 Bn Bn Me + 74 NISAgTf 84% Me Me Bn 22. ábra. A C3 szulfonátometil tartalmú DEF triszacharid új szintézise CMe Me Ac Ac Me 3 S 84 Bn Bn Me 2.5. Az idraparinux diszulfonsav és triszulfonsav mimetikumának szintézise A di és triszacharid szulfonsavak szintézise során nyert tapasztalatokat hasznosítva sikerült előállítanunk az idraparinux egy diszulfonsav és egy triszulfonsav mimetikumát, az előbbi az F és Hegységek, az utóbbi a D, F és Hegységek 6os helyzetében tartalmaz egyegy szulfonátometil csoportot. 11,12 (A szulfonsav mimetikumok mellett az idraparinuxot is előállítottuk két új, az irodalmitól eltérő szintézisúton, és referencia molekulaként alkalmaztuk a biológiai vizsgálatoknál. 12 ) A pentaszacharid diszulfonsav előállítás egyik kulcslépése a szulfonsavtartalmú F építőelem szintézise volt, amelyet középső elem lévén olyan formában kellett előállítanunk, hogy donorként és akceptorként is hasznosítani tudjuk. Glikozildonorként felhasználható tioglikozidból indult a szintézis, a szulfonsavcsoport kialakítására WadsworthHorner Emmons reakciót alkalmaztunk (23. ábra). A 85 származékon végrehajtott addícióseliminációs reakcióban sztereoszelektív módon képződött a 6szulfonátometilén származék (E)izomerje (86), amiből trietilamin jelenlétében végrahajtott szelektív hidrogénezéssel nyertük a donorként használható Fegységet (87). PMB Bn Bn 85 SPh THF, nbuli (Et) 2 PCH 2 S 3 Et H S 3 Et EtH, Et 3 N H Pd(C), 10 atm. H 2 SPh PMB Bn 78 o C, 2h (40%) Bn rt, 48h (75%) 86 PMB Bn 23. ábra. A 6Cszulfonátometil tartalmú F egység mint glikozil donor szintézise S 3 Et Bn 87 SPh 16
17 A 88 iduronsav akeceptort glikozileztük a 87 vegyülettel, majd a képződő diszacharidból szelektív anomerdezacetilezés után előállítottuk a 89 imidátot (24. ábra). A 89 diszacharid donort hozzákapcsoltuk a di és triszacharid fragmentumok szintézisénél már alkalmazott 44 szulfonátometilcsoportot tartalmazó akceptorhoz. A glikozilezés körülményei között lehasadt a következő glikozilezendő hidroxilt védő 4metoxibenzilcsoport (PMB), ezért a képződött triszacharidot (90) további átalakítás nélkül használhattuk akceptorként. Et 3 S PMB Bn MeC 87 + H 1. CH 2 Cl 2, THF, NIS, TfH 2. MeH, Bu 2 Sn 3. CH 2 Cl 2, DBU, CCl 3 CN MeC Bn Me Ac 50 o C, 1h (83%) 55 o C, 1h (55%) 0 o C, 30min (77%) NH Me Ac CCl 3 + Me 3 S H Bn Ac CH 2 Cl 2, TMSTf 20 o C (67%) Bn Me Et 3 S H Bn CMe Me Bn Bn 24. ábra. A két szulfonátometilcsoportot tartalmazó FGH triszacharid akceptor szintézise Ac 90 S 3 Me Bn Me Az FGH triszacharid akceptor (90) glikozilezésére azt a DE diszacharid donort (74) használtuk fel, amit korábban a triszacharidfragmentumok szintéziséhez állítottunk elő. A glikozilezési lépésben nagy donorfelesleggel sem tudtuk elérni az akceptor teljes konverzióját a glükuronsavtartalmú donor kis reaktivitása miatt, így a kívánt pentaszacharidot csak mérsékelt, 38%os izolált hozammal sikerült kinyernünk a reakcióelegyből (25. ábra). A további átalakításokat már kiváló hozammal tudtuk végrehajtani, és végül sikeresen izoláltuk az idraparinux pentaszacharid első szulfonsavmimetikumát (91). 11,12 17
18 Me Me Bn Me Me CMe Me Me Ac D 74 S 3 Na Me Me E CNa NH CCl 3 + F Et 3 S H Bn 1. CH 2 Cl 2, TMSTf o C, 1h (38%) 2. MeH, NaMe 2. rt, 6h (83%) 3. aceton, NaI 3. rt, 6h (53%) 4. DMF, NaH, MeI 4. rt, 1h (70%) 5. MeH, THF, 0.2%os NaH 5. rt, 36h (83%) 6. EtH, Pd(C), 10 atm. H 2 7. S 3 /Et 3 N, DMF 6. rt, 24h (90%) 7. 0 o Crt, 24h (73%) Na 3 S CMe Me Bn Bn Ac CNa Me Na 3 S Me Na3 S Na 3 S Na3 S Me 91 Me G H S 3 Na 25. ábra. Az idraparinux diszulfonsav mimetikumának szintézise 90 S 3 Me Bn Me A pentaszacharid triszulfonsav szintéziséhez felhasználtuk a 90 FGHtriszacharid építőelemet. El akartuk kerülni a glükuronsavdonorral tapasztalt rossz hozamú glikozilezési lépést, ezért az Eegységet nemuronsav formában, a triszacharid fragmentumok szintézésénél már alkalmazott 81 feniltioglükozid donor felhasználásával kapcsoltuk a triszacharidhoz (26. ábra). PMP Ac Ac 81 SPh 1. CH 2 Cl 2, NIS, AgTf 2. 80%os ecetsav 3. CH 2 Cl 2, H 2, TEMP, BAIB 4. THF, CH 2 N 2 MeC H Ac Ac Me 3 S Et 3 S MeC Me Bn + H Bn Bn Ac 90 Et 3 S Bn o C, 1h (83%) 2. rt, 1h (68%) 3. rt, 6h 4. rt, 10min (88%) MeC Bn 92 Me Bn Ac Me 3 S 26. ábra. A pentaszacharid triszulfonsav EFGH egységének szintézise Bn Me Bn Me 18
19 A kiváló hozammal és sztereoszelektivitással nyert tetraszacharidon a 4metoxibenzilidén védőcsoport eltávolítása után szelektív oxidációt hajtottunk végre, így megkaptuk a glükuronsavtartalmú 92 származékot (26. ábra). A szulfonsavtartalmú 93 Degységet az Fépítőelem szintézisével analóg módon (lásd 23. ábra) WadsworthHornerEmmons reakcióval állítottuk elő, majd hozzákapcsoltuk a 92 tetraszacharid akceptorhoz (27. ábra). Az Njódszukcinimid (NIS) és trifluormetánszulfonsav (TfH) promotorok jelenlétében végrehajtott glikozilezési lépésben jó hozammal képződött a három szulfonátometilcsoportot tartalmazó védett pentaszacharid, amiből a szükséges átalakítások után sikeresen izoláltuk az idraparinux újabb szulfonsav mimetikumát (94). 12 Me Me Na 3 S Me Me 93 S 3 Et Me SPh + H Ac CMe Ac 1. CH 2 Cl 2, THF, NIS, TfH 2. MeH, NaMe 3. aceton, NaI 4. DMF, NaH, MeI 5. MeH, THF, 0.2 Mos NaH 6. EtH, Pd(C), 10 atm. H 2 7. S 3 /Et 3 N, DMF CNa Me Me Me Et 3 S Bn MeC Bn 92 Me Bn Ac o C, 30min (86%) 2. rt, 6h 3. rt, 24h (97% két lépésre) 4. 0 o C, 3h 5. rt, 24h (87% két lépésre) 6. rt, 24h (45%) o C, 24h (84%) Me 3 S Bn Me S 3 Na Na 3 S Me NaC Na Na3 S 3 S Na3 S Na 3 S Me Me ábra. Az idraparinux triszulfonsav mimetikumának szintézise 2.6. Az idraparinux diszulfonsav és triszulfonsav mimetikumának véralvadásgátló hatása A DE EC Klinikai Biokémiai és Molekuláris Patológiai Intézetével eggyüttműködésben megvizsgáltuk az előállított pentaszacharidok véralvadásgátló hatását. 11,12 Mivel a heparinoid pentaszacharidok a Xafaktor közvetett gátlásával fejtenek ki véralvadásgátló hatást, ezért vérplazmán in vitro antixa aktivitási méréseket végeztünk a fondaparinux, az általunk előállított idraparinux (32) és a két szulfonsavtartalmú 19
20 pentaszacharid (91, 94) felhasználásával. 2,5 A véralvadási Xa faktor gátlása 2 Xa gátló aktivitás (mg/ml 1,5 1 0, ,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 fondaparinux koncentráció (mg/ml) idraparinux pentaszachariddiszulfonsav pentaszacharidtriszulfonsav A mért értékeket a koncentráció függvényében ábrázolva a mérési pontokra illesztett egyenesek meredekségéből meghatároztuk a heparinhoz viszonyított fajlagos antixa aktivitásokat (1. táblázat). AntiXa aktivitás (U/mg) fondaparinux 1031 idraparinux (32) 1733 pentaszachariddiszulfonsav (91) 2003 pentaszacharidtriszulfonsav (94) táblázat: A pentaszacharidok antixa aktivitása Az adatokból jól látható, hogy az E és F egység 6os helyzetében kialakított szulfonátometilcsoportok a véralvadásgátló hatást kis mértékben javították, a 91 vegyület nagyobb aktivitást mutatott, mint a jelenleg ismert legjobb antikoaguláns hatású szintetikus 20
21 pentaszacharid, az idraparinux. Ezzel első ízben bizonyítottuk, hogy a szulfátésztercsoport a biológiai hatás elvesztése nélkül helyettesíthető bioizoszter szulfonsavcsoporttal. 12 Ugyanakkor a Degységen kialakított újabb szulfonsavcsoport a gátló hatást nagymértékben lerontotta, jelezve, hogy a helyettesített csoportok száma és/vagy helyzete rendkívül fontos, és érdemes további szulfonsavanalogonokkal részletes hatásszerkezet összefüggés vizsgálatokat végezni. Ismert, hogy a heparinoidok antivirális és antimetasztatikus hatással is rendelkeznek. Az idraparinux mimetikumok szintézisére irányuló kutatásokban nyert pentaszacharidok, valamint di és triszacharid szulfonsavak antimetasztatikus vizsgálata folyamatban van az rszágos nkológiai Intézet Kísérleti Farmakológiai Tanszékén, a Leuveni Egyetemen pedig a származékok antivirális hatását tesztelik. A DE EC rvosi Vegytani Intézetében elvégzett mérések szerint ezek a szulfonsavak a természetes heparinoidokhoz hasonló mértékben gátolják az I. típusú foszfatázt. 3. Az TKA kutatás keretében elért egyéb eredmények A Lipták András irányításával folyó szénhidrátkémiai kutatásoknak az 1970es évek közepétől fontos területe volt a szénhidrátacetálok vizsgálata. Liptáktanítványokként ezeket a kutatásokat folytatva difenilmetilénacetálok LiAlH 4 AlCl 3 reagenssel végzett regioszelektív gyűrűnyitását tanulmányoztuk kinetikai és in silico módszerekkel a reakció mechanizmusának felderítésére. 13,14 A gyűrnyitási reakcióval hatékony szintézisutat dolgoztunk ki fukopiranozidok regioizomer (2naftil)metil származékainak szintézisére, és az így előállított fukozidépítőelemeket felhasználtuk a Dictyostelium discoideum nyálkagomba glikoproteinpentaszacharidjának szerkezetbizonyító szintézisében. 15 Előállítottuk szénhidrátok dioxán és dioxolántípusú 9antracenilmetilénacetáljait, tanulmányoztuk regiszelektív gyűrűnyitási valamint katalitikus hidrogénezési reakcióikat. A 9antracenilmetilénacetál és a belőle reduktív gyűrűnyitással képezhető 9antracenilmetiléter védőcsoportként, és kromofor jelzőcsoportként is használható. 16 Szénhidrátszulfonsavak szintézisére alkalmas módszerek kutatása keretében tanulmányoztuk tioglikozidok reakcióit különböző tionukleofil reagensekkel. 17 1TioNacetilDglükózamin származék anomer pozíciójába lipofil láncot tartalmazó foszfonát csoportokat építettünk be. A származékok tioanalogonjai a baktérium sejtfal 21
22 bioszintézis kulcsintermedierjének, a lipid IInek, így potenciálisan antibakteriális hatásúak lehetnek Az TKA kutatások eredményeinek publikálása Az TKA kutatások eredményeiből eddig 14 referált folyóiratbeli közlemény és két PhD értekezés készült el. 26, 818 (A közleményekből 10 megjelent, 4et közlésre elfogadtak, az egyik PhD értekezés védése 2009ben zajlott, 4 a másik doktori eljárás bírálati szakaszban van 12 ). Az összefoglóban bemutatott, de még nem közölt eredmények publikálása (pl. alkintiol reakció tiosziálsavval; véralvadásgátló hatású pentaszacharidok szintézise) folyamatban van. 5. Irodalomjegyzék 1. a) Borbás, A., Szabovik, G., Antal, Zs., Herczegh, P., Agócs, A., Lipták, A.: Sulfonomethyl analogues of aldos2ulosonic acids. Synthesis of a new sialyl Lewis X analogue. Tetrahedron Lett. 40 (1999) b) Borbás, A., Szabovik, G., Antal, Zs., Fehér, K., Csávás, M., Szilágyi, L., Herczegh, P., Lipták, A: Sulfonic acid analogues of the sialyl Lewis X tetrasaccharide. Tetrahedron: Asymmetry. 11 (2000) Szabó, Z. B., Borbás, A., Bajza, I., Lipták, A., Antus, S.: First synthesis of sulfonic acid analogues of Nacetylneuraminic acid, Tetrahedron Lett, 49 (2008) Májer, G., Borbás, A., Illyés, TZ., Szilágyi, L., Bényei, A., Lipták, A.: Synthesis of ketopyranosyl glycosides and determination of their anomeric configuration on the basis of the threebond carbonproton couplings, Carbohydr. Res. 342 (2007) Májer Gábor: Anionos oligoszacharidok szintézise 1dezoxi1etoxiszulfonilhept2 ulopiranozil építőelemek felhasználásával, PhD értekezés, Debreceni Egyetem, Kémia Doktori Iskola, Csávás, M., Májer, G., Herczeg, M., Remenyik, J., Lázár, L., Mándi, A., Borbás, A., Antus, S.: Investigation of glycosylating properties of 1deoxy1ethoxysulfonylhept 2ulopyranosyl derivatives. Synthesis of a new sulfonic acid mimetic of the sialyl Lewis X tetrasaccharide, Carbohydr. Res. (2011). közlésre elfogadva 6. Jakab, Zs., Fekete, A., Borbás, A., Lipták A., Antus, S.: Synthesis of new sulfonic acidcontaining oligosaccharide mimetics of sialyl Lewis A. Tetrahedron, 66 (2010) Csávás, M., Borbás, A., Bajza, I., Lipták, A., Antus, S. A Helicobacter pylori fertőzésben szerepet játszó szénhidrátligandumok szulfonsav mimetikumainak szintézise, Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, P9, 99. oldal 8. Herczeg, M., Lázár, L., Borbás, A., Lipták, A., Antus, S.: Toward synthesis of the isosteric sulfonate analogues of the ATIII binding domain of heparin, rg. Lett. 11 (2009) Herczeg, M., Lázár, L., Mándi, A., Komáromi, I., Borbás, A., Lipták, A., Antus, S.: Synthesis of disaccharide fragments of the ATIII binding domain of heparin and their sulfonatomethyl analogues. Carbohydr. Res., közlésre elfogadva 22
23 10. Lázár, L., Herczeg, M., Fekete, A.; Borbás, A., Lipták, A., Antus, S.: Synthesis of sulfonic acid analogues of the nonreducing end trisaccharide of the antithrombinbinding domain of heparin, Tetrahedron. Lett., 51 (2010), Borbás, A., Herczeg, M., Lázár, L., Lipták, A., Antus, S.: First sulfonic acid analogue of idraparinux, the anticoagulant pentasaccharide, Drugs of the Future, 35 Suppl. A (2010) Ed. Prous, J.,Mealy, N. E., Thomson Reuters 12. Herczeg, M.: Az antitrombotikus hatású idraparinux pentaszacharid új szintézise és szulfonsav tartalmú analogonjainak előállítása, PhD értekezés, Debreceni Egyetem, Természettudományi Doktori Tanács, Kémiai Doktori Iskola, Debrecen, védési folyamat elindítása jóváhagyva én. 13. A. Mándi, I. Komáromi, A. Borbás, D. Szikra, I. P. Nagy, A. Lipták, S. Antus: Quantum chemical studies on the partial hydrogenolysis of methyl 2,3diphenylmethyleneαLrhamnopyranoside, Tetrahedron Lett., 52 (2011) A. Mándi, I. D. Szikra, I. P. Nagy, Mihály Herczeg, Komáromi, A. Borbás, S. Antus: Kinetic studies on the partial hydrogenolysis of methyl 2,3diphenylmethyleneαLrhamnopyranoside, Carbohydr. Res., (2011), közlésre elfogadva 15. Szabó, Z. B., Herczeg, M., Fekete, A., Batta, Gy., Borbás, A., Lipták A., Antus, S.: Synthesis of three regioisomers of the pentasaccharide part of the Skp1 glycoprotein of Dictyostelium discoideum. Tetrahedron: Asymmetry, 20 (2009) Jakab, Zs., Mándi, A., Borbás, A., Bényei, A., Komáromi, I., Lázár, L., Antus, S., Lipták, A.: Synthesis, regioselective hydrogenolysis, partial hydrogenation and conformational study of dioxane and dioxolane type (9 anthracenyl)methylene acetals of sugars, Carbohydr. Res., 344 (2009) Lipták, A., Lázár, L., Borbás, A., Antus, S.: Reactions of phenyl and ethyl 2sulfonyl1thioαDmanno and βdglucopyranosides with thionucleophiles, Carbohydr. Res., 344 (2009) Borbás, A., Herczegh, P.: Synthesis of lipid II phosphonate analogues Carbohydr. Res., (2011) közlésre elfogadva 23
II. Szintézis és biológiai vizsgálatok
I. Bevezetés A támogatott kutatások célja a biológiai szabályozási és felismerési folyamatokban fontos szerepet játszó, negatív töltésű szénhidrátok szulfonsav-tartalmú analóg vegyületeinek előállítása
RészletesebbenVéralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise
Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise Varga Eszter IV. éves gyógyszerészhallgató DE-GYTK GYÓGYSZERÉSZI KÉMIAI TANSZÉK Témavezető: Dr. Borbás Anikó tanszékvezető, egyetemi
RészletesebbenMájer Gábor (Témavezető: Dr. Borbás Anikó)
Anionos oligoszacharidok szintézise 1-dezoxi-1-etoxiszulfonil-hept--ulopiranozil építőelemek felhasználásával. Ketopiranozil-glikozidok anomer konfigurációjának vizsgálata doktori (PhD) értekezés tézisei
RészletesebbenBiológiailag aktív oligoszacharidok és analogonjaik szintézise
AKADÉMIAI DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Biológiailag aktív oligoszacharidok és analogonjaik szintézise Dr. Borbás Anikó Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Gyógyszerészi Kémia Tanszék, MTA-DE
RészletesebbenMegemlékezés Lipták András nemzetközileg elismert szénhidrátkémikusról
Magyar Kémiai Folyóirat 39 Megemlékezés Lipták András nemzetközileg elismert szénhidrátkémikusról Antus sándor * Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszék, 4010 Debrecen, Pf.20 A szénhidrátkémia nemzetközileg
RészletesebbenVÉRALVADÁSGÁTLÓ HATÁSÚ PENTASZACHARIDOK
Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei VÉRALVADÁSGÁTLÓ HATÁSÚ PENTASZACHARIDOK MODULÁRIS SZINTÉZISE Mező Erika Témavezető Dr. Borbás Anikó DEBRECENI EGYETEM Természettudományi Doktori Tanács Kémiai Doktori
RészletesebbenZÁRÓJELENTÉS. OAc. COOMe. N Br
ZÁRÓJELETÉS A kutatás előzményeként az L-treoninból kiindulva előállított metil-[(2s,3r, R)-3-( acetoxi)etil-1-(3-bróm-4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-2-karboxilát] 1a röntgendiffrakciós vizsgálatával bizonyítottuk,
RészletesebbenA citoplazmában előforduló glikoprotein pentaszacharid szénhidrátrészének szintézise doktori (PhD) értekezés tézisei
citoplazmában előforduló glikoprotein pentaszacharid szénhidrátrészének szintézise doktori (Ph) értekezés tézisei Szabó Zoltán (Témavezető: r. Lipták ndrás) Synthesis of the pentasaccharide-segment of
RészletesebbenGyógyhatású szénhidrátok a véralvadásgátlástól a géncsendesítésig
Magyar Kémiai Folyóirat - Előadások 13 Gyógyhatású szénhidrátok a véralvadásgátlástól a géncsendesítésig HERCZEG Mihály, a CSÁVÁS Magdolna, a BERECZKI Ilona, a MEZŐ Erika, a,b ESZENYI Dániel, a,b KICSÁK
RészletesebbenOligoszacharid-fehérje konjugátumok elöállítása OTKA ny.sz.: 35128
ligoszacharid-fehérje konjugátumok elöállítása TKA ny.sz.: 35128 A kutatási idöszakban elért eredmények három csoportba sorolhatók: 1. Mikobakteriális eredetü sejtfelszíni oligoszacharidok elöállítása,
RészletesebbenCukor-szulfonsavak előállítása és szerkezetvizsgálata
Cukor-szulfonsavak előállítása és szerkezetvizsgálata doktori (PhD) értekezés Készítette: Sajtos Ferenc Debreceni Egyetem Természettudományi Kar Debrecen, 2005. Cukor-szulfonsavak előállítása és szerkezetvizsgálata
RészletesebbenAz antitrombotikus hatású idraparinux pentaszacharid új szintézise és szulfonsav tartalmú analogonjainak előállítása
DE-TTK 1949 Az antitrombotikus hatású idraparinux pentaszacharid új szintézise és Egyetemi doktori (PhD) értekezés Herczeg Mihály Témavezető: Prof. Dr. Lipták András DEBRECENI EGYETEM Természettudományi
RészletesebbenNév: Pontszám: 1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban
1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban a, diszulfidhíd (1 példa), b, hidrogénkötés (2 példa), c, töltés-töltés kölcsönhatás (2 példa)!
RészletesebbenNév: Pontszám: / 3 pont. 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét!
Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét! Név: Pontszám: / 4 pont 2. feladat Az ábrán látható vegyületnek a) hány sztereoizomerje, b) hány enantiomerje van?
RészletesebbenTienamicin-analóg 2-izoxacefémvázas vegyületek sztereoszelektív szintézise
Ph. D. ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Tienamicin-analóg -izoxacefémvázas vegyületek sztereoszelektív szintézise Készítette: Sánta Zsuzsanna okl. vegyészmérnök Témavezető: Dr. yitrai József egyetemi tanár Készült a
RészletesebbenSzerves Kémiai Problémamegoldó Verseny
Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2014. április 25. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét!
RészletesebbenZárójelentés a Sonogashira reakció vizsgálata című 48657sz. OTKA Posztdoktori pályázathoz. Novák Zoltán, PhD.
Zárójelentés a Sonogashira reakció vizsgálata című 48657sz. OTKA Posztdoktori pályázathoz Novák Zoltán, PhD. A Sonogashira reakciót széles körben alkalmazzák szerves szintézisekben acetilénszármazékok
RészletesebbenSzabó Andrea. Ph.D. értekezés tézisei. Témavezető: Dr. Petneházy Imre Konzulens: Dr. Jászay M. Zsuzsa
Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék α-aminofoszfinsavak és származékaik sztereoszelektív szintézise Szabó Andrea h.d. értekezés tézisei Témavezető: Dr. etneházy
RészletesebbenSzakmai Zárójelentés
Szakmai Zárójelentés Baktériumok és glikoprotein antennák mannózt tartalmazó oligoszacharidjainak szintézise 1. -Mannozidos kötést tartalmazó bakteriális oligoszacharidok szintézise 1.1. Egy, a Bordetella
RészletesebbenOrtogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁNYI EGYETEM rtogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére Doktori (PhD) értekezés tézisei Készítette: Tatai János Témavezető:
RészletesebbenCHO CH 2 H 2 H HO H H O H OH OH OH H
2. Előadás A szénhidrátok kémiai reakciói, szénhidrátszármazékok Áttekintés 1. Redukció 2. xidáció 3. Észter képzés 4. Reakciók a karbonil atomon 4.1. iklusos félacetál képzés 4.2. Reakció N-nukleofillel
RészletesebbenSzerves Kémiai Problémamegoldó Verseny
Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2015. április 24. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Egy C 4 H 10 O 3 összegképletű vegyület 0,1776
RészletesebbenA citoplazmában előforduló glikoprotein pentaszacharid szénhidrátrészének szintézise. doktori (PhD) értekezés. Szabó Zoltán
A citoplazmában előforduló glikoprotein pentaszacharid szénhidrátrészének szintézise doktori (PhD) értekezés Szabó Zoltán Debreceni Egyetem Természettudományi Doktori Tanács Kémia Doktori Iskola Debrecen,
RészletesebbenHelyettesített karbonsavak
elyettesített karbonsavak 1 elyettesített savak alogénezett savak idroxisavak xosavak Dikarbonsavak Aminosavak (és fehérjék, l. Természetes szerves vegyületek) 2 alogénezett savak R az R halogént tartalmaz
RészletesebbenGALANTAMIN-SZÁRMAZÉKOK SZINTÉZISE
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRÖKI ÉS BIMÉRÖKI KAR LÁH GYÖRGY DKTRI ISKLA GALATAMI-SZÁRMAZÉKK SZITÉZISE Tézisfüzet Szerző: Herke Klára Témavezető: Dr. Hazai László Konzulens: Dr.
Részletesebben1. feladat. Versenyző rajtszáma:
1. feladat / 4 pont Válassza ki, hogy az 1 és 2 anyagok közül melyik az 1,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glükózamin hidroklorid! Rajzolja fel a kérdésben szereplő molekula szerkezetét, és értelmezze részletesen
RészletesebbenSzerves Kémiai Problémamegoldó Verseny
Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2015. április 24. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Egy C 4 H 10 O 3 összegképletű vegyület 0,1776
RészletesebbenAnionos oligoszacharidok szintézise 1-dezoxi-1-etoxiszulfonil-hept-2-ulopiranozil épít
Anionos oligoszacharidok szintézise 1-dezoxi-1-etoxiszulfonil-hept-2-ulopiranozil építıelemek felhasználásával. Ketopiranozil-glikozidok anomer konfigurációjának vizsgálata doktori (PhD) értekezés Készítette:
RészletesebbenHeparánáz inhibitorok szintézise
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁYI EGYETEM Heparánáz inhibitorok szintézise ozil csoporttal védett azacukor akceptorok alkalmazása heparin diszacharid analógok szintézisében Doktori (PhD) értekezés Készítette:
RészletesebbenBiológiailag aktív oligoszacharidok és analogonjaik szintézise
AKADÉMIAI DOKTORI ÉRTEKEZÉS Biológiailag aktív oligoszacharidok és analogonjaik szintézise Dr. Borbás Anikó Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Gyógyszerészi Kémia Tanszék, MTA-DE Szénhidrátkémiai
Részletesebben1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban
1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban a, diszulfidhíd (1 példa), b, hidrogénkötés (2 példa), c, töltés-töltés kölcsönhatás (2 példa)!
RészletesebbenR-OH H + O H O H OH H O H H OH O H OH O H OH H H
3. Előadás ligo- és poliszacharidok Diszacharidok Definició: Két monoszacharid kapcsolódása éter kötéssel Leírás: Összetevők, kötéstípus, térállás R- + R glikozid Csoportosítás a kötésben résztvevő C-atomok
RészletesebbenVersenyző rajtszáma: 1. feladat
1. feladat / 5 pont Jelölje meg az alábbi vegyület valamennyi királis szénatomját, és adja meg ezek konfigurációját a Cahn Ingold Prelog (CIP) konvenció szerint! 2. feladat / 6 pont 1887-ben egy orosz
RészletesebbenR R C X C X R R X + C H R CH CH R H + BH 2 + Eliminációs reakciók
Eliminációs reakciók Amennyiben egy szénatomhoz távozó csoport kapcsolódik és ugyanazon a szénatomon egy (az ábrákon vel jelölt) bázis által protonként leszakítható hidrogén is található, a nukleofil szubsztitúció
RészletesebbenSzerves kémiai szintézismódszerek
Szerves kémiai szintézismódszerek 5. Szén-szén többszörös kötések kialakítása: alkének Kovács Lajos 1 Alkének el állítása X Y FGI C C C C C C C C = = a d C O + X C X C X = PR 3 P(O)(OR) 2 SiR 3 SO 2 R
RészletesebbenOrtogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIMÉRNÖKI KAR LÁH GYÖRGY DKTRI ISKLA rtogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére Tézisfüzet
RészletesebbenBevezetés a biokémiába fogorvostan hallgatóknak Munkafüzet 4. hét
Bevezetés a biokémiába fogorvostan hallgatóknak Munkafüzet 4. hét Szerves kémia ismétlése, a szerves kémiai ismeretek gyakorlása a biokémiához Írták: Agócs Attila, Berente Zoltán, Gulyás Gergely, Jakus
RészletesebbenSzénhidrát-alapú véralvadásgátlók
Szénhidrát-alapú véralvadásgátlók A heparin Felfedezés (1916): Jay McLean, Prof. William Howel, Johns Hopkins Egyetem, Baltimore. Emlős szövetekből nyert extraktum, mely meggátolja a vér alvadását. Izolálás
RészletesebbenMonoterpénvázas 1,3-diaminok és 3-amino-1,2-diolok sztereoszelektív szintézise és alkalmazásai
Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola D program: Programvezető: Intézet: Témavezető: Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás Prof. Dr. Fülöp Ferenc Gyógyszerkémiai Intézet Prof. Dr. Fülöp
RészletesebbenÖsszefoglalók Kémia BSc 2012/2013 I. félév
Összefoglalók Kémia BSc 2012/2013 I. félév Készült: Eötvös Loránd Tudományegyetem Kémiai Intézet Szerves Kémiai Tanszékén 2012.12.17. Összeállította Szilvágyi Gábor PhD hallgató Tartalomjegyzék Orgován
RészletesebbenOrtogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁNYI EGYETEM rtogonális védőcsoportstratégia heparin és heparánszulfát oligoszacharidok szintézisére Doktori (PhD) értekezés Készítette: Tatai János Témavezető: Dr. Fügedi
RészletesebbenSzénhidrogének III: Alkinok. 3. előadás
Szénhidrogének III: Alkinok 3. előadás Általános jellemzők Általános képlet C n H 2n 2 Kevesebb C H kötés van bennük, mint a megfelelő tagszámú alkánokban : telítetlen vegyületek Legalább egy C C kötést
RészletesebbenOrtogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁNYI EGYETEM rtogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére Doktori (Ph.D.) értekezés Készítette: Daragics Katalin Témavezető:
RészletesebbenBiológiailag aktív cukor szulfátészterek analógjainak, cukorszulfonátoknak és cukor-metilén-szulfonátoknak szintézise.
1. Az értekezés előzményei és célkitűzései Biológiilg ktív cukor szulfátészterek nlógjink, cukorszulfonátoknk és cukor-metilén-szulfonátoknk szintézise Doktori (D) értekezés tézisei Lázár László Témvezető:
RészletesebbenSzerves kémiai szintézismódszerek
Szerves kémiai szintézismódszerek 3. Alifás szén-szén egyszeres kötések kialakítása báziskatalizált reakciókban Kovács Lajos 1 C-H savak Savas hidrogént tartalmazó szerves vegyületek H H 2 C α C -H H 2
RészletesebbenALKOHOLOK ÉS SZÁRMAZÉKAIK
ALKLK ÉS SZÁRMAZÉKAIK Levezetés R R alkohol R R R éter Elnevezés Nyíltláncú, telített alkoholok általános név: alkanol alkil-alkohol 2 2 2 metanol etanol propán-1-ol metil-alkohol etil-alkohol propil-alkohol
Részletesebbenszabad bázis a szerves fázisban oldódik
1. feladat Oldhatóság 1 2 vízben tel. Na 2 CO 3 oldatban EtOAc/víz elegyben O-védett protonált sóként oldódik a sóból felszabadult a nem oldódó O-védett szabad bázis a felszabadult O-védett szabad bázis
RészletesebbenA cukrok szerkezetkémiája
A cukrok szerkezetkémiája A cukrokról,szénhidrátokról általánosan o o o Kémiailag a cukrok a szénhidrátok,vagy szacharidok csoportjába tartozó vegyületek. A szacharid arab eredetű szó,jelentése: édes.
RészletesebbenÁltalános megjegyzések
ZÁRÓJELENTÉS Általános megjegyzések A T 048713 sz. kutatási pályázat futamideje során az eredeti munkatervhez képest több módosulás / módosítást történt; ezeket túlnyomó részben a külső körülmények előre
RészletesebbenC-Glikozil- és glikozilamino-heterociklusok szintézise
Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisei C-Glikozil- és glikozilamino-heterociklusok szintézise Szőcs Béla Témavezető: Vágvölgyiné Dr. Tóth Marietta DEBRECENI EGYETEM Kémiai Doktori Iskola Debrecen,
RészletesebbenSzemináriumi feladatok (alap) I. félév
Szemináriumi feladatok (alap) I. félév I. Szeminárium 1. Az alábbi szerkezet-párok közül melyek reprezentálják valamely molekula, vagy ion rezonancia-szerkezetét? Indokolja válaszát! A/ ( ) 2 ( ) 2 F/
Részletesebben1. feladat. Versenyző rajtszáma: Mely vegyületek aromásak az alábbiak közül?
1. feladat / 5 pont Mely vegyületek aromásak az alábbiak közül? 2. feladat / 5 pont Egy C 4 H 8 O összegképletű vegyületről a következő 1 H és 13 C NMR spektrumok készültek. Állapítsa meg a vegyület szerkezetét!
RészletesebbenHogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba
Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba Keserű György Miklós, PhD, DSc Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpont A gyógyszerkutatás folyamata Megalapozó kutatások
RészletesebbenMEDICINÁLIS ALAPISMERETEK AZ ÉLŐ SZERVEZETEK KÉMIAI ÉPÍTŐKÖVEI A SZÉNHIDRÁTOK 1. kulcsszó cím: SZÉNHIDRÁTOK
Modul cím: MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK AZ ÉLŐ SZERVEZETEK KÉMIAI ÉPÍTŐKÖVEI A SZÉNHIDRÁTOK 1. kulcsszó cím: SZÉNHIDRÁTOK A szénhidrátok általános képlete (CH 2 O) n. A szénhidrátokat két nagy csoportra oszthatjuk:
RészletesebbenR-OH H + O H O H OH H O H H OH O H OH O H OH H H
3. Előadás ligo- és poliszacharidok Diszacharidok Defiició: Két mooszacharid kapcsolódása éter kötéssel Leírás: Összetevők, kötéstípus, térállás R- + R glikozid Csoportosítás a kötésbe résztvevő C-atomok
RészletesebbenZárójelentés a PD OTKA pályázathoz
Zárójelentés a PD 77467 TKA pályázathoz A pályázat keretében a munkatervnek megfelelően három fontosabb témára összpontosítottam, így a beszámolót is ennek megfelelően tagolom. A reakciókhoz minden témában
RészletesebbenHelyettesített Szénhidrogének
elyettesített Szénhidrogének 1 alogénezett szénhidrogének 2 3 Alifás halogénvegyületek Szerkezet Kötéstávolság ( ) omolitikus disszociációs energia (kcal/mol) Alkil-F 1,38 116 Alkil-l 1,77 81 Alkil-Br
RészletesebbenHORDOZÓS KATALIZÁTOROK VIZSGÁLATA SZERVES KÉMIAI REAKCIÓKBAN
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRÖKI ÉS BIMÉRÖKI KAR LÁH GYÖRGY DKTRI ISKLA HRDZÓS KATALIZÁTRK VIZSGÁLATA SZERVES KÉMIAI REAKCIÓKBA Ph.D. értekezés tézisei Készítette Témavezető Kiss
RészletesebbenFunkcionalizált, biciklusos heterociklusok átalakításai sztereokontrollált gyűrűnyitó metatézissel
Funkcionalizált, biciklusos heterociklusok átalakításai sztereokontrollált gyűrűnyitó metatézissel Benke Zsanett, Nonn Melinda, Fülöp Ferenc, Kiss Loránd Szegedi Tudományegyetem, Gyógyszerkémiai Intézet
RészletesebbenCherepanova Maria. Szubsztituált ciszpentacin és nyíltláncú β 2,3 -aminosavak sztereoszelektív szintézisei oxidatív gyűrűnyitáson keresztül
zegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Gyógyszerkémia, Gyógyszerkutatás PhD program Programvezető: Prof. Dr. Fülöp Ferenc Gyógyszerkémiai Intézet Témavezetők: Prof. Dr. Fülöp Ferenc
RészletesebbenBiológiailag aktív cukor szulfátészterek analógjainak, cukor-szulfonátoknak és cukor-metilénszulfonátoknak
Biológiailag aktív cukor szulfátészterek analógjainak, cukor-szulfonátoknak és cukor-metilénszulfonátoknak szintézise doktori (PhD) értekezés Készítette: Lázár László Debreceni Egyetem Természettudományi
RészletesebbenO S O. a konfiguráció nem változik O C CH 3 O
() ()-butanol [α] D = a konfiguráció nem változik () 6 4 ()--butil-tozilát [α] D = 1 a konfiguráció nem változik inverzió Na () () ()--butil-acetát [α] D = 7 ()--butil-acetát [α] D = - 7 1. Feladat: Milyen
RészletesebbenFluorozott ruténium tartalmú katalizátorok előállítása és alkalmazása transzfer-hidrogénezési reakciókban
ELTE TTK, Környezettan BSc, Szakdolgozat védés Budapest, 2013. június 17. 1/11 luorozott ruténium tartalmú katalizátorok előállítása és alkalmazása transzfer-hidrogénezési reakciókban öldesi Marcella ELTE
RészletesebbenAnomer α-aminosav tartalmú oligopeptidek előállítása
Anomer α-aminosav tartalmú oligopeptidek előállítása Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Czifrák Katalin Témavezető: Prof. Dr. Somsák László Debreceni Egyetem, Természettudományi Kar Debrecen, 2004. 1. Az
Részletesebbenszerotonin idegi mûködésben szerpet játszó vegyület
3 2 2 3 2 3 2 3 2 2 3 3 1 amin 1 amin 2 amin 3 amin 2 3 3 2 3 1-aminobután butánamin n-butilamin 2-amino-2-metil-propán 2-metil-2-propánamin tercier-butilamin 1-metilamino-propán -metil-propánamin metil-propilamin
RészletesebbenÚJ NAFTOXAZIN-SZÁRMAZÉKOK SZINTÉZISE ÉS SZTEREOKÉMIÁJA
PhD értekezés tézisei ÚJ AFTXAZI-SZÁMAZÉKK SZITÉZISE ÉS SZTEEKÉMIÁJA Tóth Diána Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémiai Intézet Szeged 2010 Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Ph.D
RészletesebbenAMINOKARBONILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁNVÁZAS VEGYÜLETEK SZINTÉZISÉBEN
AMIKABILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTEÁVÁZAS VEGYÜLETEK SZITÉZISÉBE A Ph.D. DKTI ÉTEKEZÉS TÉZISEI Készítette: Takács Eszter okleveles vegyészmérnök Témavezető: Skodáné Dr. Földes ita egyetemi docens, az MTA
RészletesebbenArabinogalaktán-típusú oligoszacharid-sorozat szintézise
Arabinogalaktán-típusú oligoszacharid-sorozat szintézise Doktori (PhD) értekezés Csávás Magdolna Debreceni Egyetem Természettudományi Kar Debrecen, 2003 1 Ezen értekezést a Debreceni Egyetem TTK Kémia
RészletesebbenA természetben előforduló, β-mannozidos kötést tartalmazó szénhidrátok szintézise. doktori (PhD) értekezés. Debreceni Egyetem Debrecen, 2001.
A természetben előforduló, β-mannozidos kötést tartalmazó szénhidrátok szintézise doktori (PhD) értekezés Rákó János Debreceni Egyetem Debrecen, 2001. Ezen értekezést a Debreceni Egyetem Kémia doktori
Részletesebbensoló szerek gyógyszer
A haemostasist és s a vérkv rképzést befolyásol soló szerek gyógyszer gyszerészi szi kémik miája I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok): warfarin, acenokumarol, heparin, komplexképzők II. Trombocita aggregáció
RészletesebbenSzegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás program Programvezető: Prof. Dr.
Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás program Programvezető: Prof. Dr. Fülöp Ferenc Gyógyszerkémiai Intézet Témavezető: Dr. Szakonyi Zsolt Bi- és trifunkciós
RészletesebbenRészletes szakmai beszámoló
Részletes szakmai beszámoló Korábban elért eredmények rövid ismertetése: A természetben a szulfatált szénhidrátok egyrészt rendkívüli gyakorisággal fordulnak elő, másrészt kitüntetett biológiai, élettani
RészletesebbenSzemináriumi feladatok (alap) I. félév
Szemináriumi feladatok (alap) I. félév I. Szeminárium 1. Az alábbi szerkezet-párok közül melyek reprezentálják valamely molekula, vagy ion rezonancia-szerkezetét? Indokolja válaszát! A/ ( ) 2 ( ) 2 F/
RészletesebbenAromás: 1, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13, (14) Az azulén (14) szemiaromás rendszert alkot, mindkét választ (aromás, nem aromás) elfogadtuk.
1. feladat Aromás: 1, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13, (14) Az azulén (14) szemiaromás rendszert alkot, mindkét választ (aromás, nem aromás) elfogadtuk. 2. feladat Etil-metil-keton (bután-2-on) Jelek hozzárendelése:
Részletesebben3. Előadás. Oligo- és poliszacharidok
3. Előadás ligo- és poliszacharidok Szénhidrátok Legnagyobb mennyiségben előforduló szerves anyagok: szénhidrátok, 100 milliárd tonna, évente újratermelődő biomassza. Egyéb: fehérje, nukleinsav, zsirok
RészletesebbenFémorganikus vegyületek
Fémorganikus vegyületek A fémorganikus vegyületek fém-szén kötést tartalmaznak. Ennek polaritása a fém elektropozitivitásának mértékétől függ: az alkálifém-szén kötések erősen polárosak, jelentős százalékban
RészletesebbenSzénhidrátok. Szénhidrátok. Szénhidrátok. Csoportosítás
Szénhidrátok Definíció: Szénhidrátok Polihidroxi aldehidek vagy ketonok, vagy olyan vegyületek, melyek hidrolízisével polihidroxi aldehidek vagy ketonok keletkeznek. Elemi összetétel: - Mindegyik tartalmaz
RészletesebbenPhD értekezés tézisei. Funkcionalizált β-aminosavak szintézisei gyűrűnyitó/keresztmetatézis reakcióval. Kardos Márton
PhD értekezés tézisei Funkcionalizált β-aminosavak szintézisei gyűrűnyitó/keresztmetatézis reakcióval Kardos Márton Témavezetők: Prof. Dr. Fülöp Ferenc Prof. Dr. Kiss Loránd Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémiai
Részletesebben4. változat. 2. Jelöld meg azt a részecskét, amely megőrzi az anyag összes kémiai tulajdonságait! A molekula; Б atom; В gyök; Г ion.
4. változat z 1-től 16-ig terjedő feladatokban négy válaszlehetőség van, amelyek közül csak egy helyes. Válaszd ki a helyes választ és jelöld be a válaszlapon! 1. Melyik sor fejezi be helyesen az állítást:
RészletesebbenHeparánáz inhibitorok szintézise
Ph. D. ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Csíki Zsuzsanna Heparánáz inhibitorok szintézise ozil csoporttal védett azacukor akceptorok alkalmazása heparin diszacharid analógok szintézisében Témavezető: Dr. Fügedi Péter
RészletesebbenCH 2 =CH-CH 2 -S-S-CH 2 -CH=CH 2
10. Előadás zerves vegyületek kénatommal Példák: ZEVE VEGYÜLETEK KÉATMMAL CH 2 =CH-CH 2 ---CH 2 -CH=CH 2 diallil-diszulfid (fokhagyma olaj) H H H szacharin merkapto-purin tiofén C H2 H szulfonamid (Ultraseptyl)
RészletesebbenSZERVES KÉMIAI REAKCIÓEGYENLETEK
SZERVES KÉMIAI REAKCIÓEGYENLETEK Budapesti Reáltanoda Fontos! Sok reakcióegyenlet több témakörhöz is hozzátartozik. Szögletes zárójel jelzi a reakciót, ami más témakörnél található meg. Alkánok, cikloalkánok
RészletesebbenOldódás, mint egyensúly
Oldódás, mint egyensúly Szilárd (A) anyag oldódása: K = [A] oldott [A] szilárd állandó K [A] szilárd = [A] oldott S = telített oldat conc. Folyadék oldódása: analóg módon Gázok oldódása: [gáz] oldott K
RészletesebbenKémiai alapismeretek 6. hét
Kémiai alapismeretek 6. hét Horváth Attila Pécsi Tudományegyetem, Természettudományi Kar, Kémia Intézet, Szervetlen Kémiai Tanszék biner 2013. október 7-11. 1/15 2013/2014 I. félév, Horváth Attila c Egyensúly:
RészletesebbenNitrogéntartalmú szerves vegyületek. 6. előadás
Nitrogéntartalmú szerves vegyületek 6. előadás Aminok Funkciós csoport: NH 2 (amino csoport) Az ammónia (NH 3 ) származékai Attól függően, hogy hány H-t cserélünk le, kapunk primer, szekundner és tercier
RészletesebbenPalládium-organikus vegyületek
Palládium-organikus vegyületek 1894 Phillips: C 2 H 4 + PdCl 2 + H 2 O CH 3 CHO + Pd + 2 HCl 1938 Karasch: (C 6 H 5 CN) 2 PdCl 2 + RCH=CHR [(π-rhc=chr)pdcl 2 ] 2 Cl - Cl Pd 2+ Pd 2+ Cl - - Cl - H O 2 2
RészletesebbenBaktériumok immundetermináns oligoszacharidjainak szintézise
Baktériumok immundetermináns oligoszacharidjainak szintézise Doktori (PhD) értekezés Tóth Anikó Debreceni Egyetem Természettudományi Kar Debrecen, 2003 Ezen értekezést a Debreceni Egyetem TTK Kémia doktori
RészletesebbenA GAMMA-VALEROLAKTON ELŐÁLLÍTÁSA
A GAMMA-VALEROLAKTON ELŐÁLLÍTÁSA A LEVULINSAV KATALITIKUS HIDROGÉNEZÉSÉVEL Strádi Andrea ELTE TTK Környezettudomány MSc II. Témavezető: Mika László Tamás ELTE TTK Kémiai Intézet ELTE TTK, Környezettudományi
RészletesebbenSzerves Kémia II. Dr. Patonay Tamás egyetemi tanár E 405 Tel:
Szerves Kémia II. TKBE0312 Előfeltétel: TKBE03 1 Szerves kémia I. Előadás: 2 óra/hét Dr. Patonay Tamás egyetemi tanár E 405 Tel: 22464 tpatonay@puma.unideb.hu A 2010/11. tanév tavaszi félévében az előadás
RészletesebbenI. Bevezetés. II. Célkitűzések
I. Bevezetés A 21. század egyik nagy kihívása a fenntartható fejlődés biztosítása mellett a környezetünk megóvása. E közös feladat megvalósításához a kémikusok a Zöld Kémia alapelveinek gyakorlati megvalósításával
RészletesebbenFémorganikus kémia 1
Fémorganikus kémia 1 A fémorganikus kémia tárgya a szerves fémvegyületek előállítása, szerkezetvizsgálata és kémiai reakcióik tanulmányozása A fémorganikus kémia fejlődése 1760 Cadet bisz(dimetil-arzén(iii))-oxid
RészletesebbenAROMÁS SZÉNHIDROGÉNEK
AROMÁS SZÉNIDROGÉNK lnevezés C 3 C 3 3 C C C 3 C 3 C C 2 benzol toluol xilol (o, m, p) kumol sztirol naftalin antracén fenantrén Csoportnevek C 3 C 2 fenil fenilén (o,m,p) tolil (o,m,p) benzil 1-naftil
RészletesebbenVezető kutató: Farkas Viktor OTKA azonosító: 71817 típus: PD
Vezető kutató: Farkas Viktor TKA azonosító: 71817 típus: PD Szakmai beszámoló A pályázat kutatási tervében kiroptikai-spektroszkópiai mérések illetve kromatográfiás vizsgálatok, ezen belül királis HPLC-oszloptöltet
RészletesebbenKARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK
KABNSAV-SZÁMAZÉKK Karbonsavszármazékok Karbonsavak H X Karbonsavszármazékok X Halogén Savhalogenid l Alkoxi Észter ' Amino Amid N '' ' Karboxilát Anhidrid Karbonsavhalogenidek Tulajdonságok: - színtelen,
RészletesebbenHármas helyzetben P-funkcióval rendelkező tetra- és hexahidrofoszfinin-oxidok szintézise és térszerkezet vizsgálata
ármas helyzetben -funkcióval rendelkező tetra- és hexahidrofoszfinin-oxidok szintézise és térszerkezet vizsgálata című hd értekezés tézisei Készítette: Sipos linda Témavezető: Dr. Keglevich György tanszékvezető,
RészletesebbenC-GLIKOZIL-IMIN TÍPUSÚ VEGYÜLETEK ÉS C-GLIKOZIL-METILÉN-KARBÉNEK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS SAJÁTSÁGAIK VIZSGÁLATA
C-GLIKZIL-IMIN TÍPUSÚ VEGYÜLETEK ÉS C-GLIKZIL-METILÉN-KARBÉNEK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS SAJÁTSÁGAIK VIZSGÁLATA Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Készítette: Vágvölgyiné Tóth Marietta Témavezető: Dr. Somsák László
RészletesebbenVilágító molekulák: Új típusú, szolvatokróm fluorofórok előállítása, vizsgálata és alkalmazásaik
Világító molekulák: Új típusú, szolvatokróm fluorofórok előállítása, vizsgálata és alkalmazásaik Kéki Sándor Alkalmazott Kémiai Tanszék, Debreceni Egyetem MTA Felolvasó Ülés Budapest, 217. január 24. Vázlat
RészletesebbenSzénhidrátkémiai kutatások Magyarországon 2010 (Carbohydrate research in Hungary 2010)
Szénhidrátkémiai kutatások Magyarországon 2010 (Carbohydrate research in Hungary 2010) Annual Meeting of the Working Group for Carbohydrate Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences (Programme) Mátrafüred,
RészletesebbenA kutatás eredményei 1
A kutatás eredményei 1 SZELEKTÍV SZINTÉZISMÓDSZEEK KIFEJLESZTÉSE VIZES KÖZEGBEN ÁTMENETIFÉM-KMPLEXEK JELENLÉTÉBEN 1. Bevezetés.1 2. A Nozaki-Hiyama reakció módosítása: szén-szén kötés enantioszelektív
RészletesebbenKísérletek glikozilidén-spiro-heterociklusok előállítására. Untersuchungen zur Herstellung von Glycosylidenspiro-Heterozyklen
Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Die Thesen der Doktorarbeit (Ph.D) Kísérletek glikozilidén-spiro-heterociklusok előállítására Untersuchungen zur erstellung von Glycosylidenspiro-eterozyklen
Részletesebben