I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1/53

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Prasugrel Mylan 5 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Mindegyik tabletta 5 mg prasugrelnek megfelelő prasugrel-bezilátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sárga színű, filmbevonatú, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, 8,15 mm 4,15 mm kiterjedésű tabletta, egyik oldalán PH3, a másik oldalán M mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Prasugrel Mylan acetilszalicilsav (ASA) kezeléssel kombinálva az atherothrombotikus események prevenciójára javallott akut koronária szindrómás (azaz instabil angina pectoris, ST-eleváció nélküli miokardialis infarktusban [IA/NSTEMI] vagy ST-elevációval járó miokardialis infarktusban [STEMI]) felnőtt betegeknél, akik primer- vagy halasztott perkután koronária intervencióban (PCI) részesülnek. További információkért lásd az 5.1 pontot. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A Prasugrel Mylan kezelést egyszeri 60 mg-os telítő adaggal kell elkezdeni, majd napi egyszeri 10 mg-os adaggal kell folytatni. IA/NSTEMI-betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag csak a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pontok). A Prasugrel Mylant szedő betegnek acetilszalicilsavat is kell szednie (napi mg-ot). A PCI-vel kezelt, akut koronária szindrómás (ACS) betegeknél bármely thrombocytaaggregáció-gátló szer, beleértve a Prasugrel Mylant, szedésének idő előtti felfüggesztése a trombózis megnövekedett kockázatát, miokardialis infarktust (MI) vagy a beteg halálát eredményezheti, a beteg alapbetegségének következtében. A terápiának 12 hónapon keresztül történő folytatása ajánlott, hacsak a Prasugrel Mylan kezelés megszakítása klinikailag nem javallt (lásd 4.4 és 5.1 pontok). 75 éves és ennél idősebb betegek A Prasugrel Mylan alkalmazása 75 éves és ennél idősebb betegeknél általában nem javasolt. Amennyiben a kezelőorvos által elvégzett gondos egyéni haszon/kockázat elemzést (lásd 4.4 pont) követően a kezelést szükségesnek tartják a 75 éves és ennél idősebb betegcsoportban, akkor a 60 mgos telítő adagot követően alacsonyabb, 5 mg-os fenntartó adagot kell előírni. A 75 éves és ennél idősebb betegek érzékenyebbek a vérzésre és a prasugrel aktív metabolitjának nagyobb expozíciójára (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontok). 2/53

3 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek A Prasugrel Mylan kezelést egyszeri 60 mg-os telítő adagot követően napi egyszeri 5 mg-os adaggal kell folytatni. A 10 mg-os fenntartó adag nem ajánlott. Ennek oka a prasugrel aktív metabolitjának magasabb expozíciója és a 10 mg egyszeri napi adagban részesülő, 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek megnövekedett vérzési kockázata, összehasonlítva a 60 kg-os és efeletti testtömegű betegekkel (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pontok). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében beleértve a végállapotú vesebetegségben szenvedő betegeket nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Korlátozottan áll rendelkezésre terápiás tapasztalat a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe-, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A és B stádium) nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Korlátozottan áll rendelkezésre terápiás tapasztalat enyhe-, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A Prasugrel Mylan alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child Pugh C stádium) szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A Prasugrel Mylan biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermekekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Prasugrel Mylan szájon át alkalmazandó. Étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. A 60 mg-os telítő adag éhgyomorra történő bevétele a gyógyszerhatás gyorsabb felépülését eredményezheti (lásd 5.2 pont). A tablettákat tilos összetörni vagy széttörni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív patológiás vérzés. A kórelőzményben szereplő stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA). Súlyos májkárosodás (Child Pugh C stádium). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzésveszély A 3. fázisú klinikai vizsgálatban (TRITON) a fő kizáró kritériumok közé tartozott a fokozott vérzésveszély, az anaemia, a thrombocytopenia és a kórelőzményben szereplő kóros koponyaűri elváltozás. A PCI-n átesett, prasugrellel és ASA-val kezelt akut koronária szindrómás betegeknél fokozott kockázat mutatkozott a TIMI osztályozás szerinti minor és major vérzést illetően. Ezért azon betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, a prasugrel alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha úgy vélik, hogy haszna az ischaemiás események megelőzése terén ellensúlyozza a súlyos vérzések kockázatát. Ez különösen azon betegekre vonatkozik, akik: életkora 75 év vagy idősebb (lásd lejjebb). hajlamosak a vérzésre (pl. közelmúltbeli trauma, közelmúltbeli műtéti beavatkozás, közelmúltbeli vagy ismétlődő gastrointestinalis vérzés vagy aktív peptikus fekély következtében). 60 kg-nál alacsonyabb a testtömege (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Ilyen betegek esetében a 10 mg-os fenntartó adag nem ajánlott. 5 mg-os fenntartó adagot kell alkalmazni. olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek fokozhatják a vérzés veszélyét, beleérve az orális antikoagulánsokat, a klopidogrélt, a nemszteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és a fibrinolitikumokat. 3/53

4 Aktív vérzésben szenvedő betegeknél, akiknél a prasugrel farmakológiai hatásainak visszafordítása szükséges, thrombocyta transzfúzió helyénvaló lehet. A Prasugrel Mylan alkalmazása általában nem ajánlott 75 éves vagy annál idősebb betegeknél és csak elővigyázatosan, a kezelőorvos gondos, az egyéni kockázat/haszonra vonatkozó mérlegelését követően szabad elkezdeni, amennyiben az arra utal, hogy az ischaemiás események megelőzése terén elért haszon meghaladja a súlyos vérzések kockázatát. A 3. fázisú klinikai vizsgálatban ezen betegek a vérzés beleértve a végzetes kimenetelűeket is nagyobb veszélyének voltak kitéve, mint a 75 év alattiak. Amennyiben alkalmazására sor kerül, alacsonyabb, 5 mg-os fenntartó adagot kell alkalmazni, a 10 mg-os fenntartó adag nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Korlátozottak a prasugrelre vonatkozó terápiás tapasztalatok vesekárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a végállapotú vesebetegeket), valamint közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezen betegek vérzési kockázata fokozott lehet. Ezért ezeknél a betegeknél a prasugrelt csak óvatosan lehet alkalmazni. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a vérzés megállítása a megszokottnál hosszabb időt vehet igénybe, ha prasugrelt szednek (ASA-val kombinációban), valamint, hogy minden helyét vagy időtartamát tekintve szokatlan vérzésről számoljanak be orvosuknak. A telítő adag beadási idejéhez kapcsolódó vérzés kockázata NSTEMI betegeknél Egy NSTEMI-betegek bevonásával történt vizsgálatban (ACCOAST-vizsgálat), ahol a betegeknél a koronária angiográfiát a randomizációt követő 2 48 órán belül végezték el, a koronária angiográfiát átlagosan 4 órával megelőző prasugrel telítő adag megnövelte a beavatkozás körüli major és minor vérzés kockázatát szemben a PCI idején adott prasugrel telítő adaggal. Ezért az IA/NSTEMI betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó. (Lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pontok). Műtét A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék orvosuknak és fogorvosuknak, hogy prasugrelt szednek, mielőtt bármilyen műtétet terveznek és mielőtt bármilyen új gyógyszert vesznek be. Amennyiben a betegnél elektív műtét történik és a thrombocytaaggregáció gátlás nem kívánatos, a Prasugrel Mylan szedését legalább 7 nappal a műtéti beavatkozás előtt fel kell függeszteni. Növekvő (3-szoros) gyakoriságú vagy súlyosságú vérzés léphet fel azon betegnél, akiknél koronária artéria bypass graft műtét történik a prasugrel abbahagyását követő 7 napon belül (lásd 4.8 pont). A prasugrel hasznát és kockázatát gondosan mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél a koronária anatómia még nem tisztázott és sürgető koronária artéria bypass graft műtét jöhet szóba. Túlérzékenység, beleértve az angiooedemát Túlérzékenységi reakciókat (beleértve az angiooedemát) jelentettek prasugrel-kezelésben részesülő betegeknél, beleértve azokat, akiknek az anamnézisében klopidogrél túlérzékenységi reakció szerepel. Azoknál a betegeknél, akiknél ismert a tienopiridin-allergia, a túlérzékenység tüneteinek ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont). Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) TTP előfordulásáról számoltak be prasugrel alkalmazása során. A TTP súlyos állapot, amely azonnali kezelést tesz szükségessé. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Warfarin A warfarinon kívül egyéb kumarinszármazékok Prasugrel Mylannal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt a warfarin (vagy egyéb kumarin származékok) és a prasugrel elővigyázatosan alkalmazható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). 4/53

5 Nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID-ek) A krónikus nemszteroid gyulladásgátlókkal történő egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt NSAID gyógyszerekkel történő krónikus kezelés (beleértve a COX-2 gátlókat) és a Prasugrel Mylan elővigyázatosan alkalmazható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). A Prasugrel Mylan alkalmazható egyidejűleg a citokróm P450 enzim által metabolizálódó egyéb gyógyszerekkel (beleértve a sztatinokat) vagy azon gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 enzimek induktorai vagy gátlói. A Prasugrel Mylan alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval, heparinnal, digoxinnal, valamint a gyomor ph-t emelő egyéb gyógyszerekkel is, beleértve a protonpumpa gátlókat és a H 2 receptor blokkolókat. Bár nem vizsgálták specifikus interakciós vizsgálatokban, a 3. fázisú klinikai vizsgálatban a Prasugrel Mylant együttesen alkalmazták alacsony molekulasúlyú heparinkészítményekkel, bivalrudinnal és glikoprotein IIb IIIa inibitorokkal (nincs adat a használt GP IIb IIIa inhibitor típusáról) anélkül, hogy bárminemű klinikailag jelentős káros kölcsönhatás bebizonyosodott volna. Egyéb gyógyszerek hatása a Prasugrel Mylanra Acetilszalicilsav A Prasugrel Mylant az acetilszalicilsavval (ASA) együttesen kell alkalmazni. Bár lehetséges az ASAval való, fokozott vérzési kockázathoz vezető farmakodinámiás kölcsönhatás, a prasugrel hatásosságának és biztonságosságának kimutatása ASA-val együttesen kezelt betegek esetében történt. Heparin A nem frakcionált heparin egyszeri 100 E/kg-os bólus adagja nem módosította jelentős mértékben a prasugrel által közvetített thrombocytaaggregáció gátlást. Hasonlóképpen a prasugrel nem módosította jelentős mértékben a heparin hatását a véralvadás paramétereire. Ezért mindkét gyógyszer alkalmazható egyidejűleg. Fokozott vérzési kockázat lehetséges, ha a Prasugrel Mylant heparinnal együtt alkalmazzák. Sztatinok Az atorvasztatin (80 mg-os napi adagban) nem módosította a prasugrel farmakokinetikáját és thrombocyta gátló hatását. Ezért a sztatinoktól, amelyek a CYP3A enzim szubsztrátjai, nem várható hatás a prasugrel farmakokinetikájára vagy a thrombocytaaggregáció gátlásra. A gyomor ph-ját emelő gyógyszerek A ranitidin (H 2 -receptor blokkoló) vagy lanzoprazol (protonpumpa gátló) napi egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a prasugrel aktív metabolitjának a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) és a csúcskoncentráció időpontját (T max ), azonban csökkentette a csúcskoncentráció (C max ) értékét 14%-kal, illetve 29%-kal. A 3. fázisú klinikai vizsgálat során a Prasugrel Mylant az egyidejű protonpumpa gátló vagy H 2 -receptor blokkoló adásra való tekintet nélkül alkalmazták. A prasugrel 60 mg-os telítő adagjának alkalmazása protonpumpa-gátló egyidejű szedése nélkül a gyógyszerhatás gyorsabb felépülését eredményezheti. CYP3A-inhibitorok A 400 mg napi adagban alkalmazott ketokonazol amely szelektív és hatékony CYP3A4 és CYP3A5 gátló nem befolyásolta sem a thrombocytaaggregáció prasugrel által közvetített gátlását, sem a prasugrel aktív metabolitjának plazmakoncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) és a csúcskoncentráció időpontját (T max ), azonban 34 46%-kal csökkentette a csúcskoncentráció (C max ) értékét. Ezért a CYP3A gátlóktól mint az azol típusú gombaellenes szerek, HIV proteáz gátlók, klaritromicin, telitromicin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin és grapefruit lé nem várható az aktív metabolit farmakokinetikájára gyakorolt szignifikáns hatás. Citokróm P450 induktorok A 600 mg napi adagban alkalmazott rifampicin, amely erős CYP3A és CYP2B6 induktor, valamint CYP2C9, CYP2C19 és CYP2C8 induktor is, nem változtatta meg jelentős mértékben a prasugrel farmakokinetikáját. Ezért olyan ismert CYP3A induktoroktól, mint amilyen a rifampicin, 5/53

6 karbamazepin és a citokróm P450 egyéb induktoraitól nem várható az aktív metabolit farmakokinetikájára gyakorolt szignifikáns hatás. A Prasugrel Mylan hatása egyéb gyógyszerekre Digoxin A prasugrelnek nincs klinikailag jelentős hatása a digoxin farmakokinetikájára. A CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszerek A prasugrel nem gátolta a CYP2C9-et, mivel nem befolyásolta az S-warfarin farmakokinetikáját. A vérzés megnövekedett kockázatának lehetősége miatt a warfarin és a Prasugrel Mylan csak elővigyázatosan adható együtt (lásd 4.4 pont). A CYP2B6 által metabolizálódó gyógyszerek A prasugrel a CYP2B6 gyenge inhibitora. Egészséges egyénekben a prasugrel 23%-kal csökkentette a hidroxibupropion, a bupropion CYP2B6 által közvetített metabolitjának expozícióját. Ez a hatás valószínűleg csak akkor okozhat gondot klinikailag, ha a prasugrelt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együttesen, amelyek számára a CYP2B6 az egyetlen lebontási út és terápiás ablakuk szűk (pl. ciklofoszfamid, efavirenz). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Nem végeztek klinikai vizsgálatot terhes vagy szoptató nőkön. Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Mivel az állati reprodukcióra vonatkozó vizsgálatok nem mindig jelzik előre a humán választ, a terhesség során a Prasugrel Mylan csak akkor alkalmazható, ha az anyát érintő lehetséges előny kiegyenlíti a lehetséges magzati kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a prasugrel kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a prasugrel kiválasztódik az anyatejbe. A prasugrel alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Termékenység A prasugrelnek nem volt hatása azon hím és nőstény patkányok fertilitására, amelyek az ajánlott napi humán fenntartó adag mg/m²-re számított 240-szeresének voltak kitéve. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A prasugrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása A PCI-vel kezelt akut koronária szindrómás betegek esetében a biztonságosságot egy klopidogrélkontrollált vizsgálatban (TRITON) értékelték, melynek során 6741 beteget kezeltek prasugrellel (60 mg telítő adaggal és napi egyszeri 10 mg-os fenntartó adaggal) középértékében 14,5 hónapos időtartam során (5802 beteget kezeltek több mint 6 hónapon keresztül, 4136 beteget kezeltek több mint 1 éven keresztül). A vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés mellékhatások miatti megszakításának aránya 7,2% volt a prasugrel és 6,3% a klopidogrél esetén. Ezek közül a vérzés volt a leggyakoribb olyan mellékhatás mindkét készítménynél, amely a vizsgált gyógyszer alkalmazásának megszakításához vezetett (2,5% a prasugrel és 1,4% a klopidogrél esetén). 6/53

7 Vérzés Nem koronária artéria bypass graft műtét (CABG) kapcsán létrejövő vérzés A TRITON-vizsgálatban a nem CABG-hez kapcsolható vérzéses események gyakoriságát az 1. táblázat mutatja. A nem CABG műtéthez kapcsolható súlyos vérzések előfordulása (beleértve az életveszélyes és a letális kimenetelűeket is) csakúgy, mint a TIMI minor vérzések gyakorisága statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt azon egyéneknél, akiket prasugrellel kezeltek, mint akiket klopidogréllel, az IA/NSTEMI és a teljes ACS csoportban. A STEMI populációban nem mutatkozott szignifikáns különbség. A spontán vérzés leggyakoribb helye a gyomor-bél traktus volt (1,7% arányban a prasugrel és 1,3% arányban a klopidogrél esetében), a provokált vérzés leggyakoribb lokalizációja az artéria punkció helye volt (1,3% arányban a prasugrel és 1,2% arányban a klopidogrél esetében). 1. táblázat: nem CABG-hez kapcsolódó vérzések incidenciája a (a betegek %-a) Esemény Prasugrel b + ASA (N = 6741) Össz ACS IA/NSTEMI STEMI Klopidogrél b + Prasugrel b + Klopidogrél b + Prasugrel b + ASA ASA ASA ASA (N = 6716) (N = 5001) (N = 4980) (N = 1740) Klopidogrél b + ASA (N = 1736) TIMI major vérzés c 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0 Életveszélyes d 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0 Letális 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1 Tünettel járó ICH e 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2 Pozitív inotróp szert 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2 igénylő Sebészi beavatkozást 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2 igénylő Transzfúziót igénylő 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8 ( 4 egység) TIMI minor vérzés f 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6 a Központilag megítélt esetek, amelyek a Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Study Group kritériumai alapján kerültek meghatározásra. b Egyéb standard kezeléseket alkalmaztak, amennyiben szükséges volt. c Bármely intrakraniális vérzés, vagy bármely klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 5 g/dles csökkenésével. d Az életet veszélyeztető vérzés a TIMI major vérzés-alcsoportban van, és tartalmazza a lentebb külön bekezdésekben felsorolt típusokat. A betegek egynél több sorba is tartozhatnak. e *ICH = intrakraniális vérzés. f Klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 3 g/dl-es, de < 5 g/dl-es csökkenésével. 75 éves és ennél idősebb betegek A nem CABG műtéthez kapcsolódó TIMI major és minor vérzések aránya: Kor Prasugrel 10 mg Klopidogrél 75 mg 75 év (N=1785)* 9,0% (1,0% letális) 6,9% (0,1% letális) <75 év (N=11672)* 3,8% (0,2% letális) 2,9% (0,1% letális) <75 év (N=7180)** 2,0% (0,1% letális) a 1,3% (0,1% letális) 7/53

8 Prasugrel 5 mg Klopidogrél 75 mg 75 év (N=2060)** 2,6% (0,3% letális) 3,0% (0,5% letális) * TRITON vizsgálat PCI-n átesett ACS betegeken ** TRILOGY-ACS vizsgálat PCI-ben nem részesült betegeken (lásd 5.1 pont) a 10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel 60 kg-nál kisebb testtömeg esetén 60 kg-nál kisebb testtömegű betegek A nem CABG műtéthez kapcsolódó TIMI major és minor vérzések aránya: Testtömeg Prasugrel 10 mg Klopidogrél 75 mg <60 kg (N=664)* 10,1% (0% letális) 6,5% (0,3% letális) 60 kg (N=12672)* 4,2% (0,3% letális) 3,3% (0,1% letális) 60 kg (N=7845)** 2,2% (0,2% letális) a 1,6% (0,2% letális) Prasugrel 5 mg Klopidogrél 75 mg <60kg (N=1391)** 1,4% (0,1% letális) 2,2% (0,3% letális) * TRITON vizsgálat PCI-n átesett ACS betegeken ** TRILOGY-ACS vizsgálat PCI-ben nem részesült betegeken (lásd 5.1 pont) a 10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel 75 éves és ennél idősebb életkor esetén 60 kg-os vagy nagyobb testtömegű és 75 évesnél fiatalabb betegek 60 kg-os vagy nagyobb testtömegű és 75 évesnél fiatalabb betegeknél a nem CABG műtéthez kapcsolódó súlyos-és enyhe fokú vérzés gyakorisága 3,6% volt a prasugrel és 2,8% a klopidogrél esetén, a végzetes kimenetelű vérzés gyakorisága pedig 0,2% volt a prasugrel, és 0,1% a klopidogrél esetében. CABG műtéthez kapcsolódó vérzés A 3. fázisú klinikai vizsgálatban 437 betegnél végeztek CABG műtétet a vizsgálat ideje alatt. Ezen betegeknél a CABG-hez kapcsolódó TIMI major és minor vérzések gyakorisága 14,1% volt a prasugrel- és 4,5% a klopidogrél-csoportban. A prasugrellel kezelt betegek magasabb vérzéses szövődményi kockázata a vizsgált gyógyszer legutolsó adagja után 7 napig állt fenn. Azoknál a betegeknél, akik a CABG műtét előtti 3 napon belül még megkapták tienopiridin adagjukat, a TIMI major- és minor vérzés aránya 26,7% volt a prasugrel-csoportban (45 betegből 12), míg 5,0% a klopidogrél-csoportban (60 betegből 3). Azon betegeknél, akik a tienopiridin utolsó adagját a CABG műtét előtti 4 7 nap közötti időben kapták meg, a gyakoriság 11,3%-ra csökkent (80 betegből 9) a prasugrel-csoportban és 3,4%-ra (89 betegből 3) a klopidogrél-csoportban. A CABG-hez kapcsolódó vérzés gyakorisága hasonló volt a két kezelési csoportban több mint 7 nappal a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.4 pont). A telítő adag beadási idejéhez kapcsolódó vérzés kockázata NSTEMI betegeknél Egy NSTEMI-betegek bevonásával végzett vizsgálatban (ACCOAST-vizsgálat), ahol a betegeknél a koronária angiográfiát a randomizációt követő 2 48 órán belül végezték el, azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4 órával a koronária angiográfia előtt 30 mg telítő adagot kaptak, majd további 30 mg telítő adagot a PCI idején, megnőtt a nem-cabg-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata további előnyök nélkül, szemben azokkal a betegekkel, akik 60 mg telítő adagot kaptak a PCI idején (lásd 4.2 és 4.4 pontok). A betegek nem CABG-hez kapcsolódó TIMI vérzési értékei 7 napon keresztül a következők voltak: Nemkívánatos reakció Prasugrel a koronária Prasugrel a PCI idején a angiográfia előtt (N = 2037) % (N = 1996) % TIMI major vérzés b 1,3 0,5 Életveszélyes c 0,8 0,2 Letális 0,1 0,0 8/53

9 Nemkívánatos reakció Prasugrel a koronária Prasugrel a PCI idején a angiográfia előtt (N = 2037) % (N = 1996) % Tünettel járó ICH d 0,0 0,0 Pozitív inotróp szert igénylő 0,3 0,2 Sebészi beavatkozást igénylő 0,4 0,1 Transzfúziót igénylő ( 4 egység) 0,3 0,1 TIMI minor vérzés e 1,7 0,6 a Egyéb standard kezeléseket alkalmaztak, amennyiben szükséges volt. A klinikai vizsgálati protokoll minden beteg esetében tartalmazott aszpirint és a prasugrel napi fenntartó adagját. b Bármely intrakraniális vérzés, vagy bármely klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 5 g/dles csökkenésével. c Az életet veszélyeztető vérzés a TIMI major vérzés-alcsoportban van, és tartalmazza a lentebb külön bekezdésekben felsorolt típusokat. A betegek egynél több sorba is tartozhatnak. d ICH = intrakraniális vérzés. e Klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 3 g/dl-es, de < 5 g/dl-es csökkenésével. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat összegzi a TRITON-vizsgálat során észlelt, illetve a spontán jelentett vérzéses és nem vérzéses mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint csoportosítva. A gyakoriság az alábbiak szerint került meghatározásra: Nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 <1/10); nem gyakori ( 1/1000 <1/100); ritka ( 1/ <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: Vérzéses és nem vérzéses mellékhatások Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és Thromboticus nyirokrendszeri thrombocytopaeniás Anaemia Thrombocytopaenia betegségek és purpura (TTP) tünetek lásd 4.4 pont Immunrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Haematoma Epistaxis Gastrointestinalis vérzés Kiütés Ecchymosis Túlérzékenység, beleértve az angiooedemát Szem bevérzése Haemoptysis Retroperitonealis vérzés Rectalis vérzés Haematochezia Ínyvérzés 9/53

10 Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria A szúrás helyén Általános tünetek, kialakult az alkalmazás haematoma helyén fellépő Vérzés a szúrás reakciók helyén Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Contusio Beavatkozás utáni vérzés Subcutan haematoma A stroke előfordulása a 3. fázisú klinikai vizsgálat során anamnézisben szereplő stroke vagy TIA mellett, illetve ezek hiánya esetén a következőképpen alakult (lásd 4.4 pont): TIA vagy stroke az Prasugrel Klopidogrél anamnézisben Igen (N=518) 6,5% (2,3% ICH*) 1,2% (0% ICH*) Nem (N=13090) 0,9% (0,2% ICH*) 1,0% (0,3% ICH*) * ICH = intrakraniális vérzés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A Prasugrel Mylan túladagolása megnyúlt vérzési időhöz és következményes vérzéses szövődményekhez vezethet. Nem áll rendelkezésre adat a prasugrel farmakológiai hatásának visszafordításáról, mindazonáltal amennyiben a megnyúlt vérzési idő azonnali korrekciója szükséges, thrombocyta transzfúzió és/vagy egyéb vérkészítmények adása megfontolható. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus szerek, thrombocytaaggregáció gátlók, kivéve a heparint, ATC kód: B01AC22. Hatásmechanizmus / Farmakodinámiás hatások A prasugrel thrombocyta-aktiváció- és -aggregáció-gátló, aktív metabolitja a thrombocyták P2Y12 csoportú ADP-receptoraihoz irreverzibilisen kötődve fejti ki hatását. Minthogy a thrombocyták részt vesznek az atherosclerosis trombotikus szövődményeinek kialakításában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta funkció gátlása csökkentheti a kardiovaszkuláris események előfordulásának gyakoriságát, mint amilyen a halál, a szívinfarktus vagy a stroke. A prasugrel 60 mg-os telítő adagját követően az ADP által indukált thrombocytaaggregáció 5 µm ADP esetén 15 perc után, 20 µm ADP esetén 30 perc után következik be. Az ADP által indukált thrombocytaaggregáció prasugrellel történő gátlásának maximuma 5 µm ADP-vel 83%, 20 µm ADP- 10/53

11 vel 79%, mindkét esetben mind egészséges egyének, mind stabil atherosclerosist mutató betegek 89%- ában lehetett elérni legalább 50%-os thrombocytaaggregáció-gátlást 1 óra alatt. A prasugrel által közvetített thrombocytaaggregáció gátlás alacsony egyének-közötti (9%) és egyéneken-belüli (12%) variabilitást mutatott mind 5 µm, mind 20 µm ADP-t alkalmazva. A thrombocytaaggregáció átlagos steady-state gátlása 74%-os és 69%-os volt az 5 µm, illetve a 20 µm ADP adag esetén és ennek elérése a 60 mg-os telítő adagot követő 10 mg fenntartó adaggal végzett 3 5 napos kezelés után következett be. Az egyének több mint 98%-ánál lehetett elérni 20%-os vagy ezt meghaladó thrombocytaaggregáció-gátlást a fenntartó kezelés során. A prasugrel egyszeri 60 mg-os telítő adagjának alkalmazása után 7 9 nappal a thrombocytaaggregáció fokozatosan visszaállt az alapértékekre, ugyanez az egyensúlyi állapotból 5 nappal a fenntartó kezelés megszakítása után következett be. Átállítással kapcsolatos adatok 75 mg klopidogrél napi egyszeri, 10 napon át történő alkalmazását követően 40 egészséges egyént napi egyszeri 10 mg prasugrel-kezelésre állítottak át, 60 mg-os telítő adagot követően vagy anélkül. A thrombocytaaggregáció hasonló- vagy erősebb gátlását figyelték meg prasugrellel. Közvetlenül 60 mgos telítő prasugrel adagra történő váltás eredményezte az erősebb thrombocytagátlás leggyorsabb felépülését. 900 mg telítő adagban alkalmazott klopidogrél (acetilszalicilsavval együtt) adását követően 56 akut koronária szindrómás beteget kezeltek 14 napon keresztül napi egyszeri 10 mg prasugrellel vagy napi egyszeri 150 mg klopidogréllel, majd váltottak vagy 150 mg klopidogrélre vagy 10 mg prasugrelre újabb 14 napon keresztül. A thrombocytaaggregáció nagyobb fokú gátlását figyelték meg a 10 mg prasugrelre állított betegeknél, a 150 mg klopidogréllel kezeltekhez képest. Egy 276, ACS-ben szenvedő, PCI-vel kezelt beteget magában foglaló vizsgálatban a kórházba történt felvételkor, koszorúér angiográfia előtt adott 600 mg klopidogrél kezdő telítő dózissal vagy placebóval végzett kezelésről a perkután koszorúér intervenció időpontjában adott 60 mg prasugrel telítő dózisra történt átváltás hasonlóan megnövekedett thrombocytaaggregáció gátlást eredményezett a vizsgálat 72 órás időtartama során. Klinikai hatásosság és biztonságosság Akut koronária szindrómában (ACS) A 3. fázisú TRITON vizsgálat a prasugrelt hasonlította össze a klopidogréllel, melynek során mindkettőt ASA-val együtt és egyéb standard gyógyszeres terápia mellett alkalmazták. A TRITON betegre kiterjedő, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú vizsgálat volt. A betegeknek akut koronária szindrómájuk volt közepes és magas rizikójú instabil angina, ST-eleváció nélküli miokardialis infarktus vagy ST-elevációval járó miokardialis infarktus és kezelésük PCI-vel történt. A koronária morfológia birtokában randomizálták azokat az IA/NSTEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 72 órán belül jelentkeztek, illetve azokat a STEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 12 óra és 14 nap között jelentkeztek. A 12 órán belüli tünetekkel jelentkező STEMI betegek, akiknél primer PCI-t terveztek, a koronária anatómia ismerete nélkül voltak randomizálhatók. Az összes beteg esetében a telítő adag adása azon időtartamon belül bármikor történhetett, amely a randomizáció és a katéteres labor elhagyása utáni 1 óra között telt el. A prasugrellel kezelt randomizált betegek (60 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 10 mg fenntartó adag követett) vagy a klopidogréllel kezelt randomizált betegek (300 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 75 mg fenntartó adag követett) középértéken 14,5 hónapig álltak kezelés alatt (maximum 15 hónap, minimálisan 6 hónap utánkövetési idővel). A betegek ASA-t is szedtek (napi egyszeri mg-ot). A vizsgálatba való besorolást megelőző 5 napon belül bármely tienopiridin alkalmazása kizáró ok volt. Egyéb kezelések, pl. heparin és GP IIB/IIIA inhibitor alkalmazása a kezelő orvos belátása szerint történt. A betegek megközelítőleg 40%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) kapott GP IIb/IIIa inhibitor kezelést a PCI kiegészítéseként (nincs adat arra nézve, hogy melyik típusú GP IIb/IIIa inhibitort alkalmazták). A betegek mintegy 98%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) részesült antitrombin kezelésben (heparin, alacsony molekulasúlyú heparin, bivalrudin vagy egyéb szer) a PCI direkt támogatásaként. 11/53

12 A vizsgálat elsődleges végpont mérőszáma a kardiovaszkuláris eredetű halál bekövetkeztének, a nem letális miokardialis infarktusnak, vagy a nem letális stroke-nak első előfordulási időpontja volt. Minden ACS populáció (kevert IA/NSTEMI és STEMI csoport) összesített végpontjának elemzése kontingens volt a prasugrel IA/NSTEMI csoportban kimutatott statisztikai előnyével a klopidogréllel összehasonlítva (p<0,05). A teljes ACS populáció A prasugrel hatásosabbnak mutatkozott, mint a klopidogrél mind az elsődleges kombinált végpontok, mind az előre meghatározott szekunder végpontok tekintetében, beleértve a sztent trombózisokat (lásd 3. táblázat). A prasugrel előnye az első 3 napban láthatóvá vált és maradt is a vizsgálat befejeztéig. A nagyobb hatásosság együtt járt a súlyos vérzések számának emelkedésével (lásd 4.4 és 4.8 pontok). A betegcsoport 92% fehérbőrű, 26%-a nő és 39%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A prasugrel előnye független volt egyéb akut- és hosszútávú kardiovaszkuláris kezelésektől, beleértve a heparint/alacsony molekulasúlyú heparint, bivalrudint, intravénás GP IIb/IIIa inhibitorokat, lipidcsökkentő gyógyszereket, béta blokkolókat és ACE-gátlókat. A prasugrel hatásossága független volt az ASA adagjától ( mg, naponta egyszer). Orális antikoagulánsok, nem a vizsgálatba tartozó egyéb thrombocyta gátlók és krónikus nemszteroid gyulladásgátlók alkalmazása a TRITON-vizsgálat során nem volt megengedett. A teljes ACS populációban a prasugrelhez a kardiovaszkuláris eredetű halál, a nem halálos miokardialis infarktus és a nem halálos stroke ritkább előfordulása társult, összevetve a klopidogréllel, tekintet nélkül olyan alapvető sajátosságokra, mint a kor, a nem, a testtömeg, a földrajzi elhelyezkedés, a GP IIb/IIIa inhibitorok alkalmazása és a sztent típusa. Az előny oka elsőrendűen a nem halálos miokardialis infarktusok számának jelentős csökkenése volt (lásd 3. táblázat). A diabéteszes betegeknél mind a primer, mind a szekunder összesített végpontok száma szignifikánsan csökkent. A prasugrel megfigyelt előnye kisebb volt 75 éves vagy annál idősebb betegeknél, mint a 75 év alatti betegeknél. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a vérzés kockázata nagyobb volt, beleértve a végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok). Azon 75 éves vagy annál idősebb betegek közé, akiknél a prasugrel megfigyelt előnye nyilvánvalóbb volt, azok tartoztak, akiknek diabetesük, ST-elevációval járó miokardialis infarktusuk (STEMI), magasabb sztent trombózis kockázatuk illetve ismétlődő eseményeik voltak. Azon betegeknél, akiknél az anamnézisben a prasugrel-terápia előtt 3 hónapnál régebben TIA vagy ischaemiás stroke szerepelt, nem történt csökkenés a primer összesített végpontok tekintetében. 3. táblázat: A betegek kimeneteli eseményei a TRITON primer vizsgálatban Kimeneteli események Prasugrel + ASA Klopidogrél + ASA Össz ACS (N=6813) % (N=6795) % Primer összesített kimeneteli események Kardiovaszkuláris 9,4 11,5 (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke Primer egyéni kimeneteli események CV halál 2,0 2,2 Nem halálos MI 7,0 9,1 Nem halálos stroke 0,9 0,9 12/53 Kockázati arány (hazard ratio, HR) (95% CI) 0,812 (0,732, 0,902) 0,886 (0,701, 1,118) 0,757 (0,672, 0,853) 1,016 (0,712, 1,451) p-érték <0,001 0,307 <0,001 0,930

13 IA/NSTEMI primer összetett kimeneteli események Kardiovaszkuláris (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke (N=5044) % (N=5030) % 9,3 11,2 CV halál 1,8 1,8 Nem halálos MI 7,1 9,2 Nem halálos stroke 0,8 0,8 STEMI primer összetett kimeneteli események Kardiovaszkuláris (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke (N=1769) % (N=1765) % 9,8 12,2 CV halál 2,4 3,3 Nem halálos MI 6,7 8,8 Nem halálos stroke 1,2 1,1 0,820 (0,726, 0,927) 0,979 (0,732, 1,309) 0,761 (0,663, 0,873) 0,979 (0,633, 1,513) 0,793 (0,649, 0,968) 0,738 (0,497, 1.094) 0,746 (0,588, 0,948) 1,097 (0,590, 2,040) 0,002 0,885 <0,001 0,922 0,019 0,129 0,016 0,770 A teljes ACS csoportban a szekunder végpontok mindegyikének vizsgálata a prasugrel szignifikáns előnyét (p<0,001) mutatta a klopidogréllel szemben. Ezek közé tartozott a bizonyított vagy valószínűsített sztent trombózis a vizsgálat végén (0,9% vs. 1,8%; HR 0,498; CI 0,364, 0,683); a CV halál, a nem halálos MI vagy sürgető cél artéria revaszkularizáció 30 napon belül (5,9% vs. 7,4%; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); a bármely okból bekövetkezett halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke a vizsgálat folyamán (10,2% vs. 12,1%; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); a CV halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke vagy kardiális ischaemiás történés miatti kórházi kezelés a vizsgálat folyamán (11,7% vs. 13,8%; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Az összes eredetű halálozás elemzése nem mutatott jelentős különbséget a prasugrel és a klopidogrél között a teljes ACS csoportban (2,76% vs. 2,90%), az instabil AP/NSTEMI csoportban (2,58% vs. 2,41%) és a STEMI csoportban (3,28% vs. 4,31%). A prasugrel-kezeléshez a sztent trombózisok számának 50%-os csökkenése társult a 15 hónapos utánkövetési időszak során. A sztent trombózisok számának csökkenését a prasugrel-kezelés során mind a korai, mind a 30 napon túli előfordulást illetően megfigyelték, a tisztán fém- és a gyógyszerkibocsátó sztentek esetén egyaránt. Azon betegeknél, akik túléltek egy ischaemiás eseményt, a prasugrelhez az újabb primer végpont események számának csökkenése társult (7,8% a prasugrel vs. 11,9% a klopidogrél esetén). Bár a vérzések száma nőtt a prasugrel-kezelés mellett, a kombinált végpont események elemzése a bármely okból bekövetkezett halál, a nem halálos miokardialis infarktus, a nem halálos stroke és a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI major vérzés a prasugrelre nézve volt kedvező a klopidogréllel összehasonlítva (kockázati arány 0,87; 95% CI, 0,79 0,95; p=0,004). A TRITON-vizsgálatban minden 1000 prasugrellel kezelt betegből 22-vel kevesebb beteg szenvedett miokardialis infarktust, illetve a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI major vérzés 5 esettel többször fordult elő, mint a klopidogréllel kezelteknél. 13/53

14 Egy farmakodinámiás/farmakogenomikai vizsgálat (melyet 720 ázsiai, akut koronária szindrómás, PCI-n átesett beteg bevonásával végeztek) eredményei azt igazolták, hogy a prasugrellel nagyobb mértékű thrombocyta-gátlást értek el, mint a klopidogréllel, és a prasugrel 60 mg-os telítő adag/10 mgos fenntartó adag megfelelő adagolás olyan ázsiai egyéneknél, akiknek testtömege legalább 60 kg, és akik 75 évesnél fiatalabbak (lásd 4.2 pont). Egy 30 hónapos vizsgálatban (TRILOGY-ACS), amelyben 9326, IA/NSTEMI ACS-ben szenvedő, revaszkularizáció nélkül kezelt beteg vett részt (nem jóváhagyott indikáció), a prasugrel a klopidogréllel összehasonlításban nem csökkentette szignifikánsan a kardiovaszkuláris halálozás, a miokardiális infarktus, illetve a stroke összetett végpontjának gyakoriságát. A TIMI major vérzés aránya (beleértve az életveszélyes, a halálos kimenetelű és az intracranialis vérzést) hasonló volt a prasugrellel és a klopidogréllel kezelt betegeknél. 75 éves és ennél idősebb, illetve 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeket (N=3022) randomizáltak az 5 mg prasugrellel kezelt csoportba. Csakúgy, mint ahogyan a 75 évesnél fiatalabb és 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prasugrellel kezelt betegeknél, nem észleltek különbséget az 5 mg prasugrel és a 75 mg klopidogrél között a kardiovaszkuláris kimenetelekben. A major vérzések aránya hasonló volt az 5 mg prasugrellel és a 75 mg klopidogréllel kezelt betegeknél. Az 5 mg prasugrel erősebb thrombocytaaggregáció-gátló hatást biztosított, mint a 75 mg klopidogrél. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni 75 éves és ennél idősebb és 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok). Egy 4033, emelkedett troponin-szintű, NSTEMI-s betegek bevonásával végzett 30-napos vizsgálatban (ACCOAST), ahol a randomizációt követő 2 48 órán belül a koronária angiográfiát követően PCI-t végeztek, azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4 órával a koronária angiográfia előtt 30 mg telítő adagot kaptak, melyet 30 mg telítő adag követett a PCI idején (n=2037), megnőtt a nem-cabg-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata további előnyök nélkül, szemben azokkal a betegekkel, akik 60 mg telítő adagot kaptak a PCI idején (n=1996). A prasugrel nem csökkentette szignifikánsan a kardiovaszkuláris halál, a miokardiális infarktus (MI), a stroke és a sürgős revaszkularizáció (UR) összetett klinikai végpontjainak gyakoriságát, vagy a kisegítő terápiaként (bailout) adott glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitor alkalmazását, a randomizációtól számítva 7 napon keresztül, azoknál a betegeknél, akik a koronária angiográfia előtt prasugrel-kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik a prasugrel teljes telítő adagját a PCI idején kapták. A fő biztonságossági célkitűzések aránya az összes TIMI major vérzésben (CABG és nem-cabg-hez társuló események) a randomizációtól számított 7 napon keresztül minden kezelt betegnél szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik a prasugrelt a koronária angiográfia előtt kapták, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik a prasugrel teljes telítő adagját a PCI idején kapták. Ezért az IA/NSTEMI betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó. (Lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok). Gyermekek és serdülők A TADO, egy III. fázisú vizsgálat a 2 évestől a 18 évesnél fiatalabb korig terjedően vizsgálta a sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a prasugrelnek (n = 171) a vazo-okkluzív krízis csökkentésére történő alkalmazását, a placebóval (n = 170) szemben. A vizsgálatban az elsődleges és másodlagos végpontok egyike sem teljesült. Összességében az ebben a betegpopulációban monoterápiaként alkalmazott prasugrel esetén új biztonságossági adatot nem azonosítottak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A prasugrel ún. prodrug, amely in vivo gyorsan metabolizálódik aktív metabolittá és inaktív metabolitokká. Az aktív metabolit expozíció (AUC) mérsékelttől alacsony egyének-közötti (27%) és egyéneken-belüli (19%) variabilitást mutat. A prasugrel farmakokinetikája hasonló egészséges egyénekben, stabil atherosclerotikus betegeknél és a perkután koronária intervencióban részesülő betegeknél. Felszívódás A prasugrel felszívódása és lebomlása gyors, az aktív metabolit a plazma csúcskoncentrációt (C max ) hozzávetőleg 30 perc alatt éri el. Az aktív metabolit expozíciója (AUC) arányosan emelkedik a terápiás dózistartományban. Egy egészséges egyéneken végzett vizsgálat során az aktív metabolit 14/53

15 AUC-t nem befolyásolta a magas zsír- és magas kalóriatartalmú táplálkozás, azonban a C max 49%-kal csökkent és a csúcskoncentráció (C max ) elérésének ideje (T max ) 0,5-ről 1,5 órára nőtt. A TRITONvizsgálatban a prasugrel alkalmazása étkezéstől függetlenül történt. Ezért a prasugrel étkezéstől függetlenül alkalmazható; mindazonáltal a leggyorsabb hatáskezdet a prasugrel telítő adag éhgyomorra történő bevételekor valósul meg (lásd 4.2 pont). Eloszlás Az aktív metabolit humán szérumalbuminhoz való kötődése (4%-os pufferelt oldatban) 98% volt. Biotranszformáció Per os alkalmazást követően a prasugrel a plazmában nem mutatható ki. A bélben gyorsan tiolaktonná hidrolizálódik, amely a citokróm P450 metabolizmus egyetlen lépésében, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2B6 által és kisebb mértékben a CYP2C9 és a CYP2C19 által alakul át aktív metabolittá. Az aktív metabolit S-metiláció- vagy ciszteinnel történő konjugáció során tovább bomlik két inaktív vegyületre. Egészséges egyénekben, stabil atherosclerotikus betegeknél és prasugrel-kezelésben részesülő akut koronária szindrómás betegeknél a CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, vagy CYP2C19 genetikai variációinak nem volt számottevő hatása a prasugrel farmakokinetikájára, vagy a thrombocytaaggregáció gátlására. Elimináció A prasugrel dózis megközelítőleg 68%-a a vizelettel és 27%-a a széklettel választódik ki, inaktív metabolitok formájában. Az aktív metabolit féléletideje mintegy 7,4 óra (2 15 óra között). Farmakokinetika speciális betegcsoportok esetén Idősek 20 és 80 év közötti egészséges egyének egyik vizsgálatában az életkornak nem volt jelentős hatása a prasugrel farmakokinetikájára vagy thrombocytaaggregáció-gátló hatására. A nagy 3. fázisú klinikai vizsgálatban az aktív metabolit átlagos becsült expozíciója (AUC) 19%-kal volt magasabb a nagyon idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél, mint a 75 évesnél fiatalabbaknál. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni 75 éves vagy idősebb korban a vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt ebben a populációban (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Egy stabil atherosclerosisban szenvedő betegeket bevonó vizsgálatban a 75 éves vagy ennél idősebb, 5 mg prasugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke megközelítőleg feleakkora volt, mint a 65 évesnél fiatalabb, 10 mg prasugrelt szedő betegek esetében, és az 5 mg-os adagolás thrombocytagátló hatása csökkent, de a 10 mg-os adagolással összehasonlítva nem volt gyengébb. Májkárosodás Nem szükséges dózismódosítás enyhén vagy közepesen károsodott májfunkciójú betegek esetében (Child Pugh A és B osztály). A prasugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása hasonló mind enyhén vagy közepesen károsodott májfunkciójú betegeknél, mind egészséges egyéneknél. Nem vizsgálták a prasugrel farmakokinetikáját és farmakodinámiáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodás esetén a prasugrelt nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Nem szükséges dózismódosítás vesekárosodott betegeknél, beleértve a végállapotú vesebetegségben szenvedőket (ESRD). A prasugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása hasonló a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő (GFR 30<50 ml/perc/1,73 m²) és az egészséges egyének esetében. A prasugrel által mediált thrombocytaaggregáció gátlás hasonló volt mind hemodialízist igénylő végállapotú vesebetegek, mind egészséges egyének összehasonlításakor, jóllehet az aktív metabolit C max és AUC-értékei 51%-kal, illetve 42%-kal csökkentek végstádiumú vesebetegekben. 15/53

16 Testtömeg A prasugrel aktív metabolitjának átlagos expozíciója (AUC) hozzávetőlegesen 30 40%-kal magasabb egészséges egyéneknél és 60 kg-nál kisebb testtömegű betegekben, mint a 60 kg-os vagy annál nagyobb testtömegűek esetén. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél a vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt ebben a populációban (lásd 4.4 pont). Egy stabil atherosclerosisban szenvedő betegeket bevonó vizsgálatban a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 5 mg prasugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke 38%- kal alacsonyabb volt, mint a 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prasugrelt szedő betegeknél, és az 5 mg-os adag thrombocytagátló hatása hasonló volt a 10 mg-os adagéhoz. Etnikai csoport A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a testtömegre vonatkoztatott korrekció után az aktív metabolit AUC értéke mintegy 19%-kal magasabb volt kínai, japán és koreai egyéneknél, a fehérbőrűekhez képest, ami túlnyomórészt a 60 kg alatti ázsiai betegeknél kialakult magasabb expozícióval volt kapcsolatos. A kínai, japán és koreai egyének között nincs különbség az expozíció tekintetében. Az afrikai és a hispán egyének expozíciója a fehérbőrűekéhez hasonló. Nem szükséges a dózis módosítása az etnikai különbözőség alapján. Nem Egészséges egyénekben és a betegek körében a prasugrel farmakokinetikája hasonló volt a férfiaknál és a nőknél. Gyermekek és serdülők: A prasugrel farmakokinetikáját és farmakodinamikáját gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Patkányon és nyúlon végzett, embrionális- és magzati fejlődésre vonatkozó toxicitási vizsgálatok nem bizonyítottak a prasugrel következtében kialakuló fejlődési rendellenességeket. Igen magas adag alkalmazásakor (az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeresénél nagyobb értékek esetén, mg/m² alapon számolva), amely már az anyai testtömegre és/vagy a táplálékfogyasztásra is hatással volt, az utódok testtömegének mérsékelt csökkenése volt megfigyelhető a kontrollokéhoz képest. Pre- és posztnatális patkánykísérletekben az anyaállatok kezelése nem volt hatással az utódok viselkedési vagy reproduktív fejlődésére az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeres expozíciója mellett (mg/m²-re számítva). Nem figyeltek meg a hatóanyaggal kapcsolatba hozható daganatokat egy 2-éves patkánykísérlet során, amelyben az ajánlott humán terápiás expozíciót több mint 75-ször meghaladó prasugrel expozíciót alkalmaztak (a keringő aktív- és főbb humán metabolitok plazma expozíciója alapján). Daganatos folyamatok (hepatocelluláris adenomák) növekvő előfordulását figyelték meg magas dózisnak (a humán expozíció több mint 75-szörösének) 2 évig kitett egerekben, amelyet a prasugrel által kiváltott enzimindukciónak tudtak be. A májdaganatok és a készítmény által kiváltott enzimindukció rágcsálókra jellemző társulása az irodalomban jól dokumentált. A májdaganatok számának növekedése egérben a prasugrel alkalmazás során nem tekinthető lényeges humán kockázatnak. 16/53

17 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Mannit Kroszpovidon Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Filmbevonat Polivinil-alkohol Talkum Titán-dioxid (E171) Glicerin-monokaprilokaprát Nátrium-lauril-szulfát Sárga vas-oxid (E172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, átlátszatlan HPDE tartály fehér, átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal lezárva, indukciós forrasztású alumínium fóliával és nedvességmegkötővel. Minden egyes tartály egy DO NOT EAT ( NEM FOGYASZTHATÓ ) feliratú nedvességmegkötő betétet, valamint 28 db filmtablettát tartalmaz. Minden kartondobozban 1 db tartály van. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs, Saint Priest, Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1273/001 EU/1/18/1273/003 17/53

18 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018 május A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 18/53

19 1. A GYÓGYSZER NEVE Prasugrel Mylan 10 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Mindegyik tabletta 10 mg prasugrelnek megfelelő prasugrel-bezilátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag Minden egyes filmtabletta 0,016 mg narancssárga FCF alumíniumlakkot (E110) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Bézs színű, filmbevonatú, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, 11,15 mm 5,15 mm kiterjedésű tabletta, egyik oldalán PH4, a másik oldalán M mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Prasugrel Mylan acetilszalicilsav (ASA) kezeléssel kombinálva az atherothrombotikus események prevenciójára javallott akut koronária szindrómás (azaz instabil angina pectoris, STeleváció nélküli miokardialis infarktusban [IA/NSTEMI] vagy ST-elevációval járó miokardialis infarktusban [STEMI]) felnőtt betegeknél, akik primer- vagy halasztott perkután koronária intervencióban (PCI) részesülnek. További információkért lásd az 5.1 pontot. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A Prasugrel Mylan kezelést egyszeri 60 mg-os telítő adaggal kell elkezdeni, majd napi egyszeri 10 mg-os adaggal kell folytatni. IA/NSTEMI-betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag csak a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pontok). A Prasugrel Mylant szedő betegnek acetilszalicilsavat is kell szednie (napi mg-ot). A PCI-vel kezelt, akut koronária szindrómás (ACS) betegeknél bármely thrombocytaaggregáció-gátló szer, beleértve a Prasugrel Mylant, szedésének idő előtti felfüggesztése a trombózis megnövekedett kockázatát, miokardialis infarktust (MI) vagy a beteg halálát eredményezheti, a beteg alapbetegségének következtében. A terápiának 12 hónapon keresztül történő folytatása ajánlott, hacsak a Prasugrel Mylan kezelés megszakítása klinikailag nem javallt (lásd 4.4 és 5.1 pontok). 75 éves és ennél idősebb betegek A Prasugrel Mylan alkalmazása 75 éves és ennél idősebb betegeknél általában nem javasolt. Amennyiben a kezelőorvos által elvégzett gondos egyéni haszon/kockázat elemzést (lásd 4.4 pont) követően a kezelést szükségesnek tartják a 75 éves és ennél idősebb betegcsoportban, akkor a 60 mgos telítő adagot követően alacsonyabb, 5 mg-os fenntartó adagot kell előírni. A 75 éves és ennél 19/53