I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Zontivity 2 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,08 mg vorapaxár (vorapaxár-szulfát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 66,12 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Sárga, ovális, 8,48 mm x 4,76 mm nagyságú filmtabletta, 351 jelöléssel az egyik oldalán, és az MSD logóval a másik oldalán. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Zontivity az atherothromboticus események előfordulásának csökkentésére javallott myocardialis infarctuson (MI) átesett felnőtt betegeknél, acetilszalicilsavval (ASA), és ahol helyénvaló, klopidogréllel együtt alkalmazva; vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő felnőtt betegeknél, acetilszalicilsavval (ASA), vagy ahol helyénvaló, klopidogréllel együtt alkalmazva. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás MI A Zontivity ajánlott adagja 2,08 mg, naponta egyszer. A Zontivity-kezelést a MI után legalább 2 héttel, és lehetőleg az akut eseményt követő első 12 hónapon belül kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). A Zontivity-vel kezdett terápia esetén a hatás kezdete várhatóan (legalább 7 nappal) késleltetett. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a Zontivity hatásosságáról és biztonságosságáról 24 hónapot meghaladó alkalmazás esetén. Az ezt meghaladó időtartamú terápiának a további kezelés adott személyre vonatkozó előnyei és kockázatai újraértékelésén kell alapulnia. PAD A Zontivity ajánlott adagja 2,08 mg, naponta egyszer. A tünetekkel járó PAD miatt Zontivity-terápiában részesülő betegeknél a kezelés bármikor megkezdhető. 2

3 Ha kimaradt egy adag: Ha a beteg elfelejt bevenni egy adag Zontivity-t, a következő adag bevételének ideje előtt kevesebb, mint 12 órával már ne vegye be a kimaradt adagot, hanem folytassa a következő adag bevételét a szokásos időben. Együttadás egyéb thrombocyta-aggregáció-gátlókkal MI A Zontivity-t szedő betegeknek acetilszalicilsavat is szedniük kell klopidogréllel együtt vagy anélkül, a gyógyszerek indikációinak, illetve a standard terápiának megfelelően. Prasugrellel korlátozott klinikai tapasztalatok állnak rendelkezésre, a ticagrelorral pedig a 3-as fázisú vizsgálatokban nincsenek tapasztalatok. Ennélfogva a vorapaxár nem alkalmazható prasugrellel vagy ticagrelorral együtt. Nem szabad vorapaxár-kezelést kezdeni a prasugrelt vagy ticagrelort szedő betegeknél, és ha további terápiára van szükség ezekkel a gyógyszerekkel, a vorapaxár adását abba kell hagyni. PAD A Zontivity-t szedő betegeknek acetilszalicilsavat vagy klopidogrélt is kell szedniük azok indikációinak, illetve a standard terápiának megfelelően. Idősek Időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A csökkent vesefunkció azonban vérzési kockázatot jelent, ezért a Zontivity-kezelés megkezdése előtt ezt mérlegelni kell. Súlyos vesekárosodásban szenvedő, vagy végstádiumú vesebetegeknél korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre. A Zontivity ezért ilyen betegeknél körültekintően alkalmazandó. Májkárosodás A csökkent májfunkció vérzési kockázatot jelent, ezért a Zontivity-kezelés megkezdése előtt ezt mérlegelni kell. Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Zontivity-t közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A korlátozott terápiás tapasztalat és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés szükségszerűen megnövekedett kockázata miatt a Zontivity ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek A Zontivity biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A tabletta étellel együtt vagy anélkül is bevehető. 4.3 Ellenjavallatok Stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA) a beteg anamnézisében (lásd 5.1 pont). Intracranialis vérzés (ICH) a beteg anamnézisében. Aktív patológiás vérzésben szenvedő betegek (lásd 4.4 and 4.8 pont). A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). Súlyos májkárosodás. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános vérzési kockázat A Zontivity-kezelés megnövekedett vérzési kockázattal jár, beleértve az intracranialis vérzést (ICH), és az időnként halálos kimenetelű vérzést is. A standard terápia (általában acetilszalicilsav és egy 3

4 tienopiridin) kiegészítéseként adott Zontivity a standard terápiához képest megnövelte a GUSTO-skála (Global utilization of streptokinase and tpa for occluded arteries) szerinti közepesen súlyos vagy súlyos vérzés kockázatát (lásd 4.8 pont). A Zontivity szedése a beteg már fennálló vérzési kockázatával arányosan növeli a vérzés kockázatát. A Zontivity-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a már fennálló vérzési kockázatot (pl.: nemrégiben elszenvedett trauma vagy műtét, közelmúltbeli vagy visszatérő gastrointestinalis vérzés, illetve aktív pepticus fekélybetegség). Az általános vérzési kockázati tényezők közé tartozik az időskor (azonban dózismódosításra időskorú betegeknél nincs szükség (lásd 5.2 pont)), az alacsony testtömeg és a csökkent vese- vagy májfunkció. Ezekben az alcsoportokban a Zontivity-t csak az egyéni potenciális kockázatok és előnyök gondos mérlegelését követően, valamint a vérzés kockázatát esetlegesen tovább növelő, együttesen szedett gyógyszerek szükségessége alapján szabad felírni. A Zontivity-t szedő betegeknél a kórtörténetben szereplő vérzési rendellenességek, illetve bizonyos egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (pl.: antikoaguláns- és fibrinolyticus-terápia, és nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), szelektív-szerotonin-visszavétel-gátlók, szelektív-norepinefrinvisszavétel-gátlók krónikus alkalmazása) szintén növelhetik a vérzés kockázatát. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a vorapaxár és a warfarin vagy egyéb orális antikoagulánsok együttes alkalmazásáról. Vorapaxárral kombinációban adott warfarin vagy egyéb per os antikoaguláns szerek megnövelhetik a vérzés kockázatát, így ezeket kerülni kell. A vorapaxárral kezelt betegeknél a heparin (ide értve az alacsony molekulasúlyú heparint (LMWH)) együttes alkalmazása összefüggésbe hozható a vérzés fokozott kockázatával, és óvatosság javasolt. Minden olyan betegnél fennáll a vérzés gyanúja, aki hypotoniában szenved, és a közelmúltban koronarográfián, percutan coronaria intervención (PCI), coronaria arteria bypass graft (CABG) műtéten, vagy egyéb műtéti beavatkozáson esett át; még abban az esetben is, ha a betegnél a vérzésnek semmilyen jele nem mutatkozik. Alacsony testtömegű betegek (<60 kg) Általánosságban véve, a 60 kg-nál alacsonyabb testtömeg a vérzés kockázati tényezője. A TRA 2 P - TIMI 50 vizsgálat vorapaxárral kezelt betegeinél, beleértve azokat, akiknek stroke szerepelt az anamnézisükben, a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nagyobb arányban figyeltek meg ICH-t, a legalább 60 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegekkel összehasonlítva. A Zontivity-t 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Műtét A betegeket figyelmeztetni kell, hogy bármilyen műtéti beavatkozás ütemezése, és bármilyen új gyógyszer szedése előtt tájékoztassák kezelőorvosaikat és fogorvosaikat arról, hogy Zontivity-t szednek. Noha a TRA 2ºP-TIMI 50 vizsgálatban a vorapaxárt szedő betegeknél CABG-vel összefüggő, TIMI szerinti nagyobb vérzést figyeltek meg (lásd 4.8 pont), azok a betegek, akik folytatták a Zontivity-kezelést, miközben coronaria arteria bypass graft (CABG) műtéten estek át, nem mutatták a jelentős vérzés megnövekedett kockázatát a placebót kapókhoz képest. Az egyéb típusú műtéti beavatkozásokról kevesebb információ áll rendelkezésre, de az átfogó tapasztalatok nem utalnak a jelentős vérzések terén fellépő emelkedett kockázatra. Azok a betegek, akik a Zontivity szedése alatt sürgős CABG-n, PCI-n, non-cabg műtéten vagy egyéb invazív beavatkozáson esnek át, folytathatják a Zontivity szedését. Amennyiben azonban a beteg elektív műtétre vár, ha klinikailag megoldható, a Zontivity szedését legalább 30 nappal a műtéti beavatkozás előtt abba kell hagyni. A Zontivity felezési ideje hosszú, ezért szedésének rövid ideig tartó abbahagyása nem alkalmas egy akut vérzéssel járó esemény megelőzésére vagy kezelésére (lásd 5.2 pont). A Zontivity thrombocyta-aggregáció-gátló hatásának visszafordítására nincs ismert kezelési mód. Az acetilszalicilsavat és a klopidogrélt kiegészítő vorapaxár kezelés alatt előforduló vérzéseket figyelő preklinikai vizsgálatok eredményei alapján elképzelhető lehet a hemosztázis helyreállítása exogén thrombocyta adásával. (Lásd 5.3 pont). 4

5 Súlyos májkárosodás A súlyos májkárosodás növeli a vérzés kockázatát, ezért a Zontivity alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos vesekárosodás A csökkent vesefunkció a vérzés kockázati tényezője, és ezt a Zontivity szedésének megkezdése előtt figyelembe kell venni. Korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. A Zontivity-t ezért ilyen betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A Zontivity-kezelés abbahagyása A Zontivity-kezelés megszakítása kerülendő. Amennyiben a Zontivity-kezelést átmenetileg szüneteltetni kell, azt minél előbb újra kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a Zontivity szedése alatt stroke, TIA vagy intracranialis vérzés (ICH) lép fel, a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.8 és 5.1 pont). Azok a betegek, akiknél Zontivity-kezelés alatt acut coronaria szindróma (ACS) fordul elő, folytathatják a Zontivity szedését. Laktóz A Zontivity laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása a vorapaxárra A vorapaxár elsődlegesen metabolizmussal eliminálódik a CYP3A jelentős hozzájárulásával. A vorapaxár a CYP2J2 szubsztrátja is, ezért lehetséges, hogy a CYP2J2 erős inhibitorai a vorapaxár expozíció növekedését eredményezik. Erős CYP3A inhibitorok A (napi egyszer 400 mg) ketokonazol és vorapaxár együttes alkalmazása jelentősen növelte a vorapaxár átlagos C max és AUC-értékét; egyenként 93%-kal, illetve 96%-kal. Kerülendő a Zontivity együttes alkalmazása a CYP3A erős inhibitoraival (pl.: ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir, szakvinavir, nelfinavir, indinavir, boceprevir, telaprevir, telitromicin és konivaptán). Fázis III vizsgálatokból származó adatok szerint egy gyenge vagy közepesen erős CYP3A inhibitor vorapaxárral történő együttadása nem növeli a vérzés kockázatát és nem módosítja a vorapaxár hatásosságát. Nincs szükség a vorapaxár dózisának módosítására a gyenge vagy közepesen erős CYP3A inhibitorokat szedő betegek esetében. Erős CYP3A induktorok A (napi egyszer 600 mg) rifampin és vorapaxár együttes alkalmazása jelentősen csökkentette a vorapaxár átlagos C max és AUC-értékét; egyenként 39%-kal, illetve 55%-kal. Kerülendő a Zontivity együttes alkalmazása a CYP3A erős induktoraival (pl.: rifampin, karbamazepin és fenitoin). A gyomor ph-ját növelő gyógyszerek Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a vorapaxár farmakokinetikájában egy alumínium-hidroxid/magnézium-karbonát tartalmú savkötővel vagy pantoprazollal (egy proton-pumpa inhibitor) naponta történő együttes alkalmazást követően. A vorapaxár hatása más gyógyszerekre Digoxin A vorapaxár az intestinalis P-glikoprotein (P-gp) transzporter gyenge inhibitora. A (40 mg) vorapaxár és (0,5 mg egyszeri adag) digoxin együttadása a digoxin C max és AUC-értékét egyenként 54%-kal, illetve 5%-kal növelte. A digoxin vagy Zontivity adagjának módosítása nem javasolt. A digoxint kapó betegeket a klinikai előírások alapján kell monitorozni. 5

6 CYP2C8 szubsztrátok A vorapaxárral történő együttes alkalmazás nem módosította a (8 mg) egyszeri adag roziglitazon (egy, az EU-ban nem forgalmazott CYP2C8 szubsztrát) farmakokinetikáját. Antikoagulánsok A Zontivity és warfarin együttadása nem eredményezte a warfarin farmakokinetikájának vagy farmakodinámiájának módosulását. A per os antikoagulánsok vorapaxárral történő együttadásáról korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre, és nincs tapasztalat a per os Xa faktor vagy IIa faktor inhibitorokról a vorapaxár fázis III programban. Kerülendő a Zontivity együttadása antikoagulánsokkal, pl.: warfarinnal és új per os antikoaguláns szerekkel. (Lásd 4.4 pont). A Zontivity-vel kezelt betegeknél a heparin (ide értve az LMWH-t) együttes alkalmazása összefüggésbe hozható a vérzés fokozott kockázatával, és ezért elővigyázatosan kell eljárni. (Lásd 4.4 pont). A Zontivity prasugrellel való együttadásakor nem jelentkezett klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció. A vorapaxár fázis III vizsgálatokban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a prasugrellel kapcsolatban, és nincs tapasztalat a ticagrelorra vonatkozóan. A vorapaxárt nem szabad prasugrellel vagy ticagrelorral együtt alkalmazni (lásd 4.2 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A vorapaxár terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megbízható adatok. Állatoknál nem figyeltek meg releváns hatásokat (lásd 5.3 pont). A Zontivity terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az anyai potenciális előny igazolja a potenciális magzati kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a vorapaxár kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A patkányokon végzett vizsgálatok alapján a vorapaxár és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a tejbe. Mivel a szoptatott csecsemőknél nem ismert a Zontivity által okozott mellékhatások előfordulásának lehetősége, vagy a szoptatást vagy a Zontivity-kezelést kell abbahagyni, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anyára nézve. Termékenység Nincsenek adatok a Zontivity-t szedők humán fertilitására vonatkozóan. Állatkísérletek során nem figyeltek meg termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zontivity nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés. A gyakori vérzéses események közül az orrvérzés a leggyakoribb. A mellékhatásokat , Zontivity-vel kezelt betegnél értékelték [ beteg, közülük 2187, többmint 3 évig kezelt beteg a TRA 2 P - TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events) vizsgálatban és 6446 beteg a TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome) vizsgálatban]. Az 1. táblázatban szereplő, vérzéssel járó mellékhatások a TRA 2 P - TIMI 50 vizsgálat alapján kerültek összesítésre. Az 1. táblázatban felsorolt, vérzéssel nem járó mellékhatások a TRA 2 P - TIMI 50 és a TRACER vizsgálatok alapján kerültek összesítésre. (Lásd 1. táblázat.) 6

7 A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: Nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100, <1/10); nem gyakori ( 1/1000, <1/100); ritka ( 1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Anaemia betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivalis vérzés, diplopia Érbetegségek és tünetek Haematoma Haemorrhagia Légzőrendszeri, mellkasi és Orrvérzés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastritis, Gastrointestinalis haemorrhagia, ínyvérzés, melaena, rectalis haemorrhagia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Fokozott hajlam Ecchymosis, bőrvérzés és tünetei véraláfutások kialakulására Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Vérömleny Sebvérzés A kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbiakban kerülnek felsorolásra az olyan, vorapaxárral (n=10 059) és placebóval kezelt (n=10 049), MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások, akik anamnézisében stroke vagy TIA nem szerepelt. Vérzés A vérzési kategóriák meghatározása: GUSTO-skála szerinti súlyos vérzés: halálos kimenetelű, intracranialis, illetve beavatkozást igénylő haemodinamikai károsodással járó vérzés; GUSTO-skála szerinti közepes vérzés: teljes vér vagy vörösvérsejt transzfúziót igénylő vérzés haemodinamikai károsodás nélkül. TIMI-skála szerinti nagyobb vérzés: klinikailag jelentős, >50 g/l hemoglobinszint csökkenés vagy intracranialis vérzés. TIMI-skála szerinti kisebb vérzés: klinikailag jelentős, g/l hemoglobinszint csökkenés. A vérzési végpontok eredményeit olyan, MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akik anamnézisében stroke vagy TIA nem szerepelt, a 2. táblázat tartalmazza. 7

8 2. táblázat: Nem CABG vonatkozású vérzések olyan, MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akik anamnézisében stroke vagy TIA nem szerepelt Placebo (n=10 049) Végpontok Vérzéssel járó eseményeket K-M %* elszenvedett betegek (%) GUSTO szerinti vérzési kategóriák Súlyos 105 (1,0%) 1,3% Közepes 138 (1,4%) TIMI szerinti vérzési kategóriák Nagyobb 183 (1,8%) Kisebb ICH (intracranialis vérzés) 80 (0,8%) 39 (0,4%) 1,6% 2,1% 0,9% 0,5% Zontivity (n=10 059) Vérzéssel járó eseményeket K-M % * elszenvedett betegek (%) 115 (1,1%) 229 (2,3%) 219 (2,2%) 150 (1,5%) 49 (0,5%) 1,3% 2,6% Kockázati arány, (95% CI) 1,09 (0,84-1,43) 1,67 (1,35-2,07) p-érték 0,503 <0,001 Halálos kimenetelű vérzés 20 (0,2%) 0,3% 19 (0,2%) 0,3% 0,95 (0,51-1,78) 0,872 * Kaplan Meier becslés az napnál A kockázati arány a Zontivity csoport a placebo csoporthoz képest A kockázati arányt és a p-értéket a Cox-féle arányos kockázati modell alapján számolták ki kovariáns kezeléssel és stratifikációs faktorokkal (a vizsgálati bevétel alapjául szolgáló atherosclerosis betegség és tervezett tienopiridin használat) 2,5% 1,7% 0,6% 1,20 (0,99-1,46) 1,88 (1,44-2,47) 1,25 (0,82-1,91) A Zontivity hatása a GUSTO-skála szerinti súlyos vagy közepes vérzésekre a placebóhoz képest konzisztensnek mutatkozott a vizsgált alcsoportokban. A TRA 2 P - TIMI 50 vizsgálatban 367, MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő beteg, akik anamnézisében stroke vagy TIA nem szerepelt, CABG beavatkozáson esett át. A CABG-n átesett betegek százalékos arányát és a CABG-vel összefüggő vérzéseket a 3. táblázat tartalmazza. Az arányok a Zontivity-nél és a placebónál hasonlóak voltak. 3. táblázat: CABG-vel összefüggő vérzések MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegek, akik anamnézisében stroke vagy TIA nem szerepelt Placebo (n=196) Zontivity (n=171) Végpontok Vérzéssel járó eseményeket elszenvedett betegek (%) Vérzéssel járó eseményeket elszenvedett betegek (%) TIMI szerinti vérzési kategória Nagyobb 10 (5,1%) 11 (6,4%) Teljes populáció Placebo (n=230) Zontivity (n=189) TIMI szerinti vérzési kategória Nagyobb 13 (5,7%) 12 (6,3%) 0,069 <0,001 0,294 8

9 A vérzéssel járó eseményeket ugyanúgy kezelték, mint más thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek esetén, ide értve a vérzés elállítását célzó támogató kezelést is. A gyógyszer szedésének abbahagyása Az olyan, MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akik anamnézisében stroke vagy TIA nem szerepelt, a vizsgálati gyógyszer mellékhatások miatt történő abbahagyása a Zontivity-nél 6,8%, a placebónál pedig 6,9% volt. A leggyakoribb mellékhatás, amely a vizsgálati gyógyszer abbahagyásához vezetett, mindkét kezelés esetén a vérzés volt (a Zontivity-nél 3,0%, a placebónál 1,8%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A thrombocyta-aggregáció-gátlás a vorapaxárral fokozatos és visszafordítható. Feltételezett túladagolás esetén a jeleket és tüneteket kell kezelni. Mivel a vorapaxár erősen kötődik a fehérjékhez, túladagolás kezelésekor a hemodialízis vélhetően hatástalan marad. A vorapaxárt embereknél egyszeri, legfeljebb 120 mg-os adagokban, illetve napi 5 mg-os adagokban, legfeljebb 4 hétig alkalmazták, és nem figyeltek meg dózisfüggő mellékhatásokat illetve nem azonosítottak specifikus kockázatot. Esetlegesen fellépő vérzés esetén támogató kezelésként mérlegelendő a thrombocyta transzfúzió adása (lásd 5.3 pont). 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, thrombocyta-aggregációgátlók, a heparin kivételével, ATC kód: B01AC26. Hatásmechanizmus A vorapaxár a thrombocyták thrombin által aktivált PAR-1 receptorainak szelektív és reverzibilis inhibitora. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatokban a vorapaxár gátolja a thrombin indukálta thrombocyta aggregációt. A vorapaxár gátolja továbbá a thrombin receptor agonista peptid (TRAP) által indukált thrombocyta aggregációt anélkül, hogy megváltoztatná a koagulációs paramétereket. A vorapaxár nem gátolja az egyéb agonisták (pl.: adenozin-difoszfát [ADP], kollagén vagy egy tromboxán mimetikum) által indukált thrombocyta aggregációt. Napi 2,5 mg (2,08 mg vorapaxárnak megfelelő) vorapaxár-szulfát adag mellett a vorapaxár a TRAP által indukált thrombocyta aggregáció 80%-át gátolja a kezelés megkezdését követő 1 héten belül. A thrombocyta-aggregáció-gátlás dózis- és koncentrációfüggő. A TRAP által indukált thrombocyta-aggregáció-gátlás 80%-os szinten a 2,5 mg vorapaxár-szulfát adag szedésének abbahagyását követő 2-4 hétig is fennmaradhat. E farmakodinámiás hatások időtartama konzisztens a gyógyszer eliminációs felezési idejével. 9

10 Egészséges vizsgálati alanyoknál és betegpopulációknál a vorapaxárnak szelektív molekuláris céljának (PAR-1) megfelelően nincs hatása az ADP-indukálta thrombocyta aggregációra. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem történt változás a thrombocyta P-szelektin és a vízben oldódó CD40 ligandum (scd40l) expresszióban vagy a koagulációs vizsgálati paraméterekben (TI, PI, apti, ACT, ECT) egyszeri vagy többszöri adag vorapaxár (28 napon át történő) adását követően. Nem figyeltek meg számottevő változást a P-szelektin, scd40l és hs-crp koncentrációkban a vorapaxárral kezelt betegek fázis II-III klinikai vizsgálataiban. A Zontivity hatása a QTc-intervallumra A vorapaxár QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy részletes QT vizsgálatban, valamint egyéb vizsgálatokban értékelték. A legfeljebb 120 mg-os egyszeri vorapaxár adagoknak nem volt hatásuk a QTc-intervallumra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kimutatták, hogy a Zontivity csökkenti a vizsgálat kombinált végpontjaként meghatározott szív- és érrendszeri események miatti halálozás, a MI, a stroke és a sürgős coronaria revascularisatio (SCR) előfordulását. A Zontivity hatására vonatkozó klinikai bizonyíték azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében myocardialis infarctus szerepel, mely a meghatározás alapján legalább 2 héttel, de legfeljebb 12 hónappal korábban, spontán bekövetkező MI volt, a TRA 2 P - TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events) vizsgálatból származik. A TRA 2 P - TIMI 50 egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, melyet olyan betegek bevonásával végeztek, akiknél igazolt vagy az anamnézisben szereplő atherosclerosis állt fenn, a coronaria, cerebralis, vagy peripheriás érrendszerek érintettsége mellett. A betegeket a standard terápia mellett napi egyszer 2,5 mg vorapaxár-szulfát (n=13 225) vagy placebo (n=13 224) kezelésre randomizálták. A vizsgálat elsődleges összetett végpontja a cardiovascularis eredetű halálozás, a MI, a stroke és a SCR voltak. A cardiovascularis eredetű halálozást, a MI-t és a stroke-ot másodlagos végpontként értékelték. A vorapaxár-kezelés időtartamának medián értéke 823 nap volt (az interkvartilis tartomány: nap). Az elsődleges hatásossági összetett végpont eredményei egy 3 éves Kaplan-Meier (K-M)-féle túlélési skálán a Zontivity csoportban 11,2%-os esemény arányt mutatnak, a placebo csoportban megfigyelt 12,4%-os arányhoz képest (Kockázati arány [Hazard Rate; HR]: 0,88; 95%-os Konfidencia Intervallum [CI], 0,82-0,95; p=0,001) és a Zontivity előnyét bizonyította a placebóhoz képest a cardiovascularis halálozás, a MI, a stroke illetve az UCR megelőzésében. A legfontosabb másodlagos végpont eredményei egy 3 éves K-M-féle túlélési skálán a Zontivity csoportban 9,3%-os esemény arányt mutatnak, a placebo csoportban megfigyelt 10,5%-os arányhoz képest (HR: 0,87; 95%-os CI, 0,80-0,94; p <0,001). Bár a TRA 2 P - TIMI 50 vizsgálatot nem azzal a céllal tervezték, hogy felmérjék a Zontivity relatív előnyét a betegek különböző alcsoportjaiban, a terápiás előny azoknál a betegeknél volt a legnyilvánvalóbb, akiket egy közelmúltban lezajlott MI alapján vettek be a vizsgálatba, a kórelőzményben szereplő, legalább 2 héttel, de legfeljebb 12 hónappal korábbi spontán bekövetkező MI (MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegcsoport), és a kórelőzményben nem szereplő stroke vagy TIA feltételek teljesülése mellett. Ezen betegek közül (8458 MI-n átesett és 1622 PAD-ben szenvedő) kapott Zontivity-t, (8439 MI-n átesett és 1651 PAD-ben szenvedő) pedig placebót a standard terápián felül, beleértve az acetilszalicilsavval és egy tienopiridinnel végzett thrombocyta-aggregáció-gátló kezelést is. A stroke vagy TIA kórelőzmény nélküli, MI-n átesett betegek csoportjában a vizsgálatba történő belépéskor a betegek 21%-a szedett tienopiridin nélkül acetilszalicilsavat, 1%-a szedett egy tienopiridint acetilszalicilsav nélkül, és 77%-a szedett együtt acetilszalicilsavat és egy tienopiridint. A stroke vagy TIA kórelőzmény nélküli, PAD-ben szenvedő betegek csoportjában a vizsgálatba történő belépéskor a betegek 61%-a szedett tienopiridin nélkül acetilszalicilsavat, 8%-a szedett egy tienopiridint acetilszalicilsav nélkül, és 27%-a szedett együtt acetilszalicilsavat és egy tienopiridint. A MI-n átesett és PAD-ben szenvedő betegeknél a 10

11 Zontivity-kezelés idejének középértéke 2,5 év (legfeljebb 4 év) volt. Ezt a háttér-terápiát a kezelőorvos döntése alapján folytatták a vizsgálat alatt, a standard terápia szerint. A MI-n átesett betegek csoportjában, ahol a kórelőzményben nem szerepelt stroke vagy TIA, a résztvevők 88%-a kaukázusi, 20%-a nő, és 29%-a legalább 65 éves (medián életkor 58 év) volt, és a betegek között diabetesesek (21%) és magas vérnyomásban szenvedők (62%) is voltak. A medián testtömeg-index 28 volt. A stroke vagy TIA kórelőzmény nélküli, PAD-ben szenvedő betegek csoportjában a résztvevők 90%-a kaukázusi, 29%-a nő, és 57%-a legalább 65 éves (medián életkor 66 év) volt, és a betegek között diabetesben (35%), valamint magas vérnyomásban szenvedők (82%) is voltak. A medián testtömegindex 27 volt. A stroke vagy TIA kórelőzmény nélküli, MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegek kohorszában az elsődleges és a legfontosabb másodlagos összetett végpontok eredményei konzisztensek a teljes populációval (lásd 1. ábra és 4. táblázat). A vizsgálati bevétel alapjául szolgáló MI-n átesett betegeknél a Zontivity-kezelést legalább 2 héttel a MI után és az akut eseményt követő első 12 hónapon belül kezdték el. Az adott időszakban a hatás hasonló volt, függetlenül attól, hogy mennyi idő telt el a vizsgálati bevétel alapjául szolgáló MI és a Zontivity kezelés megkezdése között. A vorapaxár kezelés hatása az elsődleges, és a legfontosabb másodlagos végpontokra tartósnak és folyamatosnak bizonyult a TRA 2 P - TIMI 50 vizsgálat ideje alatt. 1. ábra: A cardiovascularis halálozás, a MI, a stroke illetve az UCR első jelentkezéséig eltelt idő MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akiknek kórelőzményében stroke vagy TIA nem szerepel 11

12 14 12 ZONTIVITY (Z) (896 /10080) Placebo (P) (1073 /10090) 11,8% (P) 10 Előfordulás (%) 4. táblázat: Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok a stroke vagy TIA kórelőzmény nélküli, MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél Végpontok Elsődleges hatásossági végpont (CV halálozás/ MI/stroke/UCR) CV halálozás MI Stroke A randomizációtól eltelt napok A kockázati csoportba tartozók száma: ZONTIVITY (Z) Placebo (P) Placebo (n=10 090) Vérzéssel járó eseményeket elszenvedett betegek* (%) 1073 (10,6%) 154 (1,5%) 531 (5,3%) 123 (1,2%) Zontivity (n=10 080) Vérzéssel K-M járó eseményeket K-M % Kockázati arány, (95% CI) p-érték % elszenvedett betegek* (%) 11,8% 896 (8,9%) 10,1% 0,83 (0,76 0,90) <0, (1,3%) 450 (4,5%) 91 (0,9%) HR 95% CI p-érték (Z) vs (P) 0,83 (0,76, 0,90) <,001 10,1% (Z) UCR 265 (2,6%) 226 (2,2%) 12

13 Placebo (n=10 090) Zontivity (n=10 080) Végpontok Legfontosabb másodlagos hatásossági végpont (CV halálozás / MI / stroke) CV halálozás MI Stroke Vérzéssel járó eseményeket elszenvedett betegek* (%) K-M % Vérzéssel járó eseményeket elszenvedett betegek* (%) K-M % Kockázati arány, (95% CI) p-érték 851 (8,4%) 9,5% 688 (6,8%) 7,9% 0,80 (0,73 0,89) <0, (1,6%) 562 (5,6%) 129 (1,3%) 132 (1,3%) 464 (4,6%) 92 (0,9%) * Minden beteget csak egyszer (az esemény első előfordulásakor) számoltak az összesített pontszámba, amely hozzájárult az elsődleges hatásossági végponthoz K-M-féle becslés az napnál Kockázati arány: a Zontivity csoport a placebo csoporthoz képest Cox-féle arányos kockázati modell kovariáns kezeléssel és stratifikációs faktorokkal (a vizsgálati bevétel alapjául szolgáló atherosclerosis betegség és tervezett tienopiridin használat) Azon MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegek kohorszában, akik kórtörténetében stroke vagy TIA nem szerepelt, a végpontok (CV halálozás/mi/stroke/gusto-skála szerinti súlyos vérzés) többszörös előfordulásán alapuló, nettó klinikai végkimenetelek analízise az ellenőrzés minden időpontjában (12, 18, 24, 30 és 36 hónap) végig konstans az összesített 6 hónapos időszakok során. (Lásd 5. táblázat.) 5. táblázat: A nettó klinikai végkimenetelek többszörös előfordulása (CV halálozás/mi/stroke/gusto-skála szerinti súlyos vérzés*) azoknál a MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akik kórtörténetében stroke vagy TIA nem szerepelt Randomizáció 12 hónapra Placebo n= Zontivity n= Kockázati arány, (95% CI) p-érték Összes esemény ,83 (0,73 0,95) 0,008 Betegek, akiknél csak egy esemény fordult elő Betegek, akiknél két esemény fordult elő Betegek, akiknél 3 esemény fordult elő Randomizáció 18 hónapra Összes esemény ,79 (0,71 0,89) <0,001 Betegek, akiknél csak egy esemény fordult elő Betegek, akiknél két esemény fordult elő Betegek, akiknél 3 esemény fordult elő Randomizáció 24 hónapra Összes esemény ,81 (0,73 0,89) <0,001 Betegek, akiknél csak egy esemény fordult elő Betegek, akiknél két esemény fordult elő

14 Placebo n= Zontivity n= Betegek, akiknél 3 esemény fordult elő Randomizáció 30 hónapra Kockázati arány, (95% CI) p-érték Összes esemény ,82 (0,75 0,90) <0,001 Betegek, akiknél csak egy esemény fordult elő Betegek, akiknél két esemény fordult elő Betegek, akiknél 3 esemény fordult elő Randomizáció 36 hónapra Összes esemény ,83 (0,76 0,91) <0,001 Betegek, akiknél csak egy esemény fordult elő Betegek, akiknél két esemény fordult elő Betegek, akiknél 3 esemény fordult elő * Ide tartozik az összes CV halálozás, MI, stroke és GUSTO-skála szerinti súlyos esemény a táblázat által jelzett minden egyes időpontig. Kockázati arány: a vorapaxár csoport a placebo csoporthoz képest. A kockázati arányt és a p-értéket az Andersen-Gill modell alapján számolták ki, kovariáns kezeléssel és stratifikációs faktorral (tervezett tienopiridin használat). Azoknál a MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akik kórtörténetében stroke vagy TIA nem szerepelt, a megállapított végpontok többszörös előfordulásának elemzése azt mutatja, hogy a Zontivity összefüggött a visszatérő események előfordulásának csökkenésével. Azoknál a MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akik kórtörténetében stroke vagy TIA nem szerepelt, a Zontivity csökkenteni látszott a bizonyított stent trombózisok előfordulásának mértékét (HR 0,71 [0,51-0,99 a bizonyított megállapításához]) a placebóhoz képest, a vizsgálat előtt vagy alatt stentelt vizsgálati alanyoknál. A vorapaxárra randomizált, stroke vagy TIA kórelőzmény nélküli, PAD-ben szenvedő betegeknél kevesebb perifériás revascularisatiós beavatkozás történt (15,4% a 19,3%-hoz képest, 3 éves Kaplan Meier-féle arányok; HR 0,82 [0,71-0,94; 95% CI]; P=0,005), és kevesebb hospitalizációt igénylő akut végtagi ischaemia fordult elő (2,0% a 3,3%-hoz képest; HR 0,59 [0,40-0,86]; P=0,007), mint a placebóra randomizált betegeknél. A Zontivity-kezelés hatása konzisztens volt a számos alcsoportban mért összeredményekkel, beleértve a nemet; az életkort; a veseelégtelenséget; a kórelőzményben szereplő diabetes mellitust; a dohánytermékek használatát; a vizsgálatba történő belépéssel egyidejűleg zajló terápiákat, beleértve a tienopiridint, az acetilszalicilsavat és a sztatinokat. Azoknál a TRA 2 P - TIMI 50 vizsgálatba beválogatott betegeknél, akiknek kórtörténetében ischaemiás stroke szerepelt, a 3 éves K-M-féle esemény aránya az ICH vonatkozásában a Zontivity és a standard terápia kombinációja esetén magasabb volt (2,7%), mint az önmagában alkalmazott standard terápia mellett (0,9%). Azoknál a MI-n átesett vagy PAD-ben szenvedő betegeknél, akik kórtörténetében stroke vagy TIA nem szerepelt, a 3 éves Kaplan-Meier-féle esemény aránya az ICH vonatkozásában 0,6% volt a Zontivity és a standard terápia kombinációja esetén, és 0,5% az önmagában alkalmazott standard terápia mellett. A TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome) vizsgálatban, amelyben a résztvevő betegek többsége korábban nem kapott thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszert, a standard kezelés mellett az NSTEACS (non ST szegmens elevációval járó akut koronária szindróma) előfordulását követő 24 órán belül adott 40 mg-os telítő adag majd 2,5 mg/nap fenntartó adag vorapaxár nem érte el elsődleges hatásossági végpontját 14

15 (cardiovasculáris halálozás, MI, stroke, sürgős coronaria revascularisatio, és rehospitalizációval járó visszatérő ischaemia) és megnövekedett a GUSTO-skála szerinti közepes vagy súlyos vérzés kockázata. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Zontivity vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően artériás thromboembolia megelőzése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás 2,5 mg vorapaxár-szulfát per os egyszeri adagolását követően a vorapaxár gyorsan felszívódik és csúcskoncentrációi 1 órás medián t max nál mutatkoznak (tartomány: 1-2) üres gyomor esetén. A 2,5 mg-os vorapaxár-szulfát adagból a vorapaxár átlagos abszolút biohasznosulása 100%-os. A vorapaxár magas zsírtartalmú étellel való bevétele nem eredményezett jelentős változást az AUC-t illetően, bár (21%-os) enyhe csökkenést eredményezett a C max terén és késleltetett t max (45 perc) értékkel járt. A Zontivity étellel vagy anélkül is bevehető. Az együttes alkalmazás egy alumíniumhidroxid/magnézium-karbonát tartalmú savkötővel vagy egy proton-pumpa gátlóval (pantoprazol) nem befolyásolta a vorapaxár AUC-jét csupán a C max enyhe csökkenését eredményezte. A Zontivity ezért a gyomor ph-t növelő (savkötő vagy proton pumpa inhibitor) szerek együttes alkalmazásától függetlenül adható. Eloszlás A vorapaxár átlagos eloszlási térfogata hozzávetőleg 424 liter. A vorapaxár és a főbb keringő aktív metabolitja (M20) erősen kötődik ( 99%) a humán plazma proteinekhez. A vorapaxár erősen kötődik a humán szérum albuminhoz és elsődlegesen nem oszlik el a vörös vérsejtekben. Biotranszformáció A vorapaxár metabolizáció útján, a CYP3A4 és a CYP2J2 által eliminálódik, melyek a fő aktív, keringő metabolitja, az M20 képződéséért, illetve az M19, a szervezet által kiválasztott salakanyagokból azonosítható elsődleges metabolit képződéséért felelősek. Az M20 szisztémás expozíciója a vorapaxár expozíciójának ~20%-a. Elimináció Az elimináció elsődlegesen a székleten keresztül történik; a radioizotóppal jelölt adag körülbelül 91,5%-a várhatóan megjelenik a székletben, a vizeletben kimutatható 8,5%-hoz képest. A vorapaxár elsődlegesen metabolitok formájában eliminálódik, a vizeletben nem mutatható ki vorapaxár. A vorapaxár látszólagos terminális felezési ideje 187 óra (tartomány: óra) és ez hasonló az aktív metabolitnál is. Linearitás/non-linearitás A vorapaxár expozíció hozzávetőleg dózisarányosan emelkedik 1-40 mg-os vorapaxár-szulfát egyszeri adagok, illetve 0,5-2,5 mg-os többszörös adagok adásakor. A vorapaxár szisztémás farmakokinetikája lineáris az egyszeri illetve többszörös adagolásból származó adatokból előrejelezhető (6-szoros) akkumulációval. Az egyensúlyi állapot a 21. napra alakul ki napi egyszeri adagolást követően. Különleges betegcsoportok A vese- (hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegség) és májelégtelenség hatásait a vorapaxár farmakokinetikájára specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték, és az alábbiak szerint foglalták össze: Vesekárosodás A vorapaxár farmakokinetikája hasonló volt a haemodializált végstádiumú vesebetegeknél (ESRD) és az egészséges vizsgálati alanyoknál. Egészséges vizsgálati alanyoktól és atherosclerosisban szenvedő betegektől származó adatok felhasználásával készült populációs farmakokinetikai elemzések alapján a 15

16 vorapaxár átlagos AUC-ja a becslések alapján magasabb az enyhe (17%) és közepesen súlyos (34%) vesebetegségben szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójúaknál. Ezek a különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak. Nincs szükség dózismódosításra a vesekárosodásban szenvedőknél, beleértve az ESRD-ben szenvedő betegeket. Korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében. A Zontivity-t ezért ilyen betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Májkárosodás A vorapaxár farmakokinetikája hasonló az enyhe (Child Pugh érték: 5-6 pont), illetve közepesen súlyos (Child Pugh érték: 7-9 pont) májkárosodásban szenvedő betegeknél és az egészséges embereknél. A csökkent májfunkció a vérzés kockázati tényezője, és ezt figyelembe kell venni a Zontivity-kezelés megkezdése előtt. Enyhe májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. A Zontivity-t közepesen súlyos májkárosodás esetén körültekintően kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban (Child Pugh érték: pont) szenvedő betegeknél a Zontivity alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az életkor, a nem, a testtömeg és a rassz értékelt tényezőkként szerepeltek a vorapaxár egészséges alanyoknál és betegeknél mutatott farmakokinetikájának értékelésére szolgáló populációs farmakokinetikai modellben: Idősek A vorapaxár farmakokinetikája hasonló az időseknél, beleértve a 75 éves és idősebbeket, és a fiatalabb betegeknél. Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 pont). Nem A vorapaxár átlagos becsült C max - és AUC-értéke 30%-kal, illetve 32%-kal magasabb volt a nőknél, mint a férfiaknál. Ezek a különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, és nincs szükség dózismódosításra. Testtömeg A vorapaxár átlagos becsült C max - és AUC-értéke 35%-kal illetve 33%-kal magasabb volt a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél, mint a kg közöttieknél. Összehasonlításképpen, a vorapaxár expozíció (AUC és C max ) várhatóan 19-21%-kal alacsonyabb a 100 kg-nál magasabb testtömegű betegeknél a kg testtömegűekhez viszonyítva. Általánosságban véve, a 60 kg-nál alacsonyabb testtömeg a vérzés kockázati tényezője. A Zontivity-t 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Rassz A vorapaxár átlagos becsült C max - és AUC-értéke 24%-kal illetve 22%-kal magasabb volt az ázsiai betegeknél, mint a kaukázusiaknál. A vorapaxár expozíció (AUC és C max ) várhatóan 17-19%-kal alacsonyabb az afrikai származású betegeknél, mint a kaukázusiaknál. Ezek a különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, és nincs szükség dózismódosításra. Gyógyszerinterakciók A vorapaxár hatásai egyéb gyógyszerekre Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a vorapaxár várhatóan nem okozza a humán CYP1A2, CYP2B6, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 klinikailag jelentős gátlását. Az M20 általi klinikailag számottevő CYP2B6, CYP3A, CYP2C19 vagy CYP2D6 gátlás nem várható. Továbbá nem várható az OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3 és az OCT2 vorapaxár vagy M20 általi klinikailag jelentős gátlása sem. Az in vitro adatok alapján a vorapaxár krónikus alkalmazása várhatóan nem indukálja a főbb CYP izoformák által metabolizálódó gyógyszerek metabolizmusát. 16

17 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genoxicitási, karcinogenitási és fertilitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A rágcsálókon és majmokon végzett ismételt dózisú oralis toxicitási vizsgálatokban az elsődleges, kezeléssel összefüggő elváltozások között az egereknél húgyhólyag- és húgyvezeték hyperplasiát, a patkányoknál hepaticus érrrendszeri thrombusokat, lymphoid necrosist és retina vakuolizációt, valamint az összes fajnál phospholipidosist figyeltek meg. A phospholipidosis emberről állatra vonatkoztatva elfogadható biztonságossági határértékek mellett fordul elő, és visszafordítható volt. E megfigyelés klinikai jelentősége pillanatnyilag nem ismert. Nem figyeltek meg károsodást a patkányokon és nyulakon végzett embrionális-magzati fejlődési vizsgálatokban a javasolt humán adag mellett elért humán expozíciós szintet jóval meghaladó expozíciós szintek alkalmazásakor. A patkányokon végzett pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatok csupán néhány inkonzisztens fejlődési hatást mutattak ki a vorapaxár 2,08 mg-os javasolt humán adagja mellett elért humán expozíciós szintet jóval meghaladó expozíciós szintek alkalmazásakor. A pre- és postnatalis fejlődésre gyakorolt hatás tekintetében az általános, hatással nem rendelkező szint napi 5 mg/ttkg volt, (mely [nőstény állatok esetében] a humán, napi 2,5 mg steady-state expozíció 6,8-szerese). A vorapaxár nem volt hatásssal a hím és nőstény patkányok termékenységére a javasolt humán adag mellett elért humán expozíciós szintet jóval meghaladó expozíciós szintek alkalmazásakor. A vorapaxár nem volt mutagén vagy genotoxikus az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatsorozatban. A vorapaxár nem növelte a vérzési időt a nem humán főemlősöknél, amikor önmagában 1 mg/ttkg-os adagban alkalmazták. A vérzési idő kissé megnövekedett acetilszalicilsav önmagában történő adásakor vagy azt vorapaxárral együtt alkalmazva. Az acetilszalicilsav, a vorapaxár és a klopidogrél együtt adva a vérzési idő jelentős meghosszabbodásához vezetett. A humán thrombocytában gazdag plazma-transzfúzió normalizálta a vérzési időket az arachidonsav, de nem az ADP vagy TRAP indukálta ex vivo thrombocyta aggregáció részleges helyreállításával. A thrombocytában szegény plazmának nem volt hatása a vérzési időre vagy a thrombocyta aggregációra. (Lásd 4.4 pont.) Nem figyeltek meg vorapaxárral összefüggő tumorokat a 2 évig tartó, patkányokon és egereken végzett vizsgálatokban; a patkányoknál legfeljebb 30 mg/ttkg/nap, illetve egereknél 15 mg/ttkg/nap per os adagok mellett (a patkányokra és egerekre vonatkozó plazma expozíciók alapján ez 8,9-szerese, illetve 30-szorosa a javasolt humán terápiás expozícióknak). 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Povidon (E1201) Magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat Laktóz-monohidrát Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) 17

18 Triacetin (E1518) Sárga vas-oxid (E172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7, 28, 30 és 100 darab filmtablettát tartalmazó csomag alumínium/alumínium buborékcsomagolásban. 10 és 50 darab filmtablettát tartalmazó csomag alumínium/alumínium egyadagos buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/976/001 EU/1/14/976/002 EU/1/14/976/003 EU/1/14/976/004 EU/1/14/976/005 EU/1/14/976/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: január A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 18

19 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN 19

20 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Schering-Plough Labo N.V. Industriepark 30 BE-2220 Heist-op-den-Berg Belgium B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések Erre a készítményre az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia-időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani. A forgalomba hozatali engedély jogosultja erre a készítményre az első időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést az engedélyezést követő 6 hónapon belül köteles benyújtani. D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza; ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. 20

21 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 21

22 A. CÍMKESZÖVEG 22

23 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1. A GYÓGYSZER NEVE Zontivity 2 mg filmtabletta Vorapaxár 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 2,08 mg vorapaxárt tartalmaz filmtablettánként (vorapaxár-szulfát formájában). 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Laktózt tartalmaz. További információért olvassa el a betegtájékoztatót! 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Filmtabletta 7 db filmtabletta 10 x 1 db filmtabletta 28 db filmtabletta 30 db filmtabletta 50 x 1 db filmtabletta 100 db filmtabletta 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazás. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 23

24 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/976/001 EU/1/14/976/002 EU/1/14/976/003 EU/1/14/976/004 EU/1/14/976/005 EU/1/14/976/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 7 db filmtabletta 10 x 1 db (egyadagos) filmtabletta 28 db filmtabletta 30 db filmtabletta 50 x 1 db (egyadagos) filmtabletta 100 db filmtabletta 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Zontivity 24