AMINOKARBONILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁNVÁZAS VEGYÜLETEK SZINTÉZISÉBEN

Átírás

1 AMIKARBILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁVÁZAS VEGYÜLETEK SZITÉZISÉBE Ph.D. DKTRI ÉRTEKEZÉS Készítette: Takács Eszter okleveles vegyészmérnök Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita egyetemi docens, az MTA doktora PA EGYETEM KÉMIAI TUDMÁYK DKTRI ISKLA VESZPRÉM 2008

2 AMIKARBILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁVÁZAS VEGYÜLETEK SZITÉZISÉBE Értekezés doktori (Ph.D.) fokozat elnyerése érdekében Írta: Takács Eszter Készült a Pannon Egyetem Kémiai Tudományok Doktori Iskolájának keretében. Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita Elfogadásra javaslom (igen/nem).. (aláírás) A jelölt a doktori szigorlaton... %-ot ért el. Veszprém,.... a Szigorlati Bizottság elnöke Az értekezést bírálóként elfogadásra javaslom: Bíráló neve:. igen/nem. Bíráló neve:. igen/nem... (aláírás)... (aláírás) A jelölt az értekezés nyilvános vitáján %-ot ért el. Veszprém,... a Bíráló Bizottság elnöke A doktori (Ph.D.) oklevél minősítése:.... az EDT elnöke

3 A tudomány arra a tapasztalatra épül, hogy a természet értelmes kérdésekre értelmes válaszokat ad, következésképpen amennyiben nincs válasz, minden bizonnyal a kérdéssel van a baj. A kérdés ugyanis hibás, minthogy élet, mint olyan, nem létezik - még soha senki nem látta. Amit látunk, azok anyagi rendszerek, amelyek azzal a csodálatos tulajdonsággal rendelkeznek, hogy élők. Az élet - egyfajta minőség, és a kérdés e minőség mibenlétében áll. (Szent-Györgyi Albert, )

4 Köszönetemet szeretném kifejezni témavezetőmnek, mentoromnak Skodáné Dr. Földes Ritának, odaadó figyelméért, türelméért, mindig hasznos tanácsaiért, emberi és szakmai segítségéért, hogy bármilyen helyzetben számtíhattam útmutató és mértékadó meglátásaira; továbbá Dr. Kollár Lászlónak szakmai segítségéért. Köszönöm kedves barátaimnak, kollégáimnak: orváth Anitának, Kuik Árpádnak, Balogh Jánosnak, Dr. Szarka Zsoltnak a felejthetetlenül élménygazdag együtt töltött éveket. Köszönet illeti továbbá a Pannon Egyetem Szerves Kémia Intézeti Tanszékének minden dolgozóját, akik munkámat mindvégig segítették. Köszönöm Dr. Bakos Józsefnek, hogy értekezésem befejezésének feltételeit biztosította (KFP 07 A2 FLWREAC). Szeretném megköszönni Édesapámnak és Édesanyámnak végtelen szeretetüket, emberi, szellemi és anyagi támogatásukat, amellyel lehetővé tették, hogy elindulhassak utamon. Takács Eszter

5 TARTALMJEGYZÉK BEVEZETÉS 1 1. IRDALMI ÁTTEKITÉS A szteránvázas vegyületek A szteroidok csoportosítása és bemutatása A nitrogéntartalmú szteroidok biológiai jelentősége Az aza-szteroidok Aminosav szteroid és peptid szteroid konjugátumok ldalláncban -tartalmú heterociklussal rendelkező szteroidok Palládium-katalizált karbonilezési reakciók Aril-, vagy alkenil-halodenidek palládium-katalizált karbonilezése A karbonilezés során leggyakrabban alkalmazott katalizátorok Palládium katalizátor prekurzorok foszfán ligandumokkal Foszfán ligandumot nem tartalmazó palládium katalizátorok A homogénkatalitikus aminokarbonilezés A homogénkatalitikus kettős karbonilezés Primer karbonsavamidok előállítása Ionfolyadékok, mint alternatív oldószerek Az ionfolyadékok kutatásának története Az ionfolyadékok tulajdonságai Ionfolyadékban lejátszódó homogénkatalitikus reakciók Aril-halogenidek karbonilezése ionfolyadékban KÍSÉRLETI EREDMÉYEK ÉS ÉRTÉKELÉSÜK Jód-5α-androszt-16-én aminokarbonilezése ionfolyadékban morfolin reakciópartnerrel A reakciókörülmények kiválasztása Az ionfolyadék katalizátor elegy újrafelhasználásának vizsgálata Egyéb szteroidok aminokarbonilezése morfolin reakciópartnerrel Az ionfolyadék katalizátor elegy újrafelhasználásának vizsgálata aminosav-észterek jelenlétében Aminokarbonilezés glicin-metil-észter reakciópartnerrel Aminokarbonilezés prolin-észter reakciópartnerekkel Aminokarbonilezés egyéb aminosav-észterekkel 54

6 2.3. Szabad karboxilcsoportot tartalmazó szteroid aminosav konjugátumok előállítása és reakcióik Szteroid aminosav konjugátumok előállítása (4)-xazolonok előállítása szteránvázas aminosavakból Primer karbonsavamidok és primer α-keto-karbonsavamidok előállítása Szteránvázas primer karbonsavamidok előállítása Aril-jodidok aminokarbonilezése A terc-butil-csoport hasítása aril-- t Bu-karbonsavamidok és aril-- t Bu-keto-karbonsavamidok esetében A karbonilezés és hasítás kivitelezése egy-lombik reakcióként METDIKAI RÉSZ Felhasznált anyagok Ionfolyadékok előállítása Az aminokarbonilezési reakció kivitelezése Aminokarbonilezés szerves oldószerben Aminokarbonilezés ionfolyadék oldószerben A szteroid aminosav konjugátumok előállítása Szteroid aminosav konjugátumok (7a, 10a-12a) reakciója diciklohexilkarbodiimiddel Az alkenil- (1, 3, 5, 16) és aril-halogenidek (18-21) karbonilezési reakciója t Bu 2 -al Primer karbonsavamidok és primer α-keto-karbonsavamidok előállítása A módszer B módszer Analitikai vizsgálatok Az előállított vegyületek analitikai adatai 80 ÖSSZEFGLALÁS 90 IRDALMJEGYZÉK 92

7 ÁBRÁK JEGYZÉKE AZ IRDALMI ÁTTEKITÉS ÁBRÁI 1. ábra A szteránvázas vegyületek csoportosítása 4 2. ábra A szteránváz szénatomjainak számozása 4 3. ábra A koleszterin szerkezete 5 4. ábra A szteroid alapváz leggyakrabban előforduló térszerkezeti lehetőségei 6 5. ábra A legfontosabb szteroidcsaládok 6 6. ábra Az 5α-reduktáz enzim biokémiai szerepe 8 7. ábra A finaszterid szerkezete 8 8. ábra A finaszterid addukt képzése az 5α-reduktáz enzimmel 8 9. ábra 5α-Androsztán-peptid konjugátum ábra Ösztronszármazékok és aminosavak konjugátumai ábra A (Cys-Gly-Cys)-estra-1,3,5(10),16-tetraeno[17,16-e]-2 -aminopirimidin védett származéka ábra A 17α-hidroxiláz-C 17,20 -liáz inhibitor hatású heterociklusos vegyületek ábra Palládium-katalizált szerves kémiai reakciók ábra Aril-halogenidek palládium-katalizált reakciói ábra Acil-palládium-komplex reakciója nukleofil vegyületekkel ábra A homogénkatalitikus karbonilezés mechanizmusa ábra Az aktív katalizátor részecske kialakulása Pd II (Ac) 2 és PPh 3 esetében ábra A katalitikusan aktív Pd(0)-vegyület kialakulása [Pd II Cl 2 (CD)] esetén ábra Az aminok jelenlétében lejátszódó karbonilezés feltételezett mechanizmusai ábra Szteránvázas alkenil-triflátok aminokarbonilezése ábra A kettős karbonilezés feltételezett mechanizmusa ábra Palládium-komplexek karbonilezése ábra Aril-halogenidek kettős karbonilezése ábra Leggyakrabban alkalmazott ionfolyadékok kationjai és anionjai ábra A jód-benzol aminokarbonilezésének egyenlete ábra Az imidazolium-kation kötődése a Pd-kolloid felületéhez 34 A KÍSÉRLETI RÉSZ ÁBRÁI 27. ábra A 17-jód-5α-androszt-16-én aminokarbonilezése morfolin jelenlétében ábra A felhasznált ionfolyadékok 37

8 29. ábra A katalizátor-rendszerekben alkalmazott foszfánok ábra Aminokarbonilezés különböző katalizátor-rendszerek felhasználásával [bmim] + [PF 6 ] - -ban ábra Aminokarbonilezés Pd II (Ac) 2 + 2PPh 3 katalizátorral, PPh 3 pótlással ábra Aminokarbonilezés [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 4/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 6/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 10/1 P/Pd aránynál ábra Egyéb szteránvázas 17-jód-16-alkének aminokarbonilezése ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 2/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 4/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 6/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 10/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel [bmim] + [BF 4 ] - ionfolyadékban 4/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel [bmim] + [BF 4 ] - ionfolyadékban 6/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés Gly-Me-rel [bmim] + [BF 4 ] - ionfolyadékban 10/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés prolin-észterekkel ábra Aminokarbonilezés L-Pro-Bzl-rel [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 2/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés L-Pro-Bzl-rel [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 4/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés L-Pro-Bzl-rel [bmim] + [PF 6 ] - ionfolyadékban 6/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés L-Pro-Bzl-rel [bmim] + [BF 4 ] - ionfolyadékban 2/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés L-Pro-Bzl-rel [bmim] + [BF 4 ] - ionfolyadékban 4/1 P/Pd aránynál 52

9 50. ábra Aminokarbonilezés L-Pro-Bzl-rel [bmim] + [BF 4 ] - ionfolyadékban 6/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés L-Pro-Bzl-rel [bmim] + [BF 4 ] - ionfolyadékban 10/1 P/Pd aránynál ábra Aminokarbonilezés egyéb aminosav-észterekkel ábra Különféle aminosav-észterek karbonilezése Pd II (Ac) 2 + 4PPh 3 katalizátor alkalmazásakor [bmim] + [PF 6 ] - -ban ábra Aminosav-észterek karbonilezése Pd II (Ac) 2 + 6PPh 3 katalizátor alkalmazásakor [bmim] + [PF 6 ] - -ban ábra Aminosav-észterek karbonilezése Pd II (Ac) DPPBA katalizátor alkalmazásakor [bmim] + [BF 4 ] - -ban ábra Az 5(4)-oxazolonok, béta-laktámok és a penicillin szerkezete ábra xazolon-származékok előállítása aldehidekből ábra Az oxazolon mint kiindulási vegyület ábra Szteránvázas aminosav-amidok előállítása ábra Szteroid aminosav konjugátumok reakciója diciklohexil-karbodiimid jelenlétében ábra Aktiválás diciklohexil-karbodiimiddel ábra A McLafferty átrendeződés ferrocén-származékok esetében ábra Az oxazolon keténné alakulása Lewis-sav hatására ábra Az oxazolon átalakulása fény hatására ábra A fumaramidmycin szerkezete ábra -Me-amidok előállítása Weinreb amidokból ábra Szteránvázas alkenil-halogenidek aminokarbonilezése t Bu 2 jelenlétében ábra A t Bu-amidok hasítási reakciója ábra A hasítási reakció Boc-csoporttal védett amin esetében ábra A vizsgált kiindulási aril-jodidok ábra Aril-jodidok aminokarbonilezésének általános reakcióegyenlete ábra A 18a-21a és 18b-21b vegyületek hasítási reakciója ábra A primer karbonsavamidok és primer α-keto-karbonsavamidok előállítása kétlépéses és egy-lombik szintézissel 75

10 TÁBLÁZATK JEGYZÉKE A KÍSÉRLETI RÉSZ TÁBLÁZATAI 1. táblázat Különböző ionfolyadékok összehasonlítása az aminokarbonilezési reakcióban táblázat A katalizátor ionfolyadék elegy újrafelhasználása szteránvázas 17-jód-16-alkének aminokarbonilezésénél táblázat Az aminokarbonilezés összehasonlítása morfolin, glicin-metil-észter és prolin-észterek esetében Pd II (Ac) 2 + 2PPh 3 katalizátor-rendszer használatakor [bmim] + [PF 6 ] - -ban táblázat A három nukleofil reagens esetében kapott optimális eredmények összefoglalása táblázat Egyéb aminosav-észterek jelenlétében lejátszódó aminokarbonilezés táblázat A termékmegoszlások alakulása a reakciókörülmények függvényében táblázat Aril-jodidok aminokarbonilezésének szelektivitás és izolált hozam értékei táblázat Aril-jodidok hasítási reakcióinak izolált hozam értékei táblázat Primer karbonsavamidok és primer α-keto-karbonsavamidok előállítása egy-lombik szintézissel 75

11 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE Ala Asp 17β-SD BIAP BIAS [bmim] + Bn Boc BP [bumepy] + CD CSY dba DCC DPPBA DPPB DPPF DMF [emim] + Fmoc Gly ATU BTU MBC MDS Bt SQC ICP IR Leu Met alanin aszparaginsav 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 2,2 -bisz(difenilfoszfáno)-1,1 -binaftil szulfonált 2,2 -bisz(difenilfoszfáno-metil)-1,1 -binaftilén 1-butil-3-metil-imidazolium benzilcsoport terc-butoxi-karbonil-csoport [(benzo-triazol-1-iloxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfonium]-hexafluoro-foszfát 1-butil-3-metil-piridinium ciklooktadién correlation spectroscopy 1,5-difenil-penta-1,4-dién-3-on diciklohexil-karbodiimid 4-(difenil-foszfáno)-benzoesav 1,4-bisz(difenil-foszfáno)-bután 1,1 -bisz(difenil-foszfáno)-ferrocén dimetil-formamid 1-etil-3-metil-imidazolium 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport glicin [-(7-aza-benzo-triazol-1-il)-,,, -tetrametil-uronium]-hexafluorofoszfát [-(benzo-triazol-1-il)-,,, -tetrametil-uronium]-hexafluoro-foszfát heteronuclear multiple-bond correlation spectra hexametil-diszilazán 1-hidroxi-benzo-triazol heteronuclear single quantum coherence spectra induktív csatolású plazma infravörös spektroszkópia leucin metionin

12 MS tömegspektroszkópia ADP nikotinsavamid-adenin-dinukleotid-foszfát MP -metil-pirrolidinon MR mágneses magrezonancia spektroszkópia Tf trifiloxi-csoport PADPR foszfoadenozin-difoszforibóz PS 3-(difenilfoszfáno-propán)--(2-metil)-propánamid szulfonsav Li sója PPA poli-foszforsav Pro prolin Phe fenilalanin PVP polivinil-pirrolidon PyBP [(benzo-triazol-1-iloxi)-tripirrolidino-foszfónium]-hexafluoro-foszfát tbab tetrabutil-ammónium-bromid TBDMSTf (terc-butil-dimetil-szilil)-trifluor-metánszulfonát TMSCl trimetil-szilil-klorid TF tetrahidrofurán TF átalakítási frekvencia T átalakítási szám TPPTS triszulfonált trifenil-foszfán trinátrium sója Vcp 2 vanadocén

13 Kivonat Aminokarbonilezés alkalmazása új szteránvázas vegyületek szintézisében Készítette: Takács Eszter, okleveles vegyészmérnök Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita, egyetemi docens, az MTA doktora Doktori munkám során szteránvázas alkenil-halogenidek aminokarbonilezési reakcióinak vizsgálatával, valamint e reakció egyes termékeinek továbbalakításával foglalkoztam. Részletesen tanulmányoztam a katalizátor újrafelhasználásának lehetőségét az említett szteroidok aminok vagy aminosavak mint nukleofil reakcióparnerek jelenlétében, ionfolyadék oldószerben lejátszódó aminokarbonilezésénél. Az ionfolyadékok számos egyéb pozitív tulajdonságuk mellett lehetővé teszik, hogy a karbonilezés lejátszódása után a terméket a reakcióelegyből alkalmasan megválasztott oldószerrel extraháljuk, miközben a katalizátor az ionfolyadékban marad és újrafelhasználható. A folyamatok szelektíven játszódtak le bizonyos ionfolyadékokban mint oldószerekben. Megállapítottam, hogy a katalizátor aktivitáscsökkenésének mértéke az újrafelhasználás során jelentős mértékben függ az alkalmazott ionfolyadéktól, a ligandum megválasztásától és a palládium/ligandum aránytól. Az optimális reakciókörülményeket erősen befolyásolja a nukleofil rekaciópartner minősége is. Az aminosavak mint nukleofil reakciópartnerek felhasználásával előállított amidok hidrolízisével nyert szabad karboxilcsoporttal rendelkező származékokból kiindulva oxazolon vegyületek előállítását terveztem. A glicin-származék és diciklohexil-karbodiimid reakciójában jó hozammal és teljesen szelektíven kaptam a megfelelő oxazolon terméket. Az L-alanin-, L-metionin- és L-fenilalanin-származékok hasonló körülmények között két további, rendkívül nehezen elválasztható, ám jelentősen eltérő szerkezetű termékké alakultak. A várt oxazolon csak csekély hozamban keletkezett alanin és metionin esetében, fenilalanin használatakor pedig egyáltalán nem. Az új vegyületek (szteránvázas -acil-karbamidok és imidek) szerkezetét különböző spektroszkópiai módszerekkel igazoltam és javaslatot tettem képződésük mechanizmusára.

14 Új, kétlépéses módszert dolgoztam ki primer amidok előállítására. Megállapítottam, hogy a szteránvázas alkenil-halogenidek t Bu-amin jelenlétében lejátszódó palládiumkatalizált karbonilezése során képződő - t Bu-karbonsavamidokból (terc-butil-dimetilszilil)-trifluor-metánszulfonát (TBDMSTf) segítségével a t Bu-csoport eredményesen lehasítható. A módszert sikeresen alkalmaztam primer karbonsavamidok és primer α-ketokarbonsavamidok aril-jodidokból történő szintézisére is. Kihasználva, hogy az aril-halogenidek t Bu-aminnal lejátszódó karbonilezése magas hőmérsékleten fő termékként a megfelelő karbonsavamidhoz vezet, a hőmérséklet csökkentése pedig a kettős karbonilezésnek kedvez, a hőmérsékelt megfelelő megválasztásával sikerült jó szelektivitással előállítanom mind az - t Bukarbonsavamidokat, mind az α-keto-- t Bu-karbonsavamidokat. E vegyületek TBDMSTf-tal lejátszódó reakciójában jó hozammal izoláltam a kívánt primer termékeket.

15 Abstract Application of aminocarbonylation in the synthesis of new steroidal compounds Written by: Eszter Takács, Chemical Engineer Supervisor: Dr. Rita Skoda-Földes, Associate Professor omogeneous catalysis may serve as an attractive tool in organic synthesis due to the mild reaction conditions and high activity and selectivity of the catalysts. In this work the results concerning aminocarbonylation of steroidal 17-iodo-16-ene compounds with primary amine (morpholine) or secondary amine (aminoacid esters) nucleophiles are presented. It has been shown that the reactions were completely selective in the ionic liquids and the catalyst ionic liquid mixtures can be reused several times. The loss of catalytic activity of the recirculated mixtures depended greatly on the nature of the ionic liquid, on the phosphine ligand and on the ligand/palladium ratio. ptimal reaction conditions were greatly influenced by the choice of the nucleophile, as well. The synthesis of new oxazolone derivatives by the reaction of steroidal amino acid derivatives and dicyclohexylcarbodiimide (DCC) was also attempted. Although the reaction of the glycine derivative led to the formation of the desired oxazolone with high selectivity, two other compounds as main products were isolated from the reaction mixtures of the L-alanine, L-methionine and L-phenylalanine derivatives and DCC. The structures of the new products, steroidal -acylurea and imide derivatives, were determined by various spectroscopic methods. Various primary amides and ketoamides have been obtained in good yields in a two-step reaction sequence. The first step involves the synthesis of aryl/alkenyl -tertbutyl amides and aryl -tert-butyl ketoamides from the corresponding iodides via palladium-catalysed carbonylation in the presence of t Bu 2 as the nucleophile. For the reaction of aryl halides, higher reaction temperature enhances both the reaction rate and the selectivity for α-ketoamide formation. Carbonylation was followed by selective cleavage of the t Bu group using tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TBDMSTf) as the reagent.

16 Zusammenfassung Aminocarbonylierung in der Synthese von neuen Steroid-Verbindungen Von: Eszter Takács, Chemieingenieurin Mentorin: Dr. Rita Skoda-Földes, Chemieprofessorin Die homogene Katalyse ist eine attraktive Methode in organischen Synthesen wegen der wenig drastischen Reaktionsbedingungen und die im Vergleich bessere Selektivität und Aktivität. In dieser Arbeit sind die Ergebnisse die Aminocarbonylierung von Steroiden 17- Iodo-16-en Verbindungen mit primären Aminen (Morpholine) oder sekundären Aminen (Aminosäure-Estern) in der Anwesenheit der ucleophilen vorgestellt. Es hat sich gezeigt, dass die Reaktionen in ionischen Flüssigkeiten völlig selektiv waren. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von Steroidaminosäuren mit freier Carboxylgruppe als Ausgangsverbindung in der Synthese von xazolonderivaten mit DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) zu verwenden. Das xazolone-produkt mit Phenylalanin ist nicht gebildet worden. Wir haben zwei unterschiedliche Produkte mit L-Alanin, L- Methionin und L-Phenylalanin ausser Glycin erhalten. Das Eine von diesen ist das entsprechende -Acylkarbamide und das andere ist das entsprechende Imide-Produkt. Verschiedene primäre Amide und Ketoamide waren in guten Ausbeuten in den zweistufigen Reaktionen gewonnen. Der erste Schritt ist die Synthese von Aryl/Alkenil - tert-butyl-amiden von den entschprechenden Iodiden über Palladium-katalysierte Carbonylierung in der Anwesenheit von t Bu 2 als ucleophile. öhere Reaktionstemperature erhöhen die Reaktiongeschwindigkeit und die Selektivität der Bildung vom α-keto-amide in der Reaktion von Arylhalogeniden. Selektive Spaltung von der t Bu-Gruppe folgt der Carbonylierung mit der ilfe von Trifluoromethansulfonsäuretert-butyl-dimethylsilylester (TBDMSTf).

17

18 1 BEVEZETÉS A szteroidok a biológiailag aktív vegyületek egyik legfontosabb csoportját alkotják. A 17-es szénatomhoz kapcsolódó szubsztituens minősége meghatározó jelentőségű az egész molekula biológiai aktivitását tekintve. agy érdeklődésre tarthatnak számot bizonyos szteránvázas 17-karboxamidok, mint például az irodalmi összefoglalóban részletesen taglalt finaszterid. Ezért a későbbiek folyamán kutatásaim középpontjában e biológiailag nagy jelentőségű 17-karboxamid származékkal analóg vegyületek előállítása állt. A palládium katalizátorok jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakciók segítségével szelektíven és jó hozammal állíthatóak elő karbonsavszármazékok telítetlen halogenidekből mint kiindulási vegyületekből. A természetben előforduló szteránvázas ketonok könnyen átalakíthatók a megfelelő alkenil-jodidokká. Doktori munkám elsődleges célja e vegyületek aminokarbonilezésének vizsgálata volt. A szteroid vegyületek palládium-katalizált reakciói során a megfelelő hozam eléréséhez viszonylag magas katalizátor/szteroid arányt kell alkalmazni. A reakció végén, az oldószer eltávolítása után a teljes katalizátor-mennyiség a nyerstermékben marad. Mind a katalizátor újrafelhasználása, mind a termék magas fémtartalma megoldásra váró problémát jelent. Kísérleteim során célom az volt, hogy megállapítsam, az ionfolyadékok alkalmazhatóak-e szteránvázas vegyületek homogénkatalitikus reakcióinak oldószereként. Választ kerestem arra is, felhasználható-e újra az ionfolyadék katalizátor elegy, illetve megkönnyíti-e ez a módszer a termék tisztítását. A szteránvázas kiindulási vegyületek aminokarbonilezését többféle nukleofil vegyület: morfolin, illetve aminosav-észterek: glicin-, L-metionin-, L-alanin-, L- fenilalanin-, L-prolin-metil-észter és L-prolin-benzil-észter jelenlétében is vizsgáltam. A glicin-, L-alanin-, L-fenilalanin- és L-metionin-metil-észter esetében a homogénkatalitikus reakcióban nyert észterekből savakat állítottam elő, melyek felhasználásával kísérletet tettem szteránvázas 5(4)-oxazolon származékok szintézisére. Az összetett biológiai aktivitással rendelkező oxazolon-származékok előállításán túlmenően a savak szteránvázas peptid konjugátumok fontos kiindulási anyagai is lehetnek. Szteránvázas alkenil-jodidokból két lépésben, terc-butil-amin jelenlétében lejátszódó karbonilezéssel, majd a t Bu-csoport (terc-butil-dimetil-szilil)-trifluormetánszulfonát (TBDMSTf) segítségével történő lehasításával primer

19 2 karbonsavamidokat állítottam elő. A 17-es pozícióban heterociklust tartalmazó vegyületek kedvező biológiai hatással rendelkeznek, ezen vegyületek kiindulási anyagai lehetnek a szteránvázas primer alkenil-karbonsavamidok. Mivel a kidolgozott eljárás mind a t Bu-csoport mint védőcsoport eltávolítása, mind egyszerűbb primer karbonsavamidok szintézise szempontjából is érdekes lehet, megvizsgáltam a módszer alkalmazhatóságát primer aril-karbonsavamidok és primer arilα-keto-karbonsavamidok szintézisében is. Vizsgáltam annak lehetőségét is, hogy az aminokarbonilezést és a hasítási reakciót egy-lombik (one-pot) reakcióként is meg lehet-e valósítani.

20 3 1. IRDALMI ÁTTEKITÉS Ebben a fejezetben szeretném összefoglalni a szteroidokkal kapcsolatos legalapvetőbb általános ismereteket. Részletesebben foglalkozom a tanulmányozott folyamatokban termékként nyerhető szteránvázas karboxamidok biokémiai jelentőségével. Ismertetem a karbonilezéssel, az aminokarbonilezési reakcióval és a kettős karbonilezéssel kapcsolatos legfontosabb tudnivalókat, valamint bemutatom a kísérletek során oldószerként alkalmazott ionfolyadékok történetét és tulajdonságait A szteránvázas vegyületek A szteroidok csoportosítása és bemutatása A szteránvázas vegyületek döntő többsége kiemelkedő biológiai aktivitással rendelkezik. Fejlettebb élő szervezetek működéséhez nélkülözhetetlen a szteroidszármazékok jelenléte. Ezen vegyületek felfedezése, biokémiai funkciójának megértése, szerves kémiai szintézise óriási jelentőséggel bír az egyre korszerűbb és hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztésének szempontjából. A szteroidokkal kapcsolatos kutatási eredmények olyan széleskörűen használható ismeretanyaghoz vezetnek, amelyet a biokémiában és az orvostudomány területén is alkalmazhatunk. A szteránvázas vegyületek a természetes szénvegyületek egyik különösen érdekes és jelentős csoportját alkotják. A vegyületcsoport neve a legrégebben ismert és tanulmányozott tagjának, a koleszterinnek a nevére utal. A khole epét, a szterosz szilárdat jelent. Tiszta kristályos állapotban a koleszterint elsőként 1815-ben epekövekből Chevreul nyerte ki, akitől a vegyület elnevezése is származik. Ez a vegyület az ember és a gerinces állatok szervezetének minden szövetében megtalálható. A legtöbb szövet 0,05-5% koleszterint tartalmaz, legnagyobb mennyiségben a velőállományban van jelen. További kutatások azt igazolták, hogy számos, szerves anyagból elkülöníthető termék a koleszterinhez messzemenően hasonló, rokon szerkezettel rendelkezik [1]. agy áttörést jelentett Diels 1926-ban végzett dehidrogénezési kísérlete. Koleszterin és epesavak dehidrogénezési reakcióiban a C összegképletű γ-metil-1,2- ciklopenteno-fenantrén keletkezését tapasztalta. Ezt a vegyületet utólag a Diels szénhidrogén névvel illették. A kísérletek alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a vizsgált vegyületek csakis a hidrogénezett 1,2-ciklopenteno-fenantrén származékai

21 4 lehetnek. A későbbiekben a hasonló szerkezetű természetes vegyületeket gyűjtőnéven szteroidoknak nevezték el. A szteránvázas vegyületek biológiai funkciójuk alapján történő csoportosítását az 1. ábra mutatja be. növényi szteroidok - fitoszterolok - brasszinoszteroidok - szívre ható glikozidok - szteroid szaponinok - szteroid alkaloidok gombákban előforduló szteroidok - ergoszterolok SZTERIDK állatokban előforduló szteroidok rovarok szteroidjai - ekdiszteroidok gerincesek szteroidjai szteroid hormonok koleszterin epesavak nemi hormonok - androgének - ösztrogének - progesztogének kortikoszteroidok - glükokortikoidok - mineralokortikoidok - anabolikus szteroidok 1. ábra A szteránvázas vegyületek csoportosítása A szteroidok közös váza, a perhidro-1,2-ciklopenteno-fenantrén szerkezetű szteránváz (vagy gonán váz), melyben három hattagú és egy öttagú gyűrű kapcsolódik össze. A gyűrűket rendre az A, B, C, D, jelölésekkel látják el, a szénatomokat pedig a második ábrán bemutatott sorrendben számozzák A B C D ábra A szteránváz szénatomjainak számozása [2] A szteránvázas vegyületek a molekulát alkotó szénatomok száma és a vázhoz kapcsolódó funkciós csoportok száma, minősége, helyzete és térállása szerint különböző csoportokba sorolhatóak be.

22 5 A szteránvázas vegyületek esetén mivel nem planáris hattagú gyűrűket tartalmaznak a vázhoz kapcsolódó szubsztituensek ill. hidrogénatomok térbeli állásától függően elvileg számos izomer szerkezet alakulhat ki [1]. A szteroidokkal kapcsolatos kutatások jelentős részét képezte a bonyolult térszerkezeti kérdések felderítése, a gyűrűhöz tartozó aszimmetriacentrumok egymáshoz viszonyított konfigurációjának tisztázása. A szteroidok szerkezetére vonatkozó kutatások a koleszterin struktúrájának beható vizsgálatával indultak meg (3. ábra). C 3 C 3 * C 3 * * * * * * * 3 C C 3 3. ábra A koleszterin szerkezete A térszerkezet felderítése során figyelembe kell venni, hogy a váz több nem azonos telítettségű aszimmetriacentrumot tartalmaz. A koleszterin molekulában nyolc aszimmetriacentrum található, ezekből elméletileg 256 sztereoizomer vezethető le. Megállapodás szerint az aszimmetriacentrumok relatív konfigurációit a C 10 - aszimmetriacentrumra vonatkoztatják, feltételezve, hogy a 10-es helyzetű metilcsoport a gyűrűrendszer általános síkja fölött helyezkedik el. A gyűrűvázhoz kapcsolódó összes szubsztituens a 10-es-helyzetű metilcsoporthoz viszonyítva lehet cisz (β), vagy transz (α) szerkezetű. A gyűrűváz szubsztituenseinek, valamint a tercier szénatomokhoz fűződő hidrogénatomoknak a térállása meghatározza a gyűrűk kapcsolódási módját. Ennek megfelelően cisz vagy transz anellációról beszélhetünk. Számos szteroid térszerkezetének meghatározása ahhoz az érdekes felismeréshez vezetett, hogy a scillaglikozidok, a szívre ható glikozidok és varangymérgek kivételével valamennyi szteroid vagy transz-anti, transz-anti, transz (4. ábra, a-típus); vagy cisz-anti, transz-anti, transz térszerkezeti típushoz (4. ábra, b-típus) tartozik, a kivételként felsorolt szteroidok pedig cisz-anti-, transz-szin-, cisz gyűrűszerkezettel (4. ábra, c-típus) jellemezhetők [1]. (A térszerkezetek típusának elnevezésénél a transz szó a három anelláció (A/B, B/C és C/D) módjára vonatkozik, az anti vagy szin szó pedig két szomszédos aszimmetriacentrum (C 10 és C 9, illetve C 8 és C 14 ) egymáshoz viszonyított

23 6 konfigurációját, vagyis a két szomszédos aszimmetriacentrumhoz kapcsolódó C 3 -csoport és -atom, illetve egy-egy -atom viszonylagos térhelyzetét jelöli meg.) Érdekességként megemlíthető, hogy a három transz-anelláció határozza meg azt, hogy a kolesztán négygyűrűs váza feltűnően lapos, úgynevezett léc alakú. Ugyancsak a transz-anellációk eredményezik azt a tényt, hogy a három hattagú gyűrű szék alkatú, s ez esetben a D-gyűrű nem lehet planáris. A székkonformáció feltüntetésével beszélhetünk a váz szénatomjaihoz kapcsolódó funkciós csoportok és hidrogénatomok axiális, illetve ekvatoriális irányultságáról. A három leggyakrabban előforduló térszerkezeti lehetőséget mutatja be a 4. ábra. transz-anti, transz-anti, transz (a-típus) cisz-anti, transz-anti, transz (b-típus) cisz-anti, transz-szin, cisz (c-típus) 4. ábra A szteroid alapváz leggyakrabban előforduló térszerkezeti lehetőségei Természetesen, ha valamelyik anellációs C-atom telítetlen, akkor az ehhez tartozó két gyűrű cisz- avagy transz- illeszkedésmódjáról beszélni már nem lehet. A jellemző szerkezeti sajátosságokkal rendelkező szteroidcsaládokat az 5. ábra mutatja be. androsztán ösztrán pregnán kolán kolesztán 5. ábra A legfontosabb szteroidcsaládok

24 7 (A koleszterin esetében az A és B gyűrű anellációja telítetlen szénatomot tartalmaz (C 5 ), ezért nem értelmezhető a fenti cisz illeszkedés.) A természetben előforduló szteroidokat a szénvázban tapasztalható eltérés alapján különböző családokba sorolhatjuk. Az egyes szteroidok elnevezése a megfelelő szteroidcsalád nevéből származtatható (5. ábra) [1]. A különböző szteroidcsaládok tagjai térszerkezeti szempontból egyaránt tartozhatnak az a- illetve a b-típusba (ld. 4. ábra). Az a-típusba tartozó vegyületek elnevezésénél a családnév elé 5α-, a b-típusba tartozók elé, pedig 5β-előtagot írnak, mely az 5-ös szénatomon lévő hidrogén térállását mutatja A nitrogéntartalmú szteroidok biológiai jelentősége Azon szteroidmolekulák, amelyek vázában egy vagy több szénatom helyén nitrogénatomok vannak jelen (aza-szteroidok), érdekes biológiai tulajdonságokat mutatnak. Különleges biológiai aktivitást eredményezhetnek a vázhoz kapcsolódó nitrogéntartalmú funkciós csoportok is Az aza-szteroidok Az aza-szteroidok közül néhány gyógyászati szempontból is jelentős vegyület. Például a koleszterin aza-analógjáról azt bizonyították, hogy a koleszterin bioszintézisének inhibitoraként működhet [3]. éhány aza-szteroidnál (pl. 6-aza-B-, ill. 11-aza-C-homo-ösztronoknál) állatokon végzett kísérletek során fogamzásgátló hatást is tapasztaltak [4]. A fenti származékokkal végzett biológiai kísérleteknél figyelmesek lettek továbbá baktericid, fungicid, koleszterinhiányt csökkentő, illetve neuromuszkuláris blokkoló hatásra [5]. A szteroidmolekula 17-es pozíciója általában igen fontos szerepet játszik a receptorok felismerésében, ezen kívül a bioszintetikus átalakulások is itt játszódnak le. A 17α-alkil- és a 17α-aril-17-aza-D-homo-androsztán-származékok bioregulációs hatását fedezték fel parazita élőlényeken [3]: képesek gátolni a tesztoszteront dihidrotesztoszteronná redukáló 5α-reduktáz enzim működését. Ez a tulajdonság gyógyszerkémiai szempontból is nagyon jelentős, ugyanis a megemelkedett dihidrotesztoszteron szintet számos betegség kialakulásával összefüggésbe hozzák. Az 5αreduktáz enzim működését a következő ábra mutatja be (6. ábra).

25 8 5α reduktáz ADP tesztoszteron dihidrotesztoszteron ADP = nikotinsav-amid -adenin -dinukleotid -foszfát 6. ábra Az 5α-reduktáz enzim biokémiai szerepe 5α-Reduktáz inhibitor tulajdonsággal rendelkező 17β-karbonsavamid-származék a finaszterid (7. ábra), amely Proscar néven kerül forgalomba [6]. Adagolása a férfiaknál bekövetkező jóindulatú prostata hyperplasia (prosztata megnagyobbodás) gyógyításakor történik. 7. ábra A finaszterid szerkezete A vegyület hatása azon alapszik [6], hogy az 5α-reduktáz enzim a tesztoszteron helyett alternatív szubsztrátumként a finaszteridet alakítja át dihidrofinaszteriddé, mely azután az enzimhez kötött ADP-dihidrofinaszterid adduktot képez (8. ábra). PADPR 2 5α-reduktáz ADP finaszterid ADP-dihirofinaszterid-enzim-addukt PADPR= foszfoadenozin-difoszforibóz 8. ábra A finaszterid addukt képzése az 5α-reduktáz enzimmel A keletkező enzim-adp-dihidrofinaszterid-komplex rendkívül stabil, felezési ideje 37 C-on 1 hónap. A tesztoszteron és a finaszterid redukciója hasonló szerkezetű

26 9 enolát intermediereken keresztül játszódik le. A két konkurrens reakció az utolsó lépésben különbözik egymástól. Az eltérés abban van, hogy a finaszterid enolát formájában a negatív töltés a 2-es szénatomra kerül. Ebben a pozícióban nem tud lejátszódni a redukcióhoz szükséges protontranszfer. Emiatt a dihidrofinaszterid képződése helyett egy kovalens kötéssel rendelkező ADP-dihidrofinaszterid addukt jön létre. Ez a mechanizmus magyarázza a finaszterid kivételes hatékonyságát és specifitását a jóindulatú prosztata megnagyobbodás kezelésében Aminosav szteroid és peptid szteroid konjugátumok Mivel a szteránvázas vegyületek sajátja, hogy képesek áthatolni a sejtmembránon és specifikusan megkötődni a megfelelő receptorokon, értékes kiindulási anyagai lehetnek egyéb biomolekulákkal képzett konjugátumoknak. A különféle szteroid konjugátumok számos farmakológiai alkalmazási lehetőséggel is rendelkeznek [7]. Poirier és munkatársai szilárd fázisú szintézissel olyan 5α-androsztánvázas származékokat állítottak elő (9. ábra), amelyek 3-as helyzetben peptidláncokat tartalmaznak [8]. A vegyületek hatékony inhibitorai a 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (17β-SD) [9-12] enzimnek ban Pittaway és munkatársai bizonyították, hogy a 17β- SD enzimre gyakorolt inhibitor hatás mértéke összefüggésben van a szteroid váz 17-es helyzetében lévő karbonilcsoporttal és az A-gyűrű nem aromás jellegével [13]. A 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz enzim szteroidogén enzim, amely a szervezetben az inaktív androgén androszt-4-én-3,17-diont tesztoszteronná alakítja át, amely a második legaktívabb androgén a férfiak szervezetében a dihidrotesztoszteron után [14]. Az enzim blokkolja a tesztoszteron bioszintézisét, ezáltal gátolja androgén érzékeny [15, 16] betegségek, például a prosztata rák kialakulását [17-19]. Tekintettel arra, hogy a 17β-SD a herékben megtalálható, fontos szerepet kaphat spermium termelés csökkentő, vagyis potencia csökkentő szerepben is [20, 21]. R 1 R 2 R 3 R= Ph, Bn, i Pr, i Bu, hexil, Ph-propil 9. ábra 5α-Androsztán-peptid konjugátum [8]

27 10 Sok érdekes molekulát találhatunk az ösztronvázas szteroidok körében is. A 17- amino- és a 17-hidrazino-ösztronszármazékok aminosavakkal képzett konjugátumait állították elő enzimkatalitikus úton Yan és munkatársai [22]. Megállapították, hogy a konjugátumok kötődésének mértéke az ösztrogén receptorokhoz függ a beépített aminosav minőségétől (10. ábra). AAP AAP P = Boc, Fmoc AA = Ala, Leu, Asp(Bzl), Asp 10. ábra Ösztronszármazékok és aminosavak konjugátumai [22] Ratcliffe és munkatársai a pregnén 21-es szénatomjához kapcsoltak aminosav tartalmú oldalláncot. A kísérleti megfigyelések azt bizonyították, hogy a 21-es szénatomon szubsztituált pregnénvázas konjugátum progesztogén hatást fejt ki majmokon [23]. Thiemann és munkatársai ösztráno[17,16-e]pirimidinekhez jutottak egy ösztronból kiinduló ötlépéses szintézissor eredményeként (11. ábra). A heterociklus aminocsoportjához tripeptid egységet kapcsoltak a peptidkémiában szokásos általános módszerekkel [24]. A konjugátum a tripeptid rész révén 186 Re-mal és 188 Re-mal is képes komplex képzésre, így e származékok radiodiagnosztikumként használhatók [24]. C 2 SBn C()C Boc S Bn Bn 11. ábra A (Cys-Gly-Cys)-estra-1,3,5(10),16-tetraeno[17,16-e]-2 -aminopirimidin védett származéka

28 ldalláncban -tartalmú heterociklussal rendelkező szteroidok apjainkra számos olyan szteránvázas vegyületet állítottak elő, amelyek oldalláncukban heterociklust tartalmaznak. E vegyületek közül különösen a nitrogéntartalmúak rendelkeznek valamilyen szempontból érdekes biológiai hatással. Potter és munkatársai 17-es helyzetben 3 -piridil-csoportot tartalmazó, a 16-os szénatomon kettős kötéssel rendelkező 3β-acetoxi-5α-androsztán-származékok 17αhidroxiláz-C 17,20 -liáz inhibitor hatását ismertették [25]. Az enzim szerepe, hogy a progeszteronból és a pregnenolonból származó 17α-hidroxi-származékokat szintetizáljon, amelyeket egy következő lépésben androszt-4-én-3,17-dionná (androszténdion), illetve 3αhidroxi-androszt-5-én-17-onná (dehidroandroszteron) alakít át. Ez a reakció része az androgén hormonok (pl.: tesztoszteron) szintézisútjának, így blokkolása hatékony módszert jelenthet a prostata hypertrophia (a prosztata nem rákos megnagyobbodása) és az androgénfüggő tumoros betegségek kezelésében [25]. A 17-es pozícióban imidazol, pirazol, izoxazol heterociklusos gyűrűt tartalmazó androszta-5,16-diének szintén blokkolják a 17α-hidroxiláz-C 17,20 -liáz működését [26]. A heteroatomot tartalmazó gyűrű szerkezete meghatározza az inhibitor hatás mértékét. A 4 - imidazolil-származékok erős blokkoló hatással rendelkeznek, míg a 2 -imidazolilcsoportot tartalmazó szteroidok csak kis mértékben képesek a biokémiai folyamat gátlására (12. ábra). A szerkezet és aktivitás összefüggésének vizsgálatakor feltárták, hogy az enzimet a nitrogénatom nemkötő elektronpárja blokkolja azáltal, hogy koordinálódik az enzim aktív centrumában elhelyezkedő hem vasatomjához. Minden olyan hatás (pl.: nagy térkitöltésű csoportok jelenléte, delokalizáció), amely rontja a nitrogén koordinációs készségét, a vegyület aktivitását is csökkenti [26, 27]. R R : 3β-hidroxi-17-R-androszta-5,16-dién 1'-1',2',4'-triazolil- 5'-izoxazolil- 3'-pirazolil- 1'-imidazolil- 3'-piridil- 12. ábra A 17α-hidroxiláz-C 17,20 -liáz inhibitor hatású heterociklusos vegyületek

29 Palládium-katalizált karbonilezési reakciók Az átmenetifém katalizált karbonilezési reakciók különféle karbonilvegyületek és karbonsavszármazékok szintézisét teszik lehetővé laboratóriumi, illetve ipari méretekben egyaránt. Példaként megemlíthető a propén hidroformilezése, mely az egyik legnagyobb méretekben megvalósított homogénkatalitikus vegyipari eljárás [28]. A karbonilezési reakciók alkalmazásával előállított aldehidek, karbonsavak, észterek, vagy amidok fontos intermedierként szerepelnek a gyógyszerkémiában, a növényvédőszer kémiában és a preparatív kémia egyéb területein. Katalizátorként többféle átmenetifém-komplexet is alkalmaznak, például: Rh [29], Pt [30], Cu [31], i [32]; továbbá nemfém Se [33] vegyületeket is. A legáltalánosabban használt átmenetifém azonban a palládium. A továbbiakban a palládium által katalizált reakciókról szeretnék egy rövid, általános áttekintést adni. Az átmenetifémek között elfoglalt különleges helyüket a palládium-komplexek annak köszönhetik, hogy kitűnően alkalmazhatóak C-C kötés kialakítására [34-42]. Több mint kilencven szerves kémiai reakcióban használják katalizátorként a palládiumot, bár ezen reakciók nagy része nem ipari jelentőségű. Egyik kivétel a Wacker-eljárás, melynek segítségével sok millió tonna acetaldehidet gyártanak évente. A következő ábra a palládium jelenlétében lejátszódó szintézisek közül mutat be néhány példát. Ph Ph Ph R u Ph PhX C R u Ph Ph PhC CPh C 2 R [Pd] CuCl 2 Cl R, C 2 R 2 C R 2 C C 3 C + C 2 R C 2 R C 2 R 13. ábra Palládium-katalizált szerves kémiai reakciók [43]

30 13 Az elmúlt 15 évben a palládium kémia fontos részévé vált a koordinációs és fémorganikus kémiának, hozzájárult a különféle katalitikus eljárások: a homogén-, heterogenizált-, heterogén- és a napjainkban előretörő nanokatalízis általánosabb megértéséhez. A palládium vegyületek mint aktív és szelektív katalizátorok jelenlétében számos bonyolult szerkezetű szubsztrátum átalakítása vezetett különféle új, gyakorlati szempontból is fontos termékhez. A kiindulási vegyületek között különösen fontosak az aril-(vagy alkenil-) halogenidek, melyek a reakciókörülményektől függően átalakíthatóak például telítetlen oldalláncot, vagy aromás csoportot tartalmazó származékokká, illetve karbonsavakká, észterekké, amidokká (14. ábra). R Ar R R ArSnBu 2 Stille R R RMgBr R eck R Kumada R R Sonogoshira X ArB 2 Suzuki 2 vagy R C R R R (R) Ar 14. ábra Aril-halogenidek palládium-katalizált reakciói [42] Aril-, vagy alkenil-halogenidek palládium-katalizált karbonilezése A palládium katalizátor jelenlétében, szén-monoxid atmoszférában a szubsztrátum reagál egy nukleofil molekulával, például alkohollal (alkoxikarbonilezés), primer vagy szekunder aminnal (aminokarbonilezés), vízzel (hidroxikarbonilezés), vagy egy fémorganikus reagenssel (formilezés vagy ún. cross-coupling reakció). A ciklokarbonilezés különböző heterociklusos vegyületekhez vezet. A kettős karbonilezés magas C nyomáson α-keto-karbonsavamidokat vagy - észtereket eredményez. A palládium-katalizált karbonilezési reakciók számos funkciós csoporttal szemben toleránsak, fontos részét képezik természetes vagy biológiailag aktív intermedierek szelektív szintézisének. Mint ahogy a legtöbb átmenetifém ionnak, a Pd(0)-nak és a Pd(II)-nek is az a sajátossága, hogy olyan kis molekulákat aktiválnak mint például a hidrogén vagy a szén-monoxid, amelyek alapvetően nem reakcióképesek a szerves vegyületekkel szemben. Az aktiválás a koordinációs övezetben következik be. A központi fématomhoz a

31 14 reagenseken kívül különféle ligandumok is kapcsolód(hat)nak. Mivel a koordinációs övezet tulajdonságai erős hatást gyakorolnak a reakció folyamatára, a ligandumok megválasztása kulcskérdés a szelektív katalízisben. omogén katalizátoron gyakran az izolált katalizátor prekurzort értjük, amely később a tényleges katalizátorrá alakul át. A katalizátor prekurzor átalakulása magában foglalhatja a ligandumok egyikének disszociációját, vagy a kiindulási komplex redukcióját, vagy oxidációját. A karbonilezési reakció során alkalmazott prekurzor komplexben a palládium lehet már eleve 0 oxidációfokú (pl.: [Pd 0 (PPh 3 ) 4 ], [Pd 0 (dba) 2 ]), azonban nagyobb stabilitásuk miatt igen elterjedtek a Pd(II)-vegyületek is (a Pd II (Ac) 2 + foszfán [44, 45], vagy [Pd II Cl 2 (foszfán) 2 ] prekurzorok [46]). A vizsgált reakciókban az aktív katalizátorforma minden esetben [Pd 0 (L) 2 ] összetételű [47]. A [Pd 0 (L) 4 ] típusú prekurzorokból a kis ligandumszámú [Pd 0 (L) 2 ] aktív komplex disszociációs folyamatok eredményeként, a Pd(II)-tartalmúakból pedig in situ redukcióval [48] képződik. A karbonilezési reakciók kivitelezésére az említetteken kívül sokféle, a koordinációs szférához tartozó foszfán ligandummal rendelkező, valamint ligandummentes palládium-komplexet is alkalmaznak. A foszfán ligandumot a Pd(0)-komplex stabilizálására használják, hogy meggátolják a katalitikusan inaktív fém-palládium keletkezését [49]. Az aril-(vagy alkenil-)halogenidek oxidatív addíciós reakciójának eredményeként a katalitikusan aktív Pd(0)-komplexek Pd(II)-köztitermékekké alakulnak. Szén-monoxid atmoszférában a σ-kötéssel kapcsolódó szerves csoportokat tartalmazó palládium(ii)-komplexek acil-palládium(ii)-komplexekké alakulnak, amelyek képesek reakcióba lépni vízzel, alkoholokkal, aminokkal vagy egyéb nukleofil vegyületekkel (15. ábra). Termékként karbonsavszármazékok vagy karbonilvegyületek nyerhetők [50]. A karbonilezés lejátszódása után kapott [Pd 0 (L) 2 X] vegyületek könnyen visszaalakíthatók szerves palládium-komplexekké. Így a folyamat lejátszódásához a legtöbb esetben elegendő katalitikus mennyiségű palládium vegyület jelenléte. A szerves halogenidek Pd-katalizált karbonilezésének feltételezett mechanizmusában az első, oxidatív addíciós lépést a szén-monoxid beékelődése követi, ezután a nukleofil reagens (pl.: 2, R, R 2, RC) hatására kialakul a termék (16. ábra). A katalitikus ciklust egy reduktív eliminációs lépés zárja. A Et 3 bázikus

32 15 tercier aminként savakceptor hatású, megköti a reakcióban felszabadult hidrogénhalogenidet, és ezáltal elősegíti a katalitikus ciklusban a koordinatíve telítetlen Pd(0)- komplex visszanyerését. [Pd 0 (L) n ] RX [RPd II (L) 2 X] C RCC CR' + [Pd 0 (L) 2 X] R'C 2 C R C Pd II (L) 2 X C RC 2 RCC + [Pd 0 (L) 2 ] + X RC 2 + [Pd 0 (L) 2 X] R' R' 2 RC 2 CR + [Pd 0 (L) 2 X] RC 2 R' + [Pd 0 (L) 2 X] RCR' + [Pd 0 (L) 2 X] 15. ábra Acil-palládium-komplex reakciója nukleofil vegyületekkel [Pd 0 (L) n ] R= alkenil-, aril- X= I, Br, (Cl), Tf R 3 X RX R 3 Pd II R PdII X X u C Leggyakoribb katalizátorok: R C u R Pd II X [Pd 0 (PPh 3 ) 4 ] vagy Pd II (Ac) 2 + npph 3 Pd II (Ac) 2 + 2PPh 3 u= R 2, R, 2 stb. [Pd 0 (PPh 3 )] + PPh 3 + Ac ábra A homogénkatalitikus karbonilezés mechanizmusa A karbonilezés során leggyakrabban alkalmazott katalizátorok Palládium katalizátor prekurzorok foszfán ligandumokkal A [Pd II Cl 2 (P) 2 ]-típusú komplexek általánosan használt katalizátor prekurzorok a karbonilezési reakciókban.

33 16 A Pd(II)-típusú komplexekből π-akceptor tartalmú foszfán ligandumokkal metanolban Et 3 jelenlétében C atmoszférában különféle Pd(0)-karbonil-foszfán komplexek keletkeznek, melyek infravörös spektroszkópia segítségével azonosíthatók [51]. A [Pd II Cl 2 (P) 2 ] típusú vegyületekből (P= PPh 2 (Et), PPh 2 ( n Bu), P(Ph) 3, P(C 2 CF 3 ) 3, P(Me) 3 ), x + y = 4), különféle [Pd 0 (C) x (P) y ] karbonil-foszfánok keletkeznek. A leggyakrabban használt katalizátor prekurzor a Pd II (Ac) 2, melyet általában valamilyen foszfán ligandum feleslegével együtt alkalmaznak. Ekkor a katalitikusan aktív Pd(0)-komplex a reakcióelegyben alakul ki, pl. a jelenlévő foszfán hatására. Ezt a folyamatot részletesen vizsgálta Amatore [44], aki bizonyította, hogy a Pd II (Ac) 2 PPh 3 katalizátor-rendszerben a foszfán nemcsak ligandumként, hanem redukálószerként is működik. A Pd II (Ac) 2 és PPh 3 katalizátor-rendszerben első lépésként kialakul a [Pd II (L) 2 X 2 ] komplex, amely kvantitatív intramolekuláris redukcióban 0 oxidációfokú Pd-trifenilfoszfán-komplexszé alakul át a trifenil-foszfán hatására [44] (17. ábra). Kísérletekkel igazolták, hogy a Pd(II)-vegyület redukciója csak abban az esetben játszódik le, ha a központi fémionhoz oxigéntartalmú ligandum vagy anion kapcsolódik. Pd II (Ac) PPh 3 [Pd II (Ac) 2 (PPh 3 ) 2 ] gyors lassú [Pd II (Ac) 2 (PPh 3 ) 2 ] [Pd 0 _ (PPh 3 )] + Ac + Ac PPh ábra Az aktív katalizátor részecske kialakulása Pd II (Ac) 2 és PPh 3 esetében Két ekvivalens trifenil-foszfán alkalmazása során kis stabilitású Pd(0)-trifenilfoszfán-komplex keletkezik, amely a szubsztrátum jelenlétében a katalitikus ciklus oxidatív addíciós lépésében vesz részt. Trifenil-foszfán felesleg hatására a keletkezett aktív forma elektrokémiai tulajdonságai hasonlítanak a [Pd 0 (PPh 3 ) 4 ] komplex tulajdonságaihoz. Ligandumként a legáltalánosabban alkalmazott trifenil-foszfán mellett foszfitokat, vagy különböző módon helyettesített foszfánokat is használnak. Vizsgálták a benzil-bromid karbonilezési reakcióját különböző [Pd II Cl 2 (L) 2 ]-típusú komplexekkel, ahol ligandumként foszfánok (L = PPh x (C 6 F 5 ) 3-x, x = 0-3), foszfitok (L = P(Me) 3, P(Ph) 3, P(Et) 3 ) és foszfinitek (L = PPh 2 (C 6 F 5 ), PPh 2 (-3,5-F 2 C 6 3 ), PPh 2 (Et), PPh 2 ( n Bu), PPh 2 ( t Bu) szerepeltek [51]. Valamennyi komplex aktív prekurzornak bizonyult a benzil-bromid karbonilezési reakciójában, 40 C-on,

34 17 atmoszférikus szén-monoxid nyomáson. A termékként keletkező fenil-ecetsav-metilésztert a legjobb hozamokkal a következő komplexek jelenlétében nyerték: cisz- [Pd II Cl 2 {P(Me) 3 } 2 ]/ 92%; cisz-[pd II Cl 2 {P(Ph) 3 } 2 ]/ 89%; cisz-[pd II Cl 2 {PPh 2 ( n Bu)} 2 ]/ 78% [51]. Foszfinit-származékot [Pd II Cl 2 {P(Ph) 3 } 2 ] is használtak benzil-bromid karbonilezési reakciójában [51, 52]. A [Pd II Cl 2 {P(Ph) 3 } 2 ] jelenlétében, a komplex jó katalitikus aktivitása miatt szintén figyelemre méltó 90%-os hozammal sikerült a benzoesav-metil-észtert előállítani jód-benzolból, 80 C-on, 5bar C nyomáson 3 óra alatt [53]. A hidrofób foszfánok vízoldható foszfánokkal történő helyettesítése elősegíti a nukleofil ágensek kapcsolódását, valamint megkönnyíti a szerves termék és a vízoldható katalizátor elválasztását. Számos vízoldható katalizátort alkalmazó katalitikus rendszert tanulmányoztak elsősorban hidroxikarbonilezési reakciók során. [Pd II Cl 2 {PPh 2 (m-c 6 4 S 3 a)} 2 ] katalizátort alkalmaztak benzil-klorid fenilecetsavvá történő karbonilezésénél, melynek során 1bar C nyomáson 89-93% hozamot értek el [54]. A Pd II (Ac) 2 és TPPTS (TPPTS = triszulfonált trifenil-foszfán trinátrium sója) in situ reakciójában kialakuló komplexek az aril-halogenidek karbonilezési reakcióiban rendkívül magas átalakítási számot (T > 1500) eredményeznek [55, 56]. A spektroszkópiai vizsgálatok megerősítették, hogy a katalitikus folyamatban a palládiumkomplex vízoldható [Pd 0 (TPPTS) 3 ] formában vesz részt [57]. asonlóan jó eredményeket értek el vízoldható BIAS (BIAS = szulfonált 2,2 - bisz(difenilfoszfáno-metil)-1,1 -binaftilén) alkalmazásával is [56]. Vizsgálták a [Pd II Cl 2 (CD)] katalizátor prekurzort és vízoldható PS-ját (PS = 3- (difenilfoszfáno-propán)--(2-metil)-propánamid szulfonsav Li sója) tartalmazó katalizátor-rendszer katalitikus aktivitását víz/toluol elegyben, a benzil-bromid fenilecetsavvá történő karbonilezési reakciójában [58]. A reakció során keletkező Pd(0)- foszfán-komplex [Pd 0 (PS) 4 ] jelenlétét különböző spektroszkópiai módszerekkel ( 31 P-, 1 -MR, IR) támasztották alá (18. ábra) [58]. Ugyanez a katalizátor-rendszer aktívnak bizonyult a benzil-bromid metoxikarbonilezési reakciójában is, enyhébb körülmények között (40-50 C, 1bar C nyomás) [51, 59]. A reakcióban a Et 3 bázis és a PS foszfán koncentrációja befolyásolta a konverzió alakulását, a katalitikusan aktív Pd(0) képződésére gyakorolt hatásuk révén. A