I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉGEK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN

Átírás

1 I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉGEK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN 1

2 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultjai Törzskönyvezett megnevezés Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Bulgária Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19/21, H Budapest, Ciprus M K STAVRINOS LTD, P.O.BOX 21074, 1501 LEFKOSIA, CYPRUS Csehország Gedeon Richter Plc., Budapešť Gyömröi út H-1103 Budapest Németország Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Németország Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Németország HEXAL AGIndustriestr. 25D Holzkirchen Germany Mydocalm MYDOFLEX TABLET 150MG 150MG Tabletta Oralis alkalmazás MYDOCALM 150 MG Tolperisonhydrochlorid AL 150 mg Filmtabletten Tolperisonhydrochlorid AL 50 mg Filmtabletten 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Tolperison HEXAL 50 mg 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Németország Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Tolperison-HCL dura 150 mg Filmtabletten 2

3 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultjai Törzskönyvezett megnevezés Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Németország Németország Németország Németország Németország Németország Németország Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Orion Corporation Orionintie 1 FIN ESPOO Finland PP Nature Balance Lizenz GmbH Habichthorst D Hamburg Germany SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Tolperison-HCL dura 50 mg Filmtabletten 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Viveo Mydocalm 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Tolpomusc 150 mg Filmtabletten Tolposan 150 mg Filmtabletten Tolperison-HCL STADA 150 mg Filmtabletten Tolperison-HCL STADA 50 mg Filmtabletten 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 3

4 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultjai Törzskönyvezett megnevezés Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód MIDERIZONE 50 mg filmtabletta MIDERIZONE 150 mg filmtabletta Flexirizon 50 mg filmtabletta Flexirizon 150 mg filmtabletta Meditolp 50 mg filmtabletta Meditolp 150 mg filmtabletta Merisone 50 mg filmtabletta 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 4

5 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultjai Törzskönyvezett megnevezés Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Merisone 150 mg filmtabletta Myopax 50 mg filmtabletta Myopax 150 mg filmtabletta Myoperizone 50 mg filmtabletta Myoperizone 150 mg filmtabletta 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Myoson 50 mg filmtabletta 50mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Myoson 150 mg filmtabletta 5

6 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultjai Törzskönyvezett megnevezés Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Lettország Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Tolperisone Meditop 150 mg filmtabletta MYDETON 50 mg filmtabletta MYDETON 150 mg filmtabletta MYDETON injekció Mydocalm 50 mg apvalkotās tabletes 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 100 mg + 2,5 mg / ml Oldatos injekció Intravénás, Intramuscularis 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Lettország Lettország Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Mydocalm 150 mg apvalkotās tabletes Mydocalm 100 mg/ml + 2,5 mg/ml šķīdums injekcijām 100 mg/ml + 2,5 mg/ml Oldatos injekció Intramuscularis alkalmazás, Intravénás 6

7 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultjai Törzskönyvezett megnevezés Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Litvánia Litvánia Litvánia Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów, Przemysłowa Poland MYDOCALM 150mg Filmtabletta Oralis alkalmazás MYDOCALM 50mg Filmtabletta Oralis alkalmazás MYDOCALM 100mg/2,5 mg/ml Oldatos injekció Intramuscularis / Intravénás alkalmazás Mydocalm 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás Mydocalm (100 mg + 2,5 mg)/ml Oldatos injekció Intramuscularis / Intravénás alkalmazás Mydocalm forte Tolperis VP 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás 7

8 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultjai Törzskönyvezett megnevezés Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Románia Románia Románia Románia Szlovákia Szlovákia GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest MYDOCALM 100mg/ml Oldatos injekció Intramuscularis / Intravénás alkalmazás MYDOCALM 50 mg 50 mg Filmtabletta Oralis alkalmazás MYDOCALM 150 mg TOLPERISON 50 mg 50 mg Bevont tabletta Oralis alkalmazás MYDOCALM 150 mg MYDOCALM 100mg/1ml Oldatos injekció Intramuscularis / Intravénás alkalmazás 8

9 II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása (szájon át szedhető készítmények) és a forgalomba hozatali engedély visszavonása (parenterális készítmények) 9

10 Tudományos következtetések A tolperizont tartalmazó készítmények (lásd az I. mellékletet) tudományos értékelésének általános összefoglalása A tolperizon egy centrálisan ható izomlazító, amelyet először 1956-ban szintetizálták, és a klinikai gyakorlatban az 1960-as évek óta alkalmazzák. A pontos hatásmechanizmus nem teljesen ismert. Nagy az affinitása az idegszövetek irányában, a legmagasabb koncentrációt az agytörzsben, a gerincvelőben és a perifériás idegszövetben éri el. A tolperizon kémiai szerkezete hasonló a lidokainéhoz, és a lidokainhoz hasonlóan a tolperizonnak membránstabilizáló hatása van. Izolált idegsejt membránban a tolperizon dózisfüggő módon csökkenti a nátriumionok beáramlását, ezért csökken az akciós potenciálok amplitúdója és frekvenciája. Továbbá, a feszültségfüggő Ca 2+ - csatornákra kifejtett gátló hatását is kimutatták, ami arra utal, hogy membránstabilizáló hatása mellett a tolperizon csökkentheti a neurotranszmitterek kibocsátását is. A tolperizon 3 szinten fejti ki hatását: Perifériás szint stabilizálja a neuronok membránját, és következésképpen csökkenti az akciós potenciálok amplitúdóját és frekvenciáját. Képes a fájdalom által indukált patológiás perifériás impulzusok gátlására, amelyek megnövekedett izomtónushoz vezető különféle motoros és vegetatív reflexeket hoznának létre. Centrális gerincvelői szint a tolperizon dózisfüggő módon fiziológiás szintre csökkenti a megnövekedett mono- és poliszinaptikus reflex aktivitást. Ezt a hatást többféle állatmodellben igazolták. Centrális retikuláris szint A supraspinalis serkentő és gátló kontroll közötti egyensúly hiánya is megnövekedett reflexaktivitáshoz és izomtónushoz vezet. A tolperizon csökkenti a reticulospinalis reflex facilitációját az agytörzsben, és vizsgálatok kimutatták, hogy hatásos a gamma-rostok retikuláris eredetű kísérleti merevségének enyhítésében. A tolperizont tartalmazó készítmények jelenleg a következő európai uniós országokban engedélyezettek: Bulgária, Ciprus, Cseh Köztársaság, Németország,, Lettország, Litvánia, Lengyelország, Románia és Szlovák Köztársaság. Az alábbi javallatokat hagyták jóvá legalább egy tagállamban (a javallat megfogalmazása termékről termékre változhat): a harántcsíkolt izmok organikus neurológiai betegségek következtében létrejött patológiás tónusfokozódásának rövid- és hosszú távú kezelése mozgásszervi betegségeket kísérő izomhipertónia és izomspazmusok (pl. spondylosis, spondylarthrosis, cervicalis és lumbalis szindrómák, nagyízületek arthrosisa) ortopédiai és traumatológiai műtétek utáni rehabilitáció obliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavaron alapuló szindrómák (pl. acrocyanosis, dysbasia angioneurotica intermittens) kezelése a Little kór és más, dystoniával járó encephalopathiák (diplegia spastica infantilis) július 15-én Németország a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerinti beterjesztést indított. Németország véleménye szerint a túlérzékenységi reakciókról az engedélyezés utáni fázisban beküldött számos jelentés olyan biztonságossági aggályokra utal, amelyeket nem ellensúlyoznak a hatásosságra vonatkozó korlátozott mennyiségű bizonyítékok. Ezért a CHMP véleményét kérték azzal kapcsolatban, hogy a tolperizont tartalmazó gyógyszerkészítmények és kapcsolódó nevek forgalomba hozatali engedélyeinek fenntartására, módosítására, felfüggesztésére vagy visszavonására van-e szükség. 10

11 Klinikai hatásosság A harántcsíkolt izmok organikus neurológiai betegségek következtében létrejött patológiás tónusfokozódásának kezelése Ezt a javallatot elsősorban az elfogadható minőségű Stamenova-féle (2005) vizsgálat támasztja alá. Ebben a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban kimutatták, hogy a tolperizon hatásos az agyi stroke után kialakult spaszticitásban szenvedő betegek tüneti kezelésében. A vizsgálatban használt Ashworth-skála a spaszticitás klinikai értékelésére általánosságban elfogadott validált eszköz. A Stamenova-féle vizsgálatban az Ashworth-érték átlagos javulása 32%-os volt az általános ITT (kezelési szándék szerinti) populációban és 42%-os a mg/nap dózissal kezelt betegek alcsoportjában. Van Denburg és mtsai. (2008) úgy találták, hogy a stroke-ot követő spaszticitásban szenvedő betegek esetében az Ashworth-skálán mért 33%-os változás 1 pontos változásnak felel meg a Physician s global assessment (PGA, az orvos globális értékelése) értékben, ami klinikai jelentőségre utal. Az Ashworth-skála szerinti javulás mellett a vizsgáló általános értékelése szerint statisztikailag szignifikáns különbség volt a hatásosságban a tolperizon javára. A további másodlagos funkcionális paraméterek (tehát a módosított Barthel-index [a napi aktivitások felmérése], a rutin tevékenységek elvégzésének képessége és a járási terhelhetőség) esetében a tolperizon következetesen felülmúlta a placebót. A végső viziten a 2 perc alatt megtett átlagos maximális távolság kb. 70 méter volt a tolperizon csoportban és 40 méter a placebo csoportban. A Stamenova-féle vizsgálatban a betegeket legfeljebb 900 mg/nap dózisig titrálták, ezért a tolperizonnal kezelt betegeknek csak egy alcsoportja (35%) esett bele az alkalmazási előírásban jelenleg engedélyezett dózistartományba ( mg). A legfeljebb 450 mg/nap dózissal kezelt alcsoport hatásossági eredményei azonban összhangban voltak a teljes ITT populációéval. Összefoglalva: a Stamenova-féle vizsgálat pozitívnak tekinthető, eredményei a tolperizon klinikailag jelentős hatására utalnak a stroke-ot követő spaszticitásban szenvedő betegek kezelésében. Ezzel szemben az idő előtt lezárt Avigen vizsgálat AV (2007) nem igazolt semmilyen hatást a vizsgált sclerosis multiplexes populációban. Az időközi elemzés eredményei arra utaltak, hogy a vizsgálat egyetlen értékelt hatásossági végpontban sem ért el statisztikailag szignifikáns eredményt. A Fehér-féle vizsgálat (1985) a Rivermead-skálát használta, amely nagy pontosságot és megbízhatóságot mutatott a stroke-on átesett betegek motoros működésének értékelésében. Míg az eredmények nehezen értelmezhetők a vizsgálat integritását igazolni hivatott placebo kontrollcsoport hiánya miatt, ez a randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat alátámasztotta a tolperizon hatékonyságát a neurológiai betegségek okozta spaszticitásban szenvedő betegek mobilitásának javításában. A Melka-féle vizsgálatban (1997) az izomtónus (Ashworth-skála segítségével mért) csökkenését a klinikai jelentőségre utaló funkcionális paraméterek következetes javulása kísérte. Ebbe a vizsgálatba azonban kizárólag neurolathyrismus okozta spaszticitásban szenvedő betegeket vontak be. A neurolathyrismus elsősorban fiatal felnőtt férfiakat érint éhínség idején, és általánosságban nem fordul elő Európában, ezért kérdéses a vizsgálat eredményeinek a jelenlegi javallatra történő kiterjesztése. A Melka-féle vizsgálat csak annyiban vehető figyelembe, hogy támogatja a neurológiai betegségek által okozott spaszticitás kezelésében való hatásosságot. Mindent összevetve a jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a tolperizonnak mérsékelt hatása van a neurológiai betegségek által okozott spaszticitás kezelésében. Fontos megjegyezni, hogy a hatásosság bizonyítéka főként a Stamenova-féle vizsgálaton alapul, amelyben csak stroke-ot követő spaszticitásban szenvedő betegek vettek részt. Mozgásszervi betegségeket kísérő izomhipertónia és izomspazmusok kezelése 11

12 Ebben a javallatban egyetlen vizsgálat áll rendelkezésre, amelynek eredményei szerint az elsődleges kimenetelben a tolperizon felülmúlta a placebót (Pratzel 1995). Ezt az eredményt úgy érték el, hogy új, nem előre meghatározott, hanem a post-hoc hatásossági analízis során bevezetett paramétert használtak a számításnál alkalmazott képletben. Amennyiben a vizsgálatot a hatékonyság bizonyítékaként kívánják használni, az új paramétereket a vizsgálat előtt kell validálni. Ezenkívül a nyomásérzékenységi küszöb tesztben (pressure pain test, PPT) mért javulást nem kísérte a betegek mobilitásának megfelelő javulása. Ezért nem világos, hogy a kiváltott PPT hogyan válik klinikailag jelentős hatássá a fájdalmas reflexes izomspazmusban szenvedő betegeknél. A Struck 2002 vizsgálat nem igazolt jelentős javulást az elsődleges végpont tekintetében, a statisztikailag szignifikáns javulást mutató két másodlagos paraméter pedig szubjektívnek tűnik, és klinikai szempontból nem tekinthető jelentősnek, mivel egyiket sem kísérte a klinikailag jelentős paraméterek, például a fájdalomintenzitás, a mozgásra jelentkező fájdalom és a mobilitás megfelelő javulása. A Struck 2004 vizsgálat sem igazolt jelentős javulást az elsődleges végpont tekintetében. Továbbá az összes beteg a jóváhagyott dózist meghaladó dózissal kezdte a kezelést. Végül, a Hodinka 2001 vizsgálat sem igazolt jelentős eltérést az elsődleges végpontot illetően, és az egyetlen átmeneti szignifikáns különbség a Roland Morris mozgáskorlátozottsági skálában (Roland-Morris Disability Scale) volt megfigyelhető a 7. napon, ez a különbség azonban a 14. napra megszűnt. Ezért az a következtetés vonható le, hogy ebben az indikációban végzett négy fő vizsgálat közül, amelyek a kezdeti forgalomba hozatali engedély kiadását követően váltak elérhetővé, egy vizsgálat jelentős hiányosságokat tartalmaz, a másik 3 pedig nem igazolt hatásossági kimenetelre gyakorolt hatást. Ortopédiai és traumatológiai műtétek utáni rehabilitáció Az ebben a javallatban rendelkezésre álló adatok két obszervációs vizsgálatból (1986 and 1989) származnak, amelyekben 166 beteget napi 450 mg tolperizonnal kezeltek néhány héten át. A tolperizont mindkét vizsgálatban nagyon heterogén populációnak adták, egy rehabilitációs program keretében, ezért nem választható el a tolperizon hatása az egyéb beavatkozások hatásától, következésképpen ez az adat nem támasztja alá a hatásosságot ebben a javallatban. Obliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavaron alapuló szindrómák kezelése Ebben a javallatban nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a tolperizon hatásosságáról. Nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek megfelelnének a helyes klinikai gyakorlatnak (GCP), egyetlen aktív kontrollos vizsgálatot és néhány obszervációs vizsgálatot végeztek. Az aktív kontrollos vizsgálat nyílt elrendezésű volt, pentoxifillint alkalmazott kontrollként, és összesen 70 beteggel végezték. Little-kór és más dystoniával kísért encephalopathiák Ebben a javallatban nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a tolperizon hatásosságáról. A rendelkezésre álló vizsgálatok obszervációs jellegűek, heterogén populációban zajlottak és rendkívül korlátozott mennyiségű információt tartalmaznak. Parenterális készítmény Néhány vizsgálatban parenterális készítmény alkalmaztak. Ezek többségükben obszervációs vizsgálatok, és a rendelkezésre álló dokumentáció rendkívül korlátozott. Az egyetlen azonosított kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot, amely parenterális tolperizont alkalmazott, és amely elfogadható módszertani előírásokat követett, olyan javallatokban végezték, amelyekben nem igazolták a hatásosságot, amelyekre a termék soha nem kapott forgalomba hozatali engedélyt, vagy csak nagyon kisszámú beteget vontak be a jelentősebb javallatokban. Semmilyen adatot nem nyújtottak be az adagolási ajánlások alátámasztására. Klinikai biztonságosság 12

13 Bár nem jelentettek halálos kimenetelű túlérzékenységi esetet, a tolperizonnal kapcsolatosan jelentett esetek 10%-át életveszélyesnek tekintették. A túlérzékenységi reakciók teszik ki az originális készítmény adatbázisában található spontán jelentések több mint felét, ezeket az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, az általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók és az idegrendszeri betegségek és tünetek szervrendszer-kategóriákba tartozó nemkívánatos események követik. A spontán jelentések elemzése arra utal, hogy a túlérzékenységi reakciók gyakoribbak nőknél, korábbi vagy egyidejű allergiás betegségben szenvedő betegeknél, valamint egyidejűleg NSAID-okat vagy más fájdalomcsillapítókat szedőknél. A túlérzékenységi reakciók 90%-ában legalább lehetségesnek ítélték a tolperizonnal fennálló ok-okozati összefüggést. Különbség van a spontán jelentések és a vizsgálatokból származó jelentések eloszlása között. Míg a benyújtott vizsgálatokban csak kisszámú túlérzékenységi reakciót figyeltek meg, ezek a reakciók képezik az összes spontán jelentés több mint felét. A túlérzékenység jelentős esemény lehet, és beszámoltak anaphylaxiás reakciók/anaphylaxiás sokk eseteiről is. Úgy tűnik, hogy a jelenleg jóváhagyott terméktájékoztató nem tükrözi megfelelően a kockázatot, illetve nem magyarázza el azt megfelelően ahhoz, hogy a betegek korán azonosíthassák a túlérzékenység jeleit. Megjegyzendő még, hogy Németországban jelentősen magasabbnak tűnnek a jelentési arányok, mint azok, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultjának adatbázisa alapján számítottak ki. A tolperizonhoz kapcsolódó túlérzékenység mechanizmusa ismeretlen. A hipotézisek közé tartozik a hapténként ható tolperizon metabolitok kialakulása, amelyek a fehérjék kovalens módosításának útján aktiválják a beteg immunrendszerét, illetve a tolperizon és a helyi érzéstelenítő lidokain szerkezetének hasonlósága. Megfelelő adatok hiányában nem lehet megalapozott következtetéseket levonni a vese- és májfunkcióra kifejtett hatásról, bár a rendelkezésre álló adatok nem adnak okot aggodalomra. Az alkalmazási előírással kapcsolatban a bizottság megállapította, hogy a gyógyszerkölcsönhatásokra, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, és az ételek a tolperizon farmakokinetikai paramétereire kifejtett hatására vonatkozó információk nem tükrözték a rendelkezésre álló legfrissebb adatokat. A bizottság azt is megjegyezte, hogy egyes készítmények terméktájékoztatója nem említi a nemkívánatos események között a zavarodottságot és a hyperhidrosist, és ezt harmonizálni kell. Jól ismert, hogy a készítmények biztonságossági profilja a gyógyszerformától függően változhat. Mivel azonban a túlérzékenység a hatóanyag jellemzője, és nem a gyógyszerformáé, a szájon át adott készítményekhez kötődő aggályok a parenterális készítményekre is érvényesek. Felszólították a forgalomba hozatali engedélyekkel rendelkező vállalatot, hogy nyújtsa be a rendelkezésre álló adatokat a biztonságosság és az adagolási ajánlások alátámasztására. A vállalat azonban nem nyújtott be megfelelő adatokat az értékeléshez, mivel saját maga is azt a következtetést vonta le, hogy az adatok nem elégségesek annak megállapításához, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat, és a parenterális készítmények forgalomba hozatali engedélyének visszavonását javasolta. Általános következtetések A CHMP figyelembe vette a tolperizonról rendelkezésre álló összes biztonságossági és hatásossági adatot. Bár nem jelentettek halálos kimenetelű túlérzékenységi esetet, a tolperizonnal kapcsolatosan jelentett esetek 10%-át életveszélyesnek tekintették. A túlérzékenységi reakciók teszik ki az originális készítmény adatbázisában található spontán jelentések több mint felét, ezeket az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, az általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók és az idegrendszeri betegségek és tünetek szervrendszer-kategóriákba tartozó nemkívánatos események követik. A spontán jelentések elemzése arra utal, hogy a túlérzékenységi reakciók gyakoribbak nőknél, korábbi vagy egyidejű allergiás betegségben szenvedő betegeknél, valamint egyidejűleg NSAID-okat vagy 13

14 más fájdalomcsillapítókat szedőknél. A túlérzékenységi reakciók 90%-ában legalább lehetségesnek ítélték a tolperizonnal fennálló ok-okozati összefüggést. Különbség van a spontán jelentések és a vizsgálatokból származó jelentések eloszlása között. Míg a benyújtott vizsgálatokban csak kisszámú túlérzékenységi reakciót figyeltek meg, ezek a reakciók képezik az összes spontán jelentés több mint felét. A túlérzékenység jelentős esemény lehet, és beszámoltak anaphylaxiás reakciók/anaphylaxiás sokk eseteiről is. Úgy tűnik, hogy a jelenleg jóváhagyott terméktájékoztató nem tükrözi megfelelően a kockázatot, illetve nem magyarázza el azt megfelelően ahhoz, hogy a betegek korán azonosíthassák a túlérzékenység jeleit. Megjegyzendő még, hogy Németországban jelentősen magasabbnak tűnnek a jelentési arányok, mint azok, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultjának adatbázisa alapján számítottak ki. Megfelelő adatok hiányában nem lehet megalapozott következtetéseket levonni a vese- és májfunkcióra kifejtett hatásról, bár a rendelkezésre álló adatok nem adnak okot aggodalomra. A tolperizonhoz kapcsolódó túlérzékenység mechanizmusa ismeretlen. A hipotézisek közé tartozik a tolperizon és a helyi érzéstelenítő lidokain szerkezetének hasonlósága, ezért a keresztreakciók kockázatát következetesen le kell írni a terméktájékoztatóban. A terméktájékoztatót frissíteni kell, hogy az összes termék következetes és friss információkat tartalmazzon a gyógyszerkölcsönhatásokra, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, az ételeknek a gyógyszer biohasznosulására kifejtett hatására, a vese- és májfunkciókra kifejtett hatásokra, valamint a nemkívánatos reakciókra vonatkozóan. A hatásosságot tekintve a rendelkezésre álló adatcsoport a tolperizon mérsékelt hatását mutatja a neurológiai betegségek által okozott spaszticitás kezelésében, de fontos megjegyezni, hogy ez a bizonyíték nagyrészt a Stamenova-féle vizsgálat eredményein alapul, és ebbe a vizsgálatba csak stroke-ot követő spaszticitásban szenvedő betegeket vontak be. A mozgásszervi betegségekkel kapcsolatosan is vannak releváns vizsgálatok, de a többségük nem igazolta a készítmény hatásosságát. Az ebben a javallatban végzett egyetlen pozitív kimenetelű vizsgálat jelentős módszertani hiányosságokat tartalmaz, melyek miatt nem vonható le következtetés a készítmény hatásosságára vonatkozóan. A további javallatok (ortopédiai és traumatológiai műtétek utáni rehabilitáció, obliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavaron alapuló szindrómák, valamint a Little-kór és más dystoniával kísért encephalopathiák) esetében rendkívül korlátozott mennyiségű a hatásosságra vonatkozó bizonyíték áll rendelkezésre, amely főként kisméretű, nem megfelelő elrendezésű és heterogén populációt bevonó vizsgálatokból származik. Ezért a bizottság úgy véli, hogy a hatásosság ezekben a javallatokban nem bizonyított. Ebben a tekintetben a CHMP figyelembe vette azt a tényt, hogy a fenti javallatokban engedélyezett termékek forgalomba hozatali engedélyének jogosultja azt a következtetést vonta le, hogy a hatásosságra vonatkozó bizonyítékok nem elégségesek a termék használatával járó kockázatok ellensúlyozására, és a javallatok törlését javasolta. A tolperizon biztonságosságáról és hatásosságáról rendelkezésre bocsátott összes adat alapján a CHMP úgy vélte, hogy a túlérzékenység kockázata jelentősebb a korábban azonosítottnál, és következésképpen az igazolt klinikai előnyök kizárólag a következő korlátozott javallatban haladják meg a kockázatokat: stroke-ot követő spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél. Jól ismert, hogy a készítmények biztonságossági profilja a gyógyszerformától függően változhat. Mivel azonban a túlérzékenység a hatóanyag jellemzője, és nem a gyógyszerformáé, a szájon át adott készítményekhez kötődő aggályok a parenterális készítményekre is érvényesek. Felszólították a forgalomba hozatali engedélyekkel rendelkező vállalatot, hogy nyújtsa be a rendelkezésre álló adatokat a biztonságosság és az adagolási ajánlások alátámasztására. A vállalat azonban nem nyújtott be megfelelő adatokat az értékeléshez, mivel saját maga is azt a következtetést vonta le, hogy az 14

15 adatok nem elégségesek annak megállapításához, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat, és a parenterális készítmények forgalomba hozatali engedélyének visszavonását javasolta. A CHMP támogatja az egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató közlemény (DHPC) megjelenítését is a jelen felülvizsgálat eredményének közlése céljából. Előny-kockázat profil A bizottság azt a következtetést vonta le, hogy a tolperizont tartalmazó orális készítmények előnykockázat profilja a szokásos alkalmazási feltételek mellett kizárólag felnőttek stroke-ot követő spaszticitásának tüneti kezelésében pozitív, amennyiben foganatosítják a terméktájékoztató megegyezés szerinti változtatásait. A bizottság megállapította továbbá, hogy a tolperizont tartalmazó parenterális készítmények előnykockázat profilja nem pozitív, és a megfelelő forgalomba hozatali engedélyek visszavonását javasolta. Felülvizsgálati eljárás A CHMP júniusi ülésén elfogadott véleményt és javaslatokat követően a Richter Gedeon Nyrt. és a PP Nature Balance Lizenz GmbH felülvizsgálati kérelmeket nyújtott be, mivel véleményük szerint megfelelő adatok állnak rendelkezésre a mozgásszervi betegségeket kísérő izomhipertónia és izomspazmusok kezelése javallat alátámasztásához. A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak véleménye a tolperizon biztonságossági profiljának értékelésében is eltért a CHMP-étől. A Richter Gedeon Nyrt. azt javasolta, hogy a javallatot legfeljebb 7 napos kezelési időszak mellett az akut, nem specifikus derékfájdalomban szenvedő felnőtt betegek izomspazmusainak rövid távú kezelésére korlátozzák. A CHMP ezért új értékelést végzett az érintett javallatban rendelkezésre álló hatásossági adatok segítségével. Egészen pontosan a CHMP újraértékelte a randomizált klinikai vizsgálatok (Pratzel 1995, Struck 2002 és Struck 2004) 4 összevont elemzését (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a és Varga-2011b), és felkérte a Biostatisztikai munkacsoportot (BSWP), hogy adjon véleményt az összevont elemzések adatairól. A BSWP által végrehajtott értékelés figyelembe vételével a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy komoly aggályok állnak fenn az összevont elemzésekhez használt statisztikai módszerek megfelelőségére vonatkozóan, főként amiatt, hogy nyilvánvaló heterogenitás jelenlétében ezeket az elemzéseket fixhatás-modellre alapozták, és egészen pontosan azért, mert a bizonyítékok elutasításának fő indokai a CHMP által kiadott és a mérlegelendő szempontokat leíró dokumentumban (CPMP/EWP/2330/99) részletezett kulcsfontosságú kritériumoknak való megfelelés hiányához kapcsolódnak. Ennek eredményeképpen a CHMP úgy vélte, hogy a rendelkezésre bocsátott összevont elemzések egyike sem tekinthető olybá, hogy alátámasztaná a tolperizon hatásosságának bizonyítékát a mozgásszervi betegségeket kísérő izomhipertónia és izomspazmusok kezelése javallatban vagy a javasolt korlátozott javallatban. A CHMP kikérte a Neurológia tudományos tanácsadó csoportja (SAG) véleményét is. A SAG kijelentette, hogy véleményük szerint a 4 összevont elemzés eredményei nem támasztják alá a tolperizon hatásosságát. Összességében a SAG úgy vélte, hogy az elemzéseket nem megfelelően végezték, és a benyújtott adatok segítségével nem mérhető fel, hogy az elemzéseknél milyen módon vették figyelembe a populációk és a kezelések különféle jellemzőit. A SAG véleménye is az volt, hogy nem vonhatók le következtetések a tolperizon hatásosságára vonatkozóan, és hogy a betegek között nem lehetett azonosítani egyetlen specifikus alcsoportot sem, akik számára a tolperizon kezelés más kezeléseknél előnyösebb lenne. A CHMP figyelembe vette a októberi szóbeli magyarázat során bemutatott, nemrégen végzett metaanalízist is, de aggályokat vetett fel az elemzési módszerrel és a metaanalízis részét képező egyes vizsgálatok minőségével kapcsolatban, és ezért azt a következtetést vonta le, hogy ez a metaanalízis nem nyújtott további támogatást a tolperizon hatásosságának alátámasztásához. A CHMP a beterjesztést követő kötelezettségvállalásként figyelembe vette továbbá a forgalomba hozatali 15

16 engedély jogosultjának javaslatát, miszerint klinikai vizsgálatot kíván végezni, hogy további adatokat gyűjtsön a javasolt korlátozott indikációban (derékfájdalom) alkalmazott tolperizon hatásosságára vonatkozóan, csakúgy, mint a vizsgálat vázlatos tervének összefoglalóját. A bizottság azonban úgy vélte, hogy a javasolt vizsgálat nem elégséges ahhoz, hogy a javasolt indikációban - különösképpen a javasolt rövid kezelési időszak miatt - meggyőző bizonyítékkal szolgáljon a tolperizon lehetséges hatásosságára vonatkozóan. A tolperizon biztonságosságával kapcsolatban a CHMP felülvizsgálta a rendelkezésre álló biztonságossági adatokat, és továbbra is megtartja a korábban levont következtetéseket, melyek szerint a tolperizon túlérzékenységi reakciók kockázatával jár, és az adatok szerint az összes jelentett túlérzékenységi reakció 10%-át életveszélyesnek tekintették. A túlérzékenységi reakciók 90%-ának esetében legalább lehetségesnek értékelték a tolperizonnal kapcsolatos okozati összefüggést. A tolperizonra vonatkozó biztonságossági és hatásossági adatok összességének alapján, és figyelembe véve a BSWP és a SAG véleményét, a CHMP megerősítette a korábban hozott döntését, miszerint a túlérzékenység kockázata sokkal jelentősebb, mint azt korábban, a kezdeti forgalomba hozatali engedély kiadásának idején azonosították, és hogy ennek következményeképpen a tolperizon kockázatai meghaladják az előnyöket a mozgásszervi betegségeket kísérő izomhipertónia és izomspazmusok kezelése javallatban, csakúgy, mint a javasolt korlátozott javallatban ( akut, nem specifikus derékfájdalomban szenvedő felnőtt betegek izomspazmusainak rövid távú kezelése ). A bizottság ezért azt a következtetést vonta le, hogy a tolperizon tartalmú, szájon át szedhető készítmények előny-kockázat profilja a szokásos felhasználási feltételek mellett kizárólag a felnőttek stroke-ot követő spaszticitásának tüneti kezelésében pozitív, amennyiben foganatosítják a terméktájékoztató megegyezés szerinti változtatásait. A forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások/a forgalomba hozatali engedély visszavonásának indoklása Mivel: A bizottság úgy vélte, hogy a túlérzékenységi reakciók kockázata jelentősebb a korábban azonosítottnál. A bizottság arra a véleményre jutott, hogy a jelenleg engedélyezett javallatokban a tolperizon klinikailag szignifikáns hatásossága rendkívül korlátozott, és ennél fogva ezekben a javallatokban a kockázatok meghaladják a betegek számára nyújtott előnyöket. A bizottság továbbá azt a véleményt is megfogalmazta, hogy a felnőttek stroke-ot követő spaszticitásának tüneti kezelését illetően a tolperizon klinikailag szignifikáns hatásossága bizonyított. A bizottság ezért úgy ítélte meg, hogy a szokásos alkalmazási feltételek mellett a tolperizont tartalmazó orális készítmények előny-kockázat profilja: o o o o o pozitív a felnőttek stroke-ot követő spaszticitásának tüneti kezelésében. nem pozitív a mozgásszervi betegségeket kísérő izomhipertónia és izomspazmusok kezelésében. nem pozitív az ortopédiai és traumatológiai műtétek utáni rehabilitációban. nem pozitív az obliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavaron alapuló szindrómák kezelésében. nem pozitív a Little-kór és más dystoniával kísért encephalopathiák kezelésében. 16

17 A bizottság megállapította továbbá, hogy az engedélyezett adagolási ajánlások hatásosságát alátámasztó releváns adatok hiányában a tolperizont tartalmazó parenterális készítmények potenciális előnyeit meghaladja a túlérzékenység azonosított kockázata. Következésképpen a bizottság megállapította, hogy a tolperizont tartalmazó orális készítmények előny-kockázat profilja a szokásos alkalmazási feltételek mellett kizárólag felnőttek stroke-ot követő spaszticitásának tüneti kezelésében pozitív, amennyiben foganatosítják a terméktájékoztató megegyezés szerinti változtatásait. A bizottság megállapította továbbá, hogy a tolperizont tartalmazó parenterális készítmények előnykockázat profilja nem pozitív, és a megfelelő forgalomba hozatali engedélyek visszavonását javasolta. Ennélfogva a 2001/83/EK irányelv 32. cikke (4) bekezdésének (d) pontja értelmében az CHMP az alábbiakat javasolta: Az I. mellékletben leírt gyógyszerkészítmények szájon át szedhető készítményeire vonatkozó forgalomba hozatali engedélyben foglaltak módosítása, amelyre vonatkozóan az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató megfelelő szakaszait a jelen vélemény III. melléklete írja le. Az I. mellékletben leírt gyógyszerkészítmények parenterális készítményeire vonatkozó forgalomba hozatali engedélyek visszavonása. A forgalomba hozatali engedélyekre vonatkozó feltételeket a IV. melléklet írja le. Az eltérő álláspontokat a jelen véleményhez csatoljuk. 17

18 III. MELLÉKLET AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS A BETEGTÁJÉKOZTATÓ VONATKOZÓ PONTJAI 18

19 ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS (TOLPERIZON TARTALMÚ ORALIS FORMULÁK) 4.1 Terápiás javallatok [a jelenleg elfogadott javallatokat ki kell törölni és az alábbival helyettesíteni] - Spaszticitás tüneti kezelése felnőttekben stroke-ot követő állapotban. 4.2 Adagolás és alkalmazás [az alábbi szöveget be kell illeszteni] Gyermekpopuláció A tolperizon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Vesekárosodásban szenvedő betegek Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő betegek esetében és nagyobb gyakorisággal figyeltek meg mellékhatásokat ebben a betegcsoportban. Ezért, a közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag egyéni titrálása ajánlott a beteg állapotának és vesefunkciójának gondos monitorozása mellett. A tolperizon alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Májkárosodásban szenvedő betegek Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre májkárosodásban szenvedő betegek esetében és nagyobb gyakorisággal figyeltek meg mellékhatásokat ebben a betegcsoportban. Ezért, a közepes májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag egyéni titrálása ajánlott a beteg állapotának és májfunkciójának gondos monitorozása mellett. A tolperizon alkalmazása nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Az alkalmazás módja A gyógyszert étkezés után, egy pohár vízzel kell bevenni. Nem elegendő mennyiségű étel bevitele csökkentheti a tolperizon biohasznosulását. 4.3 Ellenjavallatok [az alábbi szöveget be kell illeszteni] A készítmény hatóanyagával, a tolperizonnal vagy a kémiailag hasonló eperizonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések [az alábbi szöveget be kell illeszteni] Túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően a tolperizonnal kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a túlérzékenységi reakciók voltak. A túlérzékenységi reakciók az enyhe bőrreakcióktól az anafilaxiás sokkot is magába foglaló súlyos szisztémás reakciókig terjedtek. A tünetek a következők lehetnek: erythema, bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés, angioödéma, tachycardia, alacsony vérnyomás vagy nehézlégzés. A nők, egyéb gyógyszerekre túlérzékeny betegek vagy azok a betegek, akiknek a kórelőzményében allergia szerepel, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve. 19

20 Lidokainnal szembeni ismert túlérzékenység esetén a tolperizon adása fokozott óvatosságot igényel az esetleges keresztallergia miatt. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy figyeljenek bármilyen túlérzékenységi tünet megjelenésére és ilyen esetben hagyják abba a tolperizon szedését és azonnal forduljanak orvoshoz. A tolperizon nem adható újra, amennyiben túlérzékenységi reakció lép fel a tolperizonnal szemben. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók [az alábbi szöveget be kell illeszteni] A CYP2D6 szubsztrát dextrometorfánnal végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatok szerint a tolperizon együttes adása növelheti azoknak a gyógyszereknek a vérszintjét, amelyek elsősorban a CYP2D6-on keresztül metabolizálódnak, mint például a tioridazin, tolterodin, venlafaxin, atomoxetin, dezipramin, dextrometorfán, metoprolol, nebivolol, perfenazin. Humán máj mikroszómával és humán hepatocitákkal végzett in vitro vizsgálatok nem utaltak egyéb CYP izoenzimek (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) jelentős gátlására vagy indukálására. Nem várható a tolperizon expozíció fokozódása CYP2D6 szubsztrátok és/vagy egyéb gyógyszerek együttes adása után a tolperizon változatos metabolikus útjainak köszönhetően. A tolperizon biohasznosulása csökken, ha étel nélkül veszik be, ezért étkezéssel együtt ajánlott a bevétele (lásd még 4.2 és 5.2 pont). Bár a tolperizon központi idegrendszeri támadáspontú szer, szedációt okozó hatása kicsi. Egyéb centrálisan ható harántcsíkolt-izomrelaxánssal való együttadás esetén megfontolandó a dózis csökkentése. A tolperizon potencírozza a nifluminsav hatásait, így együttes alkalmazásuk esetén megfontolandó a nifluminsav vagy egyéb NSAID adagjának csökkentése. [az alábbi szöveget értelemszerűen törölni kell] A tolperizon nem befolyásolja az alkohol központi idegrendszeri hatásait. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre [az alábbi szöveget be kell illeszteni] Olyan esetekben, amikor mellékhatásként szédülés, álmosság, figyelemzavar, epilepszia, homályos látás, izomgyengeség jelentkezik, a beteg kérje ki kezelőorvosa tanácsát! 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások [az alábbi szöveget be kell illeszteni] A tolperizon tartalmú tabletta biztonságosságát több mint beteg adatai támasztják alá. Ezen adatok alapján a leggyakrabban érintett szervrendszerek a bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei, általános tünetek, idegrendszeri betegségek és tünetek, valamint emésztőrendszeri betegségek és tünetek. A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a tolperizon adásával összefüggésbe hozott túlérzékenységi reakciók a jelentett esetek kb %-át tették ki. Az esetek többsége nem súlyos és 20

21 magától rendeződik. Életveszélyes túlérzékenységi reakciókat nagyon ritkán jelentenek. zavartság (nagyon ritka), túlzott verejtékezés (ritka) [az alábbi szöveget értelemszerűen törölni kell] Tolperizon kezelést követő halálos kimenetelű túlérzékenységet nem regisztráltak. Bár a tolperizon központi idegrendszeri támadáspontú szer, szedációt nem okoz. Ezért szedatívumokkal, altatókkal, trankvillánsokkal kombinálható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok [az alábbi szöveget be kell illeszteni] A magas zsírtartalmú ételek kb. 100%-kal növelik a per os adagolt tolperizon biohasznosulását és kb. 45%-kal növelik a plazma csúcskoncentrációját az éhomi feltételekkel összehasonlítva, ezáltal kb. 30 perccel késleltetve a csúcskoncentráció elérését. BETEGTÁJÉKOZTATÓ (TOLPERIZON TARTALMÚ ORALIS FORMULÁK) [az alábbi szövegeket a megfelelő pontokba be kell illeszteni] 1. Milyen típusú gyógyszer a {Fantázia név} és milyen betegségek esetén alkalmazható? A tolperizon központi idegrendszeri hatású gyógyszer, amely a stroke után létrejött fokozott izomtónus kezelésére szolgál felnőttek esetén. 2. Tudnivalók a {Fantázia név} szedése előtt Ne szedje a {Fantázia nev}-et Ha allergiás a hatóanyagra (tolperizon-hidroklorid) vagy eperizont tartalmazó gyógyszerekre vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.... Figyelmeztetések és óvintézkedések Túlérzékenységi rakciók: A forgalomba hozatalt követően a tolperizont ({Fantázia név} hatóanyagát) tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a túlérzékenységi reakciók voltak. A túlérzékenységi reakciók az enyhe bőrreakcióktól a súlyos, egész szervezetre kiterjedő reakciókig (például anafilaxiás sokk) terjedtek. A nők, az idős betegek, vagy az egyéb gyógyszerekkel (elsősorban nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel) kezelt betegek valószínűleg nagyobb kockázatnak vannak kitéve a túlérzékenységi reakciók előfordulása tekintetében. Ezen kívül, a gyógyszerallergiában szenvedő betegek vagy azok a betegek, akiknek a kórelőzményében allergiás betegségek vagy állapotok (mint például veleszületett allergiás túlérzékenység: szénanátha, asztma, atópiás bőrgyulladás magas szérum immunglobulin E értékkel, csalánkiütés) szerepel, illetve akiknek egyidejűleg vírusfertőzésük van, nagyobb valószínűséggel kaphatnak allergiás reakciót ezzel a gyógyszerrel szemben. 21

22 A túlérzékenység korai jelei lehetnek: kipirulás, bőrkiütés, erős viszketés (hólyagocskákkal a bőrön), sípoló légzés, légzési nehézség az arc, az ajak, a nyelv és/vagy a torok duzzanatával vagy anélkül, nyelési nehézség, szapora szívverés, alacsony vérnyomás, hirtelen vérnyomásesés. Ha ezeket a tüneteket észleli, azonnal hagyja abba a gyógyszer szedését és forduljon kezelőorvosához vagy a legközelebbi kórház sürgősségi osztályához. Ha korábban már volt allergiás reakciója a tolperizonnal szemben, akkor nem szabad szednie ezt a gyógyszert. Ha Önnek tudomása van arról, hogy allergiás lidokainra, akkor nagyobb a veszélye annak, hogy allergiás lehet a tolperizonra. Ebben az esetben beszéljen kezelőorvosával a kezelés megkezdése előtt. Gyermekek és serdülők A tolperizon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták.... A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ha azonban mellékhatásként szédülést, álmosságot, figyelemzavart, epilepsziát, homályos látást vagy izomgyengeséget tapasztal a {Fantázia név} szedése során, kérje ki kezelőorvosa tanácsát! 3. Hogyan kell szedni a Tolperizon filmtablettát? Ezt a gyógyszert étkezés után, egy pohár vízzel kell bevenni. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél A Tolperizon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Vesekárosodásban szenvedő betegek Önt orvosa rendszeres megfigyelés alatt fogja tartani, ami a vesefunkció és egészségi állapotának gyakori ellenőrzésére fog kiterjedni a {Fantázia név}-vel történő kezelés ideje alatt, mert gyakrabban tapasztaltak mellékhatásokat ilyen betegeknél. Amennyiben Önnek súlyos veseproblémái vannak, ezt a gyógyszert nem szedheti. Májkárosodásban szenvedő betegek Önt orvosa rendszeres megfigyelés alatt fogja tartani, ami a májfunkció és egészségi állapotának gyakori ellenőrzésére fog kiterjedni a {Fantázia név}-vel történő kezelés ideje alatt, mert gyakrabban tapasztaltak mellékhatásokat ilyen betegeknél. Amennyiben Önnek súlyos májproblémái vannak, ezt a gyógyszert nem szedheti. 4. Lehetséges mellékhatások Ritka mellékhatások fokozott izzadás Nagyon ritka mellékhatás zavartság, súlyos allergiás reakció (allergiás sokk) 22

23 IV. melléklet A forgalomba hozatali engedély feltételei 23

24 A nemzeti illetékes hatóságoknak biztosítaniuk kell, hogy a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai teljesítsék az alábbi feltételeket: A bizottsági határozat kiadásától számított 25 napon belül terjeszteni kell a kommunikációs tervben leírt tájékoztató közleményt (egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató közlemény, DHPC) 24