Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A hasnyálmirigy daganatok ellátásáról

Átírás

1 Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A hasnyálmirigy daganatok ellátásáról Készítette: A Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium, a témában érintett Gasztroenterológiai, Sebészeti, Radiológia és Nukleáris Medicina Szakmai Kollégiumok jóváhagyásával I. Alapvető megfontolások 1. A protokoll alkalmazási/érvényességi területe A protokoll vonatkozó ajánlásait alkalmazni/érvényesíteni szükséges a hazai progresszív egészségügyi ellátó rendszer valamennyi (kistérségi-megyei-regionális-országos) szintjén, az alapellátás és a járó/fekvőbeteg szakellátás feladatait - ÁNTSZ engedéllyel - végző állami, önkormányzati és magán intézményben; a címben foglalt daganatok korai felfedezése, kivizsgálása, gyógykezelése és követéses gondozása során, a közreműködő (a betegség vagy az általa megtámadott szerv/szervrendszer vagy az orvosi beavatkozás jellege szerint specializált, diagnosztikai és klinikai) társszakmák működési engedéllyel rendelkező szolgáltató egységei munkájában - a daganat gyanúja vagy annak diagnózisa miatt nyújtott komplex ellátói tevékenység valamennyi részfeladatát képező orvosi beavatkozás és egyéb ténykedés összessége tekintetében A protokoll témájának pontos meghatározása, a témaválasztás indoklása A protokoll témája a címben foglalt daganatok előfordulásáról, természetéről és leküzdhetőségéről szóló tudományos ismeretek összefoglalása, valamint a betegek teljeskörű, komprehenzív i ellátásába tartozó és a sokszakmás együttműködés (multidiszciplínáris team ld. alább) révén egymásba kapcsolódó teendők (transítional treatment and care) célirányosan tervezett folyamatának (algoritmusának) leírása. A témaválasztást a daganatok társadalmi veszélyességén (a népesség halálozása szempontjából a második legveszélyesebb betegségcsoport) és a tudományos ismeretszerzés felgyorsulásán túlmenően indokolja az össztársadalmi rákellenes küzdelemben (ld.: Nemzeti RákEllenes Program) kiemelt jelentőségű egészségügyi ellátás igen nagyfokú egyenetlensége mind az új tudományos módszerek ismerete és alkalmazása, mind a nyújtott szolgáltatások minőségi színvonala, a minőségi ellátás hozzáférhetősége, a rendelkezésre álló szellemi és anyagi erőforrások eloszlása és hatékony felhasználása, együttesen az elvárható gyógyítási eredmények elérése tekintetében A protokoll célja Közvetlen cél a betegek ellátásában jelenleg tapasztalható egyenetlenség és szervezetlenség felszámolása, a komprehenzív szemléletű komplex ellátás folyamatosságának (transitional treatment and care) biztosítása minden egyes beteg részére. Az ellátás biztonságát és egyenletesen magasabb színvonalra emelését olyan egységes módszerek alkalmazása/elterjesztése szolgálja, amelyek a gyógyítás eredményessége és költséghatékonysága szempontjából egyaránt megfelelnek a bizonyítékokon alapuló orvoslás (evidence based medicine=ebm) követelményeinek, vagy ahol ilyen evidenciák még nem ismeretesek, ott a szakma szabályainak megfelelő és a lehető legszélesebb nemzetközi/hazai szakmai körben konszenzussal elfogadott szakértői álláspont (expert opinion) talaján állnak. Másodlagos cél a jelen ajánlások további alkalmazása más (országos és helyi) eljárásrendek, kapcsolódó folyamat-szabályozások (pl.: finanszírozás, belső minőségirányítás, stb.) kidolgozásában. A protokollba foglalt ajánlások céljával ellentétes azonban minden olyan további alkalmazás, amely a kötelező egészség-biztosítás alapján igénybe vehető szolgáltatások országos vagy helyi menedzselésének és finanszírozásának szabályozása által a beteg érdekét szolgáló orvosi ellátás hivatásszerű gyakorlását korlátozza. Az ajánlások hosszabb távú célja a hazai felzárkóztatása, csatlakoztatása az EU-ban (is) kezdeményezett (Organisation of European Cancer Institutes=OECI) harmonizációs törekvésekhez, amelyek az i ellátás és kutatások szervezésében Európa-szerte tapasztalható nagy különbségek kiegyenlítését célozzák a Komprehenzív Onkológiai Centrumok (Comprehenzive Cancer Centres) kialakításával (kritériumai: a rákprobléma és a rák-betegek szükségleteinek globális szemlélete, a multidiszciplínáris diagnosztika, megelőzés, kezelés és követéses gondozás), valamint a diagnosztikai és kezelési stratégiák irányelveinek fejlesztésére irányuló kollaborációval (AGREE). E törekvéseket indokolja, hogy az i ellátás szervezése, fejlesztése jelenleg nélkülözi az európai rák-centrumok közötti harmonizációt (ami a rák-centrumok minősítése révén lehet elérhető), valamint, hogy Európa népei számára biztosítani kell a jó minőségű ellátás hozzáférhetőségét, azaz a források i útmutató október

2 koncentrálását és a kutatások integrálását a magas minőség és a források költséghatékony felhasználása érdekében A protokoll célcsoportjai (ellátottak és a protokollt alkalmazó ellátók köre, ellátási szint) Ellátottak: az alábbiakban részletezett ajánlások célcsoportjai a címben foglalt daganatok korai felfedezését elősegítő általános vagy szűrő jellegű (ld.: 51/1997. NM rendelet) orvosi vizsgálatokon résztvevő panasz/tünet nélküli személyek; a daganat konkrét gyanúját tisztázó, vagy a diagnózist pontosító speciális vizsgálatokban (diagnosztikai célú beavatkozásokban), valamint a daganat diagnózisa alapján kuratív vagy palliatív célú, aktív vagy krónikus jellegű gyógykezelésben (az ehhez szükséges vizsgálatokban, beavatkozásokban), továbbá a daganatos állapot kontrollálásában, követéses gondozásában részesülő betegek. Ellátók: a fenti ellátásokat nyújtó valamennyi egészségügyi szolgáltató az 1. pont alatt meghatározott ellátási szinteken és ellátók körében különös tekintettel a rosszindulatú daganatos betegek ellátására szervezett centrumok rendszerében együttműködő intézményekre és szolgáltató egységekre. A rosszindulatú daganatok veszélyessége miatt, illetve minél koraibb ellátása (early detection and treatment) érdekében biztosítani szükséges, hogy az ellátó rendszer bármely pontján felfedezett betegség (vagy megalapozott gyanúja) esetén a beteg útja haladéktalanul a multidiszciplínáris team-munka elvén működő Onkológiai Centrumba vezessen, ahol a daganat lokalizációja szerint kompetens társzakmák szakembereiből álló Onkológiai Team konszenzussal és a beteggel egyetértésben alakítja ki (tervezi meg) a további beteg-utakat - alkalmazva a jelen ajánlásokat a daganattal kapcsolatos teendők sorozatában (algoritmusában), gondoskodva a terápiás terv végig vezetéséről és követéséről. 2. A megbetegedés általános leírása: A hasnyálmirigy leggyakoribb daganata a rák. A mirigy retroperitonealis elhelyezkedése miatt nehezen diagnosztizálható. A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai a különböző hormonok nem kontrollált termelődése révén sokrétű klinikai képet okozhatnak(ún. működő aktív daganatként a hormonok fokozott felszabadulásából adódóan klinikai eltérések is megjelenhetnek A Patológiailag 90%-ban ductalis adenocarcinoma, és 2/3-a a pancreasfejben fordul elő. Retroperitonealis elhelyezkedésük miatt lappangva növekszenek, nehezen diagnosztizálhatók, a jellegzetes tünetek jelentkezésekor pedig az elváltozások 75%-a már általában inoperábilis 2.1. Kiindulási hely - A pancreasfej-carcinoma lassan kialakuló sárgasághoz vezet. Az epehólyag megnagyobbodik, tapintható. Igen magas százalékban (60%-ban) fordul elő, ami azzal magyarázható, hogy gyakran e csoportba sorolják a periampullaris daganatokat is. - A pancreastest daganata hátrafelé növekszik, gyorsan beszűri a ganglion coeliacumot, ezért erős hátfájdalmat okoz. A fájdalom fokozódik lefekvéskor és evés után. Kb. 20% -ban fordul elő. - A pancreasfarok tumora legtöbbször operabilis, kb. 20%-ban fordul elő A primer tumor terjedésének irányai A klinikai gyakorlatban a hasnyálmirigyráknak három stádiuma van: - folyamat a hasnyálmirigyre lokalizált, - a regionális nyirokcsomók infiltráltak, - távoli áttétek mutathatók ki. A tumor terjedése során beszűrheti a duodenumot, gyomrot, epeutakat, májat, mesenteriumot, mesocolont, jejunumot, retroperitoneumot, a regionális nyirokcsomókat, valamint a környező ereket (v. linealis, v. portae, truncus coeliacus). Ha a tumoros hasnyálmirigy környezetéhez rögzített, ez leggyakrabban az irresecabilitas jele. 3. A regionális metasztatizálás irányai A kis- és nagycseplesz, valamint a retroperitoneum nyirokcsomói (truncus coeliacus, paraaorticus és a lép-hílus nyirokcsomói) felé. Ezek infiltráltsága gyakran az inoperabilitást jelentik. Távoli áttét a supraclavicularis nyirokcsomókban, tüdőben, májban, csontokban jelentkezik. i útmutató október

3 4. Szöveti típus 4.1. Malignus epithelialis exocrin tumorok Adenocarcinoma ductale A pancreas eredetű carcinomák 90%-a ductus eredetű adenocarcinoma. Idősebb korban fejlődik ki, férfiakban gyakoribb. Az összes rosszindulatú daganat 85%-át teszi ki. Familiáris forma is ismeretes. Peutz Jeghers-szindrómás betegekben és benzidinnel, valamint béta-naftilaminnal dolgozó munkásokban, diabetes mellitus mellett gyakori tumor. A leggyakrabban a pancreasfejben kialakuló tumorok sárgaságot okozva, rendszerint hamarabb diagnosztizálhatók, mint a test vagy a farok tumorai. Segíthet a szérumban az S-pan-1 és CA 19-9 antigén kimutatása. Jól, mérsékelten és rosszul differenciált, adenomatosus, cysticus, esetleg papillaris daganat. Erős fibrosis kísérheti a tumort. Gyakran csak a citológiai kép alapján diagnosztizálható. Fontos marker a perineuralis infiltráló hajlam (90%). Immunohisztokémiailag EMA-, CEA- és CA 19-9 pozitív tumor. - Mucinosus carcinoma. Nyáktermelő henger- és köbhám béleli a mirigyeket. - Adenosquamosus carcinoma (mucoepidermoid vagy adenoacanthoma) rendkívül ritka. - Pecsétgyűrűsejtes carcinoma. Cytoplasmaticus nyákfelhalmozódás, oldalra nyomott maggal jellemző rá. Ritka előfordulású daganat. - Óriássejtes carcinoma. Osteoclastszerű óriássejtek a tumorban. - Onkocytás carcinoma. Nagy eosinophil szemcsés cytoplasmájú tumorsejtekből áll. - Világossejtes carcinoma ritka. A daganatsejtek cytoplasmájában glikogén van Laphám carcinoma Ritka daganat Cystadenocarcinoma Multilocularis cysticus tumor, nyákot szekretáló epitheliummal béleltek a cysták, és nemritkán a papillaris növedékeket is hasonló hám borítja Acinussejtes carcinoma Pancreas acinusokhoz hasonló adenocarcinoma Anaplasticus carcinoma (pleiomorph sarcomatoid, vagy differenciálatlan carcinoma) Altípusok: Óriássejtes carcinoma. A pancreas testben a leggyakoribb, el kell különíteni a melanomától, a sarcomától és a májrák áttétektől. Orsósejtes carcinoma. Sarcomával téveszthető össze. Epithelialis markerek alapján diagnosztizálható. Kis kereksejtes carcinoma. Egyes tumorok neuroendocrin differenciációt mutatnak. Óriássejtes tumor. Egyforma orsósejtekből és osteoclastszerű, sokmagvú óriássejtekből áll. Relatíve jó prognózisú. Néha tumoros mirigyeket is tartalmazhat Endocrin (szigetsejt-) daganatok Béta-sejt-tumor (insulinoma) Alacsony vércukorszinttel járó klinikai tüneteket okoz (Whipple-trias). Kisméretű, rendszerint solitaer daganat. Szövettanilag solid vagy lebenyezett, mirigyképződés nincs. Inzulin mutatható ki a tumorsejtekben. 10%-ban malignus Alfa-sejt-tumor (glucagonoma) - Malignus variáns, solitaer nagy, glukagon-pozitív daganat. - Multiplex gyriform szerkezetű, ultrastrukturálisan típusos alfa-sejt-granulumokat tartalmaz. Csaknem mindig benignus, argyrophilia kimutatható. A tumorok glucagonoma szindrómát okozhatnak G-sejt-tumor (gastrinoma) Zollinger Ellison-szindrómához vezet a tumor kifejlődése. Gasztrint szekretál. Dignitása eltérő, de prognózisa rendszerint relatíve jó. i útmutató október

4 VIP-termelő tumor (vipoma) Koleraszerű szindrómával társul a daganat kialakulása, amit a vazoaktív intestinalis peptid (VIP) okoz. G-sejt tumorhoz hasonló szerkezetű. Kalcitonint, HCG-t, PP-t tartalmazhat Delta-sejt-tumor (somatostatinoma) Nem funkcionáló, néha psammomatesteket is tartalmazó daganat PP-t (pancreas polipeptid) termelő tumor Rritka Carcinoid tumor Valószínűleg a Kultschitsky-sejtekből indul ki. Erős argentaffinitása van. Carcinoid szindrómát okozhat Kissejtes carcinoma A tüdő kissejtes rákjához hasonló, ritka daganat Multiplex endocrin adenomatosis (MEA) Autoszomális dominanciával öröklődő betegségcsoport. Típusai: MEA I típus (Werner-szindróma). Hypophysisadenoma, pancreas G-, béta-, VIP- és alfa-sejt tumora és parathyreoidea (fő-sejt hyperplasiája), hyperparathyreoidismus. Zollinger Ellison-szindróma, acromegalia és hypopituitarismus lehet a legfontosabb következménye. MEA II (IIa) típus (Sipple-szindróma). A pajzsmirigy,,c -sejt hyperplasiája és medullaris carcinomája, mellékvese pheochromocytoma, mellékpajzsmirigy fősejt-hyperplasia. MEA III(IIb) típus (Gorflo-szindróma). Pajzsmirigy medullaris rákja, mellékvese-pheochromocytoma, nyálkahártya-ganglioneuroma, polyposis colontos, emésztőrendszer-ganglioneuromatosis stb Nem epithelialis malignus daganatok Lymphoid tumorok A malignus lymphoma, plasmocytoma részjelensége Mesenchymalis daganatok - A sarcoma ritka. - Malignus fibrosus histiocytoma Choriocarcinoma Ritka Különleges daganatok Teratomák 4.5. Áttéti daganatok 5. Várható biológiai viselkedést tényezők 5.1. TNM-beosztás A daganat makroszkópos kiterjedését, a helyi és távoli metastasisok létét és méretét a TNM-beosztás tükrözi. A klasszifikáció csak az exocrin pancreas rákjaira érvényes. T-primer tumor TX A primer tumor nem ítélhető meg. T0 Nincs kimutatható tumor. i útmutató október

5 T1 T2 T3 T4 A tumor a pancreas területére korlátozódik, < 2cm A tumor a pancreas területére korlátozódik, < 2cm A tumor a pancreason túlra terjed, az axis coeliaca vagy az a.mesenterica sup.befogása nélkül A tumor befogja az axis coeliacat vagy az a.mesent. sup.-t N-regionális nyirokcsomók NX Regionális nyirokcsomó nem ítélhető meg. N0 Nincs nyirokcsomó-érintettség. N1 Regionális nyirokcsomó-érintettség. M-távoli áttét MX Távoli áttét nem igazolható. M0 Nincs kimutatható távoli áttét. M1 Klinikailag kimutatható távoli áttétek Stádiumbesorolás Stádium 0 Tis N0 M0 Stádium IA T1 N0 M0 Stádium IB T2 N0 M0 Stádium IIA T3 N0 M0 Stádium IIB T1,T2, T3 N1 M0 Stádium III T4 bármely N M0 Stádium IV bármely T bármely N M1 6.Kockázati és kiváltó tényezők: Gyakoribb a dohányzók, illetve az alkoholt rendszeresen fogyasztók között Genetikai háttér: Az adenocarcinoma sporadikusan alakul ki, a multiplex endokrin neoplasia (MEN-1 tipus) szindromaként autoszomalis, dominansan öröklődő daganatként jelenik meg. 7. Incidencia/Prevalencia/Morbiditás/Mortalitás Magyarországon A karcinómák között a pancreastumor a 4. leggyakoribb halálok. Az utóbbi évtizedekben elõfordulása gyakoribbá vált. A diagnózis után a betegek 90%-a egy éven belül meghal, de az évet túlélõk csak az operált betegek közül kerülnek ki. Az 5 éves túlélés az elmúlt 40 év alatt 1%-ról 13%-ra emelkedett. Az exocrin pancreas tumorok 85%-a ductalis adenocarcinoma, amelyek több mint 80%-a a pancreas fejre lokalizálódik. Metastasis képzõ hajlama igen nagy, kuratív célból végzett mûtéteknél is mintegy 80%-os nyirokér és 70%-os perineurális invázió mutatható ki. 8. Jellemző életkor és nem Gyakoribb 50 és 70 év között.férfiakban gyakoribb mint nőkben. 9. Panaszok, tünetek, általános jellemzők: Epigastrialis fájdalom, fogyás, esetenként icterus. i útmutató október

6 II. Diagnózis 1. Anamnézis Valószínű a pancreastumor kapcsolata az anamnézisben szereplő krónikus pancreatitisszel és a magas zsírtartalmú étrenddel, alkohollal és dohányzással. 2. Fizikális vizsgálatok A beteg fizikális vizsgálata: különösképpen korai állapotban tünetszegény, specifikus vizsgálati jelek nincsenek. Ezért a vizsgálatok első sorozatában kiterjedt biokémiai laborvizsgálatokra kerül sor. 3. Kötelező (minimalisan elvégzendő) diagnosztikai vizsgálatok, 3.1. laborvizsgálatok Tumormarker-vizsgálat: néhány tumorasszociált antigén- (TAAs) vizsgálat gyakran használt módszer a diagnosztikában és a pancreaskarcinómás betegek követésében. A carcinoembryonalis antigén (CEA) és a karbohidrát antigén (CA 19-9) adják a leghatásosabb diagnosztikus lehetőséget, pancreastumornál 70%, illetve 80%-ban emelkedett értékeket mutatnak. Az endokrin daganatok diagnozisához: Inzulin provokációs test (nagy specificitás és szenzitivitas), C-peptid, chromogranin, calcitonin, gastrin, neuron sepcificus enoláz, PTHrP, ACTH, VIP, 5-HIAA, GH, IGF Képalkotó vizsgálatok A noninvazív vizsgálati technika hatásfoka a jelentős fejlődés ellenére is különösen korai megbetegedésnél elégtelen. Ultraszonográfia: pancreasdaganat esetén többnyire az első választott vizsgálat. Szenzitivitása 70%, specificitása 95% körüli. Color-Doppler-vizsgálatokkal az erek esetleges érintettsége vizsgálható. - A daganat stádiummeghatározására nem igazán alkalmas. - Az ultraszonográfia segíthet a további diagnosztikus út kiválasztásában. Komputertomográfia (CT): a második választandó műszeres vizsgálat az UH után. (Kivéve, ha a betegnek icterusa van, mert ilyenkor az UH után ERCP következik.) - Szenzitivitása 80%, specificitása 95% körüli. - A 2 cm-nél nagyobb elváltozásokat jól kimutatja. - Kimutatja az esetleg malignus cystát. - Megmutatja a daganatos obstrukció okozta tágult pancreasvezetéket vagy a kalcifikálódott szűkült-tágult szakaszt, mely elsősorban krónikus pancreatitisre lehet jellemző (de ez az állapot is lehet malignus malformáció kiindulása). - Jól használható az operabilitás elbírálására staging felállítása során. - Megmutatja, ha az elváltozás már nem reszekálható, ilyenkor további megerősítés nem szükséges. A reszekabilitás kimondása viszont bizonytalan lehet a fals negatív képek miatt. Magnetic resonance imaging (MRI): hatásos vizsgálat a pancreasbetegségek diagnosztikájában. - Különösképpen választandó vizsgálat lecsökkent vesefunkciónál vagy jódérzékenység (kontrasztanyag!) esetén. - A kisebb, szervdeformitással még nem járó eseteknél is mutathatja az elváltozást és segítheti a vezetett biopsziás mintavételt. - Különösen ajánlott vizsgálat megnagyobbodott pancreasfej esetén, ahol CT-vel nem lehetett véleményt formálni az elváltozásról. Magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP): kiemelten fontos vizsgálat sárgasággal együtt járó állapotokban. Ez a noninvazív technika pontos információt ad a máj és a pancreas parenchyma állapotáról, az intrahepaticus és intrapancreaticus vezetékek tágasságáról, kontrasztanyag alkalmazása nélkül! Endoszkópos retrograde cholangiopancreato-graphia (ERCP): szenzitivitása 94%, specificitása %. Az elsődleges cél a duodénum és az ún. periampullaris régió vizsgálata, az epe- és pancreasvezetékek ábrázolása. A másodlagos cél a biopsziás, ill. citológiai mintavétel. i útmutató október

7 Ultrahang-, CT- vagy MRI-vezérelt aspiráció, illetve tűbiopszia: 83%-os szenzitivitást és 99%-os specificitást tud mutatni. Endoszkópos ultraszonográfia: magas szenzitivitású és specificitású vizsgálat a fokális pancreaselváltozások megítélésében. - Akkor célszerű választani, ha a CT, MRI és az ERCP bizonytalan eredményt ad. (A krónikus pancreatitis és malignus daganat differenciál diagnosztikájában önmagában ez a módszer sem ad biztos választ.) Javíthat az eredményen az EUS-vezérelt aspiráció vagy finomtű-biopszia. III. Gyógykezelés 1. Gyógyszeres kezelés Kiegészítő/Alternatív gyógyszeres kezelés A radioterápia és a kemoterápia önmagában gyakorlatilag hatástalan. - Az 5-fluorouracilt is tartalmazó kemoterápiás kombinációkkal csak 20 25%-os respons-rate" érhető el a pancreastumoros metasztázis kezelésében. - A radioterápia 5-fluorouracil adásával kiegészítve, nem reszekálható, jó általános állapotú (ECOG 0-1) betegeknél javítja a túlélést. (II.evidencia) - Kompletten reszekált betegeknél az adjuváns 5FU alapú kemoradiáció eredményei ellentmondásosak. Régebbi klinikai vizsgálatok szerint előnyös, míg az újabb vizsgálatok alapján nem javítja a túlélést. Az újabb vizsgálatok eredményét azonban azok rossz minősége miatt nem fogadják el. További randomizált vizsgálatok eredményei folyamatban vannak. Ezért a terápiás ajánlások továbbra is fenntartják az adjuváns kemoradiáció lehetőségét, a műtétből hamar felépült, jó általános állapotú betegnél. (evidenica II. szintű) - Preoperativ kemoradiáció: Retrospektív adatok ara mutatnak, hogy a preoperativ kemoradiáció növelheti az R0 rezekció arányát. (III. szintű evidencia) Intraluminalis brachytherapia (irídium 192) (esetleg külső sugárkezeléssel kombinálva) nem reszekálható daganatoknál hasznos kezelési forma lehet. 2. Sebészeti kezelés Ellátási szint: I. tipusú Sebészeti Osztály Műtéti indikáció A betegség korai és gyors progressziója miatt az esetek mintegy 20%-ában van esély reszekciós műtétre. A reszekciót az esetek többségében az áttétképződés és a vascularis invázió akadályozza meg. Műtét Pancreaticoduodenectomia (Whipple-műtét): (a pancreasfej, duodénum, az epehólyag, a distalis közös epevezeték és az aboralis gyomorrész eltávolítása; rekonstrukció: gastrojejunostomia, choledochojejunostomia, pancreaticojejunostomia) a leggyakrabban végzett, standard műtét a pancreasfej adenocarcinoma potenciálisan kuratív kezelésében. Reszekabilitás: nincs távoli metasztázis, a daganat nem érinti a porta hepatist, nem infiltrálja a vena portaet, illetve az arteria mesenterica superiort. Pylorusmegtartásos Whipple-műtét: a táplálkozással kapcsolatos posztoperatív problémák (súlyvesztés, hasmenés, dömpingszindróma) elkerülésére, illetve mérséklésére választható ez a műtét. (A lymphadenectomia ezekben az esetekben kevésbé radikális, de úgy tűnik, hogy ennek nincs hatása a túlélési esélyre.) Az operatív mortalitás 5 15% között van. A szövődmények gyakorisága viszonylag magas. A locoregionális kiújulást 25 67% között adják meg. Totális pancreatectomia: előnye a fokozottabb radikalizmus (a daganat multicentricitása 40% is lehet), és nem fordul elő a pancreasvezetékkel készült varratelégtelenség. Ennek ellenére hosszabb túlélést nem sikerült elérni, és a posztoperatív diabétesz fokozott gondokkal járt. - Ajánlott, ha a reszekciós felszínen daganat van, és ha a mirigyállomány túl puha" a biztonságos i útmutató október

8 anasztomózis készítéséhez. Palliatív műtét a leggyakoribb kezelési forma. - Obstruktív sárgaságnál cholecysto/choledocho-jejunostomia Roux-formációval. - Tumoros gyomorürülési zavar megoldására gastrojejunostomia. (Ez indokolt lehet profilaktikus megoldásként a sárgaság miatt végzett műtétnél is.) Jelenleg radikális sebészeti megoldás után az általános túlélés hónap, az 5 éves túlélésre vonatkozó adatok pedig 5 13,5% közöttiek. 3. Nem daganatellenes (palliativ) beavatkozások: ERCP-, PTC-stent(ek) (műanyag, öntágulós fémhálóból készült eszközök) Az ERCP-, PTC-stent(ek) alkalmazásával összekapcsolva nem reszekálható eseteknél legalább olyan hatásos palliációt nyújthat(nak), mint a sebészi megoldás. Átjárható duodénumnál a választandó eljárás, mert kisebb mortalitással-morbiditással, rövidebb kórházi tartózkodással jár. A stent bevezethetőségi valószínűsége eléri a 90%-ot. A nyitva maradás" valószínűsége fémstent alkalmazásánál hosszabb. IV. Rehabilitáció Gyógytorna, fizikai kondició javítása. V. Gondozás A betegek rendszeres postoperatív ellenőrzése elengedhetetlen. Az ellenőrzés labor, hasi ultrahang kontrollokból, és speciális a daganatra jellemző kiegészítésekből áll. 1. Az ellátás megfelelőségének indikátorai: A szakmai protokoll alapján végzett tevékenység(ek) eredményességének általános mutatóiként (folyamat, eredmény indikátorok), az Egészségügyi Közlöny LIII. Évfolyam 13. számában (2003. V. 29.) megjelent Az egészségügyi intézmények belső minőségirányítási rendszerének fejlesztéséhez javasolt szakmai indikátorok című közleményben foglaltakat célszerű alkalmazni. A komprehenzív i ellátás speciális kritériumainak mint a rák-probléma globális szemlélete, a multidiszciplínáris diagnosztika, megelőzés, kezelés és követéses gondozás lehetséges indikátorai közül az alábbiak országos és helyi használata szükséges, a daganatok összessége és lokalizációs megoszlásai tekintetében: a primer megelőzés céljából orvosi tanácsadásban részesült személyek lakossági aránya; a szűrő jellegű (szervezett és eseti) vizsgálatban részesült személyek lakossági aránya; a szervezett szűrő vizsgálatokra invitált/megjelent lakosok és az így felfedezett betegek aránya; az adott évben felfedezett (regisztrált) új betegek (incidencia) és a multidiszciplínáris i team döntése alapján ellátottak aránya; a műtéttel, kemoterápiával, sugárterápiával, biológiai válasz-módosító terápiával gyógykezelt betegek számának modalitások szerinti aránya; az egyes terápiás modalitásokon belül alkalmazott eljárások evidencia szintek szerinti megoszlása; a terápiás modalitások komplex alkalmazásával kezelt betegek számának aránya; a transzlációs klinikai kutatások körébe tartozó legújabb eljárások alkalmazásának aránya; a korábban és az adott évben felfedezett összes élő beteg számának (prevalencia) és a rehabilitációs (rekonstrukciós műtéti, protetikai, pszichés, mozgásszervi, táplálkozási) ellátásban részesültek aránya; a tercier megelőzés céljából követett (gondozott) betegek számának aránya; a hospice ellátásban részesült betegek számának aránya; az adott év daganatos mortalitásának és morbiditásának (incidencia, prevalencia) aránya; az adott évben elhalálozott daganatos betegek átlagos túlélési ideje a diagnózis felállítása és a halál bekövetkezése között. i útmutató október

9 2. A protokoll bevezetésének feltételei Tárgyi feltételek; Személyi feltételek; Szakmai/képzési feltételek; Egyéb feltételek Az ellátás tárgyi, személyi, szakmai/képzési és egyéb feltételei szempontjából a címben foglalt daganatok ellátásában kompetens szakterületek intézményi egységeinél az Egészségügyi Minisztérium és az Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat mindenkor hatályos rendelkezéseibe foglalt szakmai (tárgyi és személyi) minimumkövetelményeknek, beutalási elveknek és az orvos-, szakorvos-képzés, valamint a kötelező továbbképzések (kreditáció) követelmény rendszerének történő megfelelés határozza meg a protokoll bevezethetőségét, alkalmazhatóságát. A helyi eljárásrendek tartalmát a jelen ajánlások felhasználásával - az adott intézmény készültsége alapján kell kialakítani a progressziv ellátórendszerben elfoglalt helyének megfelelő intézményi kapcsolatok (együttműködési megállapodások, szerződések) figyelembe vételével. A komprehenzív i ellátást szolgáló protokoll bevezetésének különleges feltétele a címben szereplő daganat ellátásában résztvevő, orvosi szakterületek (diagnosztikai és terápiás) képviselőiből álló a diagnózis pontosítása (staging) alapján az adott beteg terápiás tervét elkészítő és ezt a betegről szóló orvosi dokumentációban rögzítő - multidiszciplínáris i team szervezeti feltételeinek és folyamatos működtetésének biztosítása. A további ellátás feltétele a beteg tájékozott beleegyezése (informed consent), melynek elősegítéséhez többféle alternatíva vagy az onkoteamen belüli nézetkülönbség esetén - biztosítani kell a második szakértői vélemény (second opinion) kérésének lehetőségét is. A protokoll bevezethetőségének alapvető feltétele a benne foglalt gyógyászati eszközök, gyógyszerek, diagnosztikai és terápiás modalitások, valamint a hozzátett szellemi érték méltányos és a sokszakmás tevékenység részeire nézve is arányos finanszírozása. VI. Irodalomjegyzék 1. Szakirodalom 1. Alexakis N, Halloran C, Raraty M, Ghaneh P, Sutton R, Neoptolemos JP. Current standards of surgery for pancreatic cancer. Br J Surg 2004;91: Andersen JR, Sorensen SM, Kruse A, Rokkjaer M, Matzen P. Randomised trial of endoscopic endoprosthesis versus operative bypass in malignant obstructive jaundice. Gut 1989;30: Berberat PO, Friess H, Kleeff J, Uhl W, Büchler MW. Prevention and treatment of complications in pancreatic cancer surgery. Dig Surg 1999;16: Bramhall S, Dunn JA, Neoptolemos JP. Epidemiology of pancreatic cancer. In The Pancreas, Beger HG, Warshaw AL, Büchler MW, Carr-Locke D, Neoptolemos JP, Russel RC (eds), vol. 2. Blackwell Scientific: Boston, 1998; Breslin TM, Hess KR, Harbison DB, et al. Neoadjuvant 6. chemoradiotherapy for adenocarcinoma of the pancreas: treatment 7. variables and survival duration. Ann Surg Oncol 2001;8(2): Boz G, De Paoli A, Innocente R, et al. Radiotherapy and continuous infusion 5-fluorouracil in patients with nonresectable pancreatic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51: Büchler MW, Friess H, Wagner M, Kulli C, Wagener V, Z graggen K. Pancreatic fistula after pancreatic head resection. Br J Surg 2000;87: Evans DB, Rich TA, Byrd DR, et al. Preoperative chemoradiation and pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 1992;127: Gouma DJ, van Geenen RC, van Gulik TM, de Haan RJ, de Wit LT, Busch OR et al.: Rates of complications and death after pancreaticoduodenectomy: risk factors and the impact of hospital volume: toward the end of completion pancreatectomy. Ann Surg 2000;232: Friess H, Beger HG, Sulkowski U, Becker H, Hofbauer B, Dennler HJ. et al.: Randomized controlled multicentre study of the prevention of complications by octreotide in patients undergoing surgery for chronic pancreatitis. Br J Surg 1995;82: Halloran CM, Ghaneh P, Bosonnet L, Hartley MN, Sutton R, Neoptolemos JP. Complications of pancreatic cancer resection. Dig Surg 2002;19: Hennig R, Tempia-Caliera AA, Hartel M, Büchler MW, Friess H. Staging laparoscopy and its indications in pancreatic cancer patients. Dig Surg 2002;19: Hoffman JP, Weese JL, Solin LJ, et al. A pilot study of preoperative chemoradiation for patients with localized i útmutató október

10 adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg 1995;169: Hoffman JP, Lipsitz S, Pisansky T, et al. Phase II trial of preoperative radiation therapy and chemotherapy for patients with localized, respectable adenocarcinoma of the pancreas: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998;16: Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, Stocken DD, Ellis I, Simon P. et al.: Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe. J. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: Howes N, Neoptolemos JP. Risk of pancreatic ductal adenocarcinoma in chronic pancreatitis. Gut 2002;51: Ihse I, Anderson H, Andrén-Sandberg A. Total pancreatectomy for cancer of the pancreas: is it appropriate? World J Surg 1996;20: International Agency for Research on Cancer W. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC Press: Lyon, Isla AM, Worthington T, Kakkar AK, Williamson RC. A continuing role for surgical bypass in the palliative treatment of pancreatic carcinoma. Dig Surg 2000;17: Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer: Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 1985;120: Kásler M. (szerk.) Onkoterápia irányelvei.b+v.lap és Könyvkiadó Kft. Budapest, Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230: ; 25. Lillemoe KD, Cameron JL, Hardacre JM, Sohn TA, Sauter PK, Coleman J et al.: Is prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? A prospective, randomized trial. Ann Surg 1999;230: Lillemoe KD, Cameron JL, Yeo CJ, Sohn TA, Nakeeb A, Sauter PK et al.: Pancreaticoduodenectomy. Does it have a role in the palliation of pancreatic cancer? Ann Surg 1996;223: Lin PW, Lin YJ. Prospective randomized comparison between palorus-preserving and standard pancreatoduodenectomy. Br J Surg 1999;86: Lowy AM, Lee JE, Pisters PW, Davidson BS, Fenoglio CJ, Stanford P et al.: Prospective, randomized trial of octreotide to prevent pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy for malignant disease. Ann Surg 1997;226: Mehta VK, Poen JC, Ford JM, et al. Protracted venous infusion 5-fluorouracil with concomitant radiotherapy compared with bolus 5-fluorouracil for unresectable pancreatic cancer. Am J Clin Oncol 2001;24: Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: A randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil. Cancer 1981;48: (GITSG trial) 31. Mosca F, Giulianotti PC, Balestracci T, Di Candio G, Pietrabissa A, Sbrana F. et al.: Long-term survival in pancreatic cancer: pylorus-preserving versus Whipple pancreatoduodenectomy. Surgery 1997;122: Mukaiya M, Hirata K, Satoh T, Kimura M, Yamashiro K, Ura H. et al.: Lack of survival benefit of extended lymph node dissection for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas: retrospective multi-institutional analysis in Japan. Wold J Surg 1998;22: Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H et al.: A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350: Pederzoli P, Bassi C, Falconi M, Camboni MG end the Italian Study Group. Efficacy of octreotide in the prevention of complications of elective pancreatic surgery. Br J Surg 1994;81: Pedrazzoli P, DiCarlo V, Dionigi R, Mosca F, Pederzoli P, Pasquali C et al.: Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreaticoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg 1998;228: Pedrazzoli S, Beger HG, Obertop H, Andrén-Sandberg A, Fernandez-Cruz L, Henne-Bruns D. et al.: A surgical and pathological based classification of resection of pancreatic cancer. Summary of an international workshop on surgical procedures in pancreatic cancer. Dig Surg 1999;16: Seiler CA, Wagner M, Sadowski C, Kulli C, Büchler MW. Randomized prospective trial of pylorus-preserving vs. classic duodenopancreatectomy (Whipple procedure): initial clinical results. J Gastrointest Surg 2000;4: Sewnath ME, Karsten TM, Prins MH, Rauws EJ, Obertop H, Gouma DJ. A meta-analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice. Ann Surg 2002;236:17-27 i útmutató október

11 39. Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, Goldstein A, Lillemoe KD, Swanson GM et al.: Diabetes mellitus, other medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 1999;80: Spitz FR, Abbruzzese JL, Lee JE, et al. Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. J Clin Oncol 1997;15: Sulyok Z., Pápai Zs., Petrányi J., Somogyi A., Zalay Zs. : A pancreas rosszindulatú daganatai in: Kásler M. (szerk.) Onkoterápia irányelvei.b+v.lap és Könyvkiadó Kft., Budapest, Tran K, Smeenk H, van Eijck C, Kazemier G, Hop W, Greve J et al.: Pylorus preserving pancreaticoduodenectomy versus standard Whipple procedure: a randomised, multi-centre study of 170 patients with pancreatic or periampullary tumours. Ann Surg 2004;(in press) 43. Urbach DR, Bell CM, Swanstrom LL, Hansen PD. Cohort study of surgical bypass to the gallbladder or bile duct for the palliation of jaundice due to pancreatic cancer. Ann Surg 2003;237: Yeo CJ, Barry MK, Sauter PK, Sostre S, Lillemoe KD, Pitt HA. et al.: Erythromycin accelerates gastric emptying after pancreatoduodenectomy. A prospective, randomized, placebo-controlled trial. Ann Surg 1993;218: Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sauter PK, Coleman J, Sohn TA et al.: Does prophylactic octreotide decrease the rates of pancreatic fistula and other complications after pancreaticoduodenectomy? Results of a prospective randomized, placebo-controlled trial. Ann Surg 2000;232: Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sohn TA, Campbell KA, Sauter PK et al.: Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized control trial evaluating survival, morbidity, and mortality. Ann Surg 2002;236: Yeo CJ, Cameron JL, Maher MM, Sauter PK, Zahurak ML, Talamini MA. et al.: A prospective randomized trial of pancreaticogastrostomy versus pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy. Ann Surg 1995;222: Van Heek NT, De Castro SM, van Eijck CH, van Geenen RC, Hesselink EJ, Breslau PJ et al.: The need for a prophylactic gastrojejunostomy for unresectable periampullary cancer:a prospective randomized multicenter trial with special focus on assessment of quality of life. Ann Surg 2003;238: Kapcsolódó internetes oldalak Cancer Institute (NCI) A szakmai protokoll érvényessége: december 31. VII. Melléklet A protokollfejlesztés módszerei A szakmai protokoll kéziratát (draft) a kiadásért felelős és a témában érintett társszakmák Szakmai Kollégiumai részéről felkért, prominens szakemberekből álló multidiszciplínáris munkacsoport - a továbbiakban: Szakértői Panel - állította össze. A Szakértői Panel munkáját az Országos Onkológiai Intézet által felkért szakértő koordinálta Az irodalomkeresés és kiválasztás módszerei 1.2. A felhasznált nemzetközi irányelvek adaptálásának módszerei Az irodalomkeresés és kiválasztás, valamint a nemzetközi szakirodalomban közzétett irányelvek adaptálása a Szakértői Panel (multidiszciplínáris munkacsoport) tagjainak egyetértésével (konszenzusával) történt - az adott témában publikált nemzeti/nemzetközi szakmai irányelvek (guideline-ok), metaanlaysisek és egyéb szakértői álláspontok (expert opinion) szakirodalmi vizsgálata-feldolgozása és összegző eljárása során, a feldolgozott forrásművek közlésével és szövegközi jelölésével. i útmutató október

12 1.3. Érintett társszakmákkal való véleményezés és konszenzus A Szakértői Panel munkájában való közreműködésre irányuló felkérés elsődleges szempontja értelemszerűen a protokoll témája szerint érintett társszakmák álláspontjainak kölcsönös kifejtése, képviselete és a protokoll kiadásához szükséges konszenzus létrehozása volt. Az így összeállított és az érintett társzakmák Szakmai Kollégiumai által konszenzussal jóváhagyott dokumentum az Egészségügyi Minisztérium honlapján kapott széleskörű szakmai nyilvánosságot, majd az ennek során érkező észrevételek feldolgozását is a Szakértői Panel végezte el A bizonyíték és ajánlás szintek meghatározása, magyarázata: Az ajánlások feltűntetik azon orvosi eljárások hasznosságára vonatkozó bizonyítékok (evidenciák) erősségének besorolását (szintjét/kategóriáját), amelyeknél ennek explicit megjelölése az EBM követelményinek megfelelő, multicentrikus, prospectív, randomizált trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmányok eredményeivel jellemezhető. I szintű / A kategóriájú ajánlás Olyan alapelvek, amelyeknek a beteg számára hasznos voltáról egyértelmű adatok állnak rendelkezésre, ezért alkalmazásuk ajánlása nem képezi vita tárgyát. II szintű / B kategóriájú ajánlás Olyan irányelvek, amelyeknek hatékonyságáról meggyőző irodalmi adatok állnak rendelkezésre ahhoz, hogy egyetértés legyen az alkalmazásuk fontosságának hangsúlyozásában, de egyes részletkérdéseik nem kellően tisztázottak vagy bizonyítottak. III szintű / C kategóriájú ajánlás Olyan szakirodalomban közölt ajánlások, amelyek alkalmazását nem minden tekintetben bizonyító erejű orvosi kutatások eredményei alapján javasolják, így megítélésükben nincs teljes körű egyetértés a magasabb szintű evidenciaként való besoroláshoz. IV szintű / D kategóriájú ajánlás A rosszindulatú daganatos betegek komplex ellátásában a tudomány mindenkori állásának megfelelő gyakorlat kötelezettsége alapján - alkalmazandó eljárások sokaságát tekintve távolról sem teljes körű a multicentrikus, prospectív, randomizált trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmányok kivitelezése. Az evidenciák explicit megjelölhetőségét így nélkülöző ajánlások a szakma szabályait is képező, az orvos-, szakorvos-képzés és kötelező továbbképzés tananyagait alkotó, valamint a hazai és nemzetközi szakirodalomban fellelhető azon ismeretekre és szakértői álláspontokra (expert opinion) épülnek, amelyek megegyeznek a protokoll fejlesztésében közreműködő Szakértői Panel és Szakmai Kollégiumok álláspontjával. 2. Az ajánlások alkalmazását támogató segédanyagok, betegtájékoztatók A Magyar Rákellenes Liga támogatásával és a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium egyetértésével megjelentetett SpringMed Betegtájékoztató füzetek ONKOLÓGIA sorozat Diétás tanácsok rákbetegeknek, Vérszegénység és fáradékonyság a daganatos betegségekben, Amit a daganatos betegek fájdalomcsillapításáról tudni kell, A rákról röviden veszélyeztető tényezők korai felismerés 3. A protokollfejlesztést támogató szervezetek, szponzorok A szakmai protokoll kifejlesztése az Országos Onkológiai Intézet részéről felkért szakértők által 1994-ben kidolgozott és 2001-ben megújított irányelvek - a társ-kollégiumok képviselőivel együttesen 2007-ben elvégzett - átdolgozásával történt, az Egészségügyi Minisztérium 23/2006 (V.18.) EüM számú rendelete alapján meghatározott szerkezeti formában. A dokumentum elkészítésének technikai feltételeit a Szakértői Panel tagjainak munkahelyei biztosították. Az anyagok összeállításának módszertani támogatását és facilitálását, valamint a társ-kollégiumok közti egyeztetést az Országos Onkológiai Intézet, a kézirat értékelő véleményezését az Egészségügyi Minisztérium által e feladatra felkért TUDOR Munkacsoportja végezte. A szakmai protokoll sponzoráló anyagi hozzájárulás nélkül készült. 4. Egyéb megjegyzések A szakmai protokoll érvényessége: a megjelentetéstől számított 3 év, illetve ezen belül a jelen ajánlásoktól lényeges kérdésben eltérő új tudományos eredmény megjelenése. A 3 évenkénti rendszeres és a soron kívüli frissítésekre a fentiekben leírt fejlesztési módszerek az irányadók. A frissítések előterjesztéséről az Országos Onkológiai Intézet, megjelentetéséről Egészségügyi Minisztérium gondoskodik. A szakmai protokoll Egészségügyi Minisztérium által -i kiadása, ílymódon a szakma szabályai közé történő beépítése és az erre vonatkozó kiadmányozói jog nem korlátozza a dokumentum tartalmi elemeinek kidolgozásában i útmutató október

13 közreműködő szakértők szellemi produktumához fűződő szerzői jogát, azaz nem zárja ki e tartalmi elemek más formátumú tudományos publikációként való megjelentetését. i útmutató október