Vizuális fixáció szerepének elektrofiziológiai vizsgálata a látókérgi aktivitás modulációjában

Átírás

1 Vizuális fixáció szerepének elektrofiziológiai vizsgálata a látókérgi aktivitás modulációjában Doktori (Ph.D.) értekezés Dr. Rajkai Csaba Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Témavezető: Dr. Karmos György professor emeritus, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Vidnyánszky Zoltán tudományos főmts., az MTA doktora Dr. Bódizs Róbert tudományos munkatárs, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Rajna Péter egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Czenner Zsuzsanna egyetemi docens, Ph.D. Dr. Jandó Gábor egyetemi adjunktus, Ph.D. Budapest 2007

2 Tartalomjegyzék 1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE BEVEZETÉS A TERMÉSZETES LÁTÁS SZAKKÁDIKUS SZEMMOZGÁSHOZ KÖTÖTT POTENCIÁLOK Szemmozgást megelőző potenciálok Lambda hullámok Lokális szemmozgás-potenciálok Szemmozgás-potenciálok sötétben Szemmozgás-potenciálok eredete PERIFIXÁCIÓS VÁLASZFÜGGVÉNY EEG OSZCILLÁCIÓK ÉS AZ IDEGSEJTEK VÁLASZKÉSZSÉGE A SZEMMOZGÁSOK SZABÁLYOZÁSA Szakkádikus szemmozgás Követő szemmozgás Konvergáló szemmozgás Vesztibuláris szemmozgás Optokinetikus szemmozgás CÉLKITŰZÉSEK MÓDSZEREK KÍSÉRLETI ÁLLATOK LOKALIZÁCIÓS ELJÁRÁSOK MŰTÉTI BEAVATKOZÁS KÍSÉRLETI PARADIGMA, INGEREK ÉS A SZEMPOZÍCIÓ DETEKTÁLÁSA ELVEZETÉSI TECHNIKA

3 4.6 ADATFELDOLGOZÁS EREDMÉNYEK LOKÁLIS SZEMMOZGÁS-POTENCIÁLOK V1 área V2 área MT área IT área CGL LATENCIAVISZONYOK A KÜLÖNBÖZŐ ÁREÁKBAN VIZUÁLIS FIXÁCIÓ HATÁSA AZ EEG FÁZISÁRA A PRIMER LÁTÓKÉREGBEN AZ EEG FÁZISA ÉS AZ IDEGSEJTEK VÁLASZKÉSZSÉGE KÖZTI ÖSSZEFÜGGÉS MEGBESZÉLÉS FIXÁCIÓHOZ KAPCSOLÓDÓ BIOELEKTROMOS VÁLTOZÁSOK NEUROFIZIOLÓGIAI MECHANIZMUSOK EREDMÉNYEINK KORÁBBI TANULMÁNYOK TÜKRÉBEN FIGYELMI HATÁSOK SZEREPE KÖVETKEZTETÉSEK IRODALOMJEGYZÉK ÖSSZEFOGLALÓ ABSTRACT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

4 1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AVMUA AVREC CGL CNV CSD EEG EKP FEF fmri FOV GABA ISI IT LIP MRI MST MT MUA PSN savrec SEM SSR STD VEP VOR Averaged Multiunit Activity Averaged Rectified Current Source Density Corpus Geniculatum Laterale Contingent Negative Variation Current Source Density, áramforrás-sűrűség Elektroenkefalogram Eseményhez kötött potenciál Frontal Eye Field, frontális tekintésközpont Functional MRI, funkcionális mágneses rezonancia vizsgálat Field-Of-View Gamma-Aminobutyric Acid, gamma-amino-vajsav Interstimulus Interval Inferior Temporal Area Lateral Intraparietal Area Magnetic Resonance Imaging, mágneses rezonancia vizsgálat Medial Superior Temporal Area Middle Temporal Area Multiunit Activity, soksejt-aktivitás Presaccadic negativity single-trial-based Averaged Rectified Current Source Density Standard Error of Mean, standard hiba Steady-State Response Standard Deviation, standard deviáció Visual Evoked Potential, vizuális kiváltott potenciál Vesztibulo-okuláris reflex 4

5 2. BEVEZETÉS 2.1 A természetes látás Mindennapi életünk során a körülöttünk lévő látható világ megismerésének természetes és egyben leggyakoribb módja, hogy tekintetünket gyors szemmozgásokkal rövid időre különböző tárgyakra irányítjuk (Yarbus, 1961, 1967). Bár számos emlősállatnál megfigyelhetünk gyors szemmozgásokat, az emberre és más főemlősökre különösen jellemző a nagyszámú, másodpercenként kettő-három gyors szemmozgás. Ezeket a gyors szemmozgásokat szakkádoknak hívjuk. Minden egyes szakkádot fixáció követ, ami jellegzetes ugráló vagy más néven szakkádikus szemmozgás mintázatot hoz létre (Carpenter, 1988) (1. ábra). A látás folyamata ily módon szaggatott, mintavételekből áll. A látáshoz szükséges információt a szemmozgások szüneteiben, a fixációkban veszi fel a látórendszer. Azaz a szervezet minden egyes fixáció alkalmával egy újabb információcsomaghoz jut, mely hatására a retina idegsejtjei ingerületbe kerülnek, tüzelési frekvenciájuk megnő. Ezen ingerület a látópályán végighaladva a látókéregben jellegzetes tér- és időbeli aktivitásmintázatot hoz létre, melynek sajátosságai függnek egyrészt a kiváltó vizuális ingertől, másrészt az adott agyi terület idegsejtjeinek tulajdonságaitól. (Nowak és mtsai., 1997; Schmolesky és mtsai., 1998; Schroeder és mtsai., 1998). Mindezek ellenére a látórendszer elektrofiziológiai vizsgálatainak túlnyomó többsége nem természetes látási folyamat során vizsgálja a vizuális információfeldolgozást. A vizsgálatok általában úgy zajlanak, hogy egy képernyő adott pontjára fixáló kísérleti személy (vagy kísérleti állat) előtt rövidebb-hosszabb időre vizuális ingerek jelennek meg (Doniger és mtsai., 2001; Fahy és mtsai., 1993; Foxe és mtsai., 2005; Miller és mtsai., 1991; Murray és mtsai., 2004; Nowak és mtsai., 1997; Schmolesky és mtsai., 1998; Schroeder és mtsai., 1998; Sehatpour és mtsai., 2006; Sobotka és Ringo, 1996; Tallon-Baudry és mtsai., 1996). Ez a vizsgálati módszer azon az elképzelésen alapul, hogy a szakkádikus szemmozgás szerepe nem más, minthogy egy érdeklődésünket felkeltett és megszemlélni kívánt tárgy képét a perifériáról (ahol gyenge az éles látás) a foveára, azaz az éleslátás helyére tegye át. Ez a kísérleti elrendezés azonban a természetes látáshoz kapcsolódó fontos mechanizmusokat hagyhat figyelmen kívül. 5

6 Mivel többnyire azt látjuk, ahova nézünk, ezért a szemmozgások dinamikájának megértése alapvető fontosságú a látás idegrendszeri szerveződésének megértéséhez. Ennek felismerése ma már egyre több kutatót vezet arra, hogy egyes korai kísérletek hagyományait követve (Barlow, 1971; Cooper és mtsai., 1977; Scott és Bickford, 1967b), a szemmozgásoknak a természetes látásban betöltött szerepét helyezze vizsgálatai középpontjába. Ezekben a kísérletekben a szokásos, statikusan rögzített tekintet helyett úgynevezett szabad nézelődést engednek meg és a látórendszer vizsgálatában általánosan használatos egyszerű és jól kontrollált ingerek helyett természetes ingereket alkalmaznak, melyekkel a mindennapi életünk során gyakran találkozunk. (Gallant és mtsai., 1998; Howe és Purves, 2005; Kayser és mtsai., 2003; Long és Purves, 2003; Vinje és Gallant, 2000; Vinje és Gallant, 2002). 1. ábra A látható világ megismerésének természetes módja a szakkádikus szemmozgás. Alfred Yarbus felismerte, hogy a szemmozgások jól leírják, hogy a kísérleti személy figyelme mire irányul. Yarbus kísérletében a megfigyelő egy női arcképet nézett 1 percen keresztül. A regisztrált szempozíciót az arcképre helyezett sötét vonalak jelzik. Megfigyelhető, hogy a szempozíció bizonyos területek felett koncentrálódik. Többet időzik a szemek és a száj felett (vizuális fixációk) és kevesebb időt tölt egyéb területeken. A fixációs pontok közötti közel egyenes szakaszok jelzik a szakkádokat (Yarbus, 1967). 6

7 2.2 Szakkádikus szemmozgáshoz kötött potenciálok Mind az emberi hajas fejbőrről, mind lokálisan az idegrendszer különböző területeiről elvezethetőek olyan bioelektromos agyi hullámok (szemmozgást megelőző potenciálok, lambda hullámok, lokális szemmozgás-potenciálok), melyek szoros időbeli viszonyban állnak a szakkádikus szemmozgásokkal. Ezeket összefoglaló névvel szemmozgás-potenciáloknak hívjuk. A következőkben röviden ismertetem a különböző szemmozgás-potenciálokat Szemmozgást megelőző potenciálok Három potenciáltípust írtak le, amelyek a szakkádikus szemmozgás kezdetét megelőzik (Becker és mtsai., 1972; Moster és Goldberg, 1990; Scott és Bickford, 1967a). Ezeket a potenciálokat többnyire a hajas fejbőrre helyezett elektródákkal vizsgálták. Ha a kísérleti személy 2 másodpercnél ritkábban végez szemmozgást, akkor ms-mal a szakkád előtt megjelenik egy lassú, negatív potenciálváltozás, melynek maximális amplitúdója a vertex felett van [presaccadic negativity (PSN)]. Ez az akaratlagos mozgás előtt megjelenő készenléti (Bereitschafts-) potenciálhoz (Kornhuber és Deecke, 1965), illetve egy várható, jelentős ingert megelőző várakozási potenciálhoz [contingent negative variation (CNV)] hasonlít (Donchin és mtsai., 1972). Mivel egy fixáció általában ms-ig tart, nem valószínű, hogy a PSN lényegi szerepet játszana természetes látási feltételek mellett. Inkább a felkészülésre, várakozásra jellemző hullám, mely a kísérleti elrendezés következménye. A szakkád előtt ms-mal megjelenő kis pozitív hullám az egész parietooccipitális régióra kiterjed [presaccadic positivity (PSP)] (Moster és Goldberg, 1990). A szemmozgásra vonatkozó motoros paranccsal hozzák kapcsolatba. A szakkád megindulása előtt ms-mal regisztrálható egy éles pozitív tüskepotenciál (P1) (2. ábra), mely parietális eloszlást mutat (Moster és Goldberg, 1990; Reva és Aftanas, 2004; Thickbroom és Mastaglia, 1985; Weinstein és mtsai., 1991). Csúcsa egybeesik a szakkád kezdetével. Egyes szerzők szerint a szemizmokhoz kapcsolódó izom-műtermék (Becker és mtsai., 1972; Moster és Goldberg, 1990), mások 7

8 a szemizmokat koordináló központi idegrendszeri területek aktivációját tartják felelősnek keletkezésében, azaz járulékos kisülés (corollary discharge) következtében létrejövő komponensnek tekintik Lambda hullámok Elsőként Evans számolt be 1949-ben szemmozgáshoz kapcsolódó bioelektromos agyi hullámról, melyet emberi skalpról elvezetett folyamatos EEG felvételen figyelt meg (EEG Társaság Kongresszusa, London, 1949). Ezt az occipitális eloszlású éles hullámot, melyet lambda hullámnak neveztek el, azonban nem ő, hanem két évvel később Gastaut írta le (Gastaut és mtsai., 1951). Legjobban akkor volt megfigyelhető, ha az éber kísérleti személy jól megvilágított, kontrasztos, mintázott ernyőn végzett szakkádikus szemmozgást (Evans, 1953). Később a hullámokat átlagolva kiderült, hogy valójában ez nem egy hullám, hanem kb ms hosszú, több komponensből álló hullámkomplexum (2. ábra). Legszembetűnőbb komponense skalp pozitív, a folyamatos EEG-n is látható tulajdonképpeni lambda hullám, mely átlagosan 78 milliszekundummal a szemmozgás után jelenik meg (Green, 1957; Marton és mtsai., 1985; Marton és mtsai., 1983). Későbbi vizsgálatok rámutattak, hogy az átlagolt lambda hullám, valamint a minta elmozdulásával kiváltott válasz [vizuális kiváltott válasz (VEP)] formája és skalpi eloszlása nagyon hasonló (Gaarder és mtsai., 1964; Remond és mtsai., 1965; Scott és mtsai., 1967; Scott és Bickford, 1967). Ezenkívül amplitúdójuk és latenciájuk is hasonló összefüggést mutat a vizuális inger sajátosságaival. Például a fényerő csökkenésével a lambda hullám amplitúdója is csökken, sötétben pedig nem jelenik meg. Ennek nyomán Marton arra a következtetésre jutott, hogy a lambda hullámokat tulajdonképpen vizuális kiváltott válaszoknak tekinthetjük (Marton, 1981). Később a kutatók erőfeszítései az egyes komponensek szerepének tisztázására irányultak. Kurtzberg és Vaughan (1977) korai szakkádikus és késői fixációs komponenseket különítettek el. A szakkádikus komponensek a szemmozgás megindulásához kötöttek és parietális maximummal jelennek meg, míg a fixációs komponenseket a szemmozgás leállásakor az új fixációban megjelenő vizuális inger váltja ki és az occipitális lebeny felett mutatják a legnagyobb amplitúdót. Ezenkívül kapcsolatot tételeztek fel a szemmozgás-potenciál szakkádikus komponensei és a téri konstancia alapját képező szakkádikus szupresszió között [szakkádikus szupresszióról 8

9 (Burr és mtsai., 1994; Diamond és mtsai., 2000; Reppas és mtsai., 2002; Riggs és mtsai., 1974; Thiele és mtsai., 2002; Ulbert és mtsai., 2001b)]. Véleményük szerint a lambda hullám korai komponensei olyan folyamattal lehetnek kapcsolatban, amely a szakkádok alkalmával magakadályozza a környezet látszólagos elmozdulását (azaz a szakkád alatt a mozgási percepció csökken) ezzel biztosítva környezetünk folyamatos észlelését, jóllehet általában másodpercenként 2-3 ugró szemmozgással tekintünk körül. A fixációs komponenseket pedig a látási élmény alapjait képező összetevőknek tekintették. Yagi (1979) a fentiekhez hasonló eredményre jutott. Vizsgálatában a kísérleti személyek különböző nagyságú (5º-20º) szakkádokat végeztek két fixációs pont között. Hipotézise abból indult ki, hogy ha egy komponens a fixációhoz kötött, akkor a szakkád hosszával nő a latenciája is, míg ha a szemmozgás elindulásához kötött, akkor a latenciája független a szemmozgás hosszától. Eredményei szerint a P1 és P2 hullám a szakkád megindulásával, míg a P3 komponens (a legnagyobb komponens) a szemmozgás végével áll kapcsolatban (2. ábra). A P1 hullám pedig nem más, mint a szemmozgás előtt gyakran észlelt, a parietális kéreg felett megjelenő tüskehullám. További kísérletek kimutatták, hogy a szakkádok iránya és a figyelem befolyásolja a lambda hullámok latenciáját és amplitúdóját (Barlow, 1971; Skrandies és Laschke, 1997) [a lambda hullámokról összefoglaló: Marton, 1981)]. 2. ábra Az emberi skalpról elvezethető átlagolt lambda válasz sematikus ábrája. Alul a szakkádikus szemmozgás időtartamát jelző vonal. (Marton, 1981) 9

10 2.2.3 Lokális szemmozgás-potenciálok Számos kísérlet során regisztráltak az agy különböző régióiban helyi bioelektromos aktivitásváltozást, melyek a szakkádikus szemmozgással szoros összefüggést mutat. Ezek magukba foglalják egyrészt a lokális mezőpotenciál, másrészt az idegsejtek kisülési frekvenciájának változásait. A lokális szemmozgáshoz kötött aktivitásváltozás vizsgálatainak túlnyomó többsége macskákon és majmokon történt, bár humán vizsgálatokra is van példa (Fawcett és mtsai., 2007). A vizsgált területek közé tartoznak többek között a következők: corpus geniculatum laterale (Brooks és Gershon, 1971; Feldman és Cohen, 1968; Jeannerod és Sakai, 1970; Lee és Malpeli, 1998; Reppas és mtsai., 2002), V1 régió (Purpura és mtsai., 2003), V2 régió (Purpura és mtsai., 2003), V3a régió (Nakamura és Colby, 2000), inferotemporalis kéreg (Purpura és mtsai., 2003; Ringo és mtsai., 1994; Sobotka és mtsai., 2002; Sobotka és mtsai., 1997), MT régió (Bair és O'Keefe, 1998), frontális kéreg (Dejardin és mtsai., 1998; Klostermann és mtsai., 1994; Seidemann és mtsai., 2002), limbikus rendszer [septum és hippocampus (Ringo és mtsai., 1994; Sobotka és mtsai., 1997; Sobotka és Ringo, 1997)]. A lokális szemmozgás-potenciálok sajátosságainak megítélésekor figyelembe kell venni, hogy a kísérleti állatok sötétben voltak-e a regisztráció alatt vagy sem. Azok a felvételek, melyek nem sötétben készültek nagy variabilitást mutatnak, szemben azokkal az eredményekkel, amelyeket sötétben rögzítettek. A sötétben rögzített lokális szemmozgás-potenciálok jellegzetességeit a következő fejezetben részletezem. 10

11 2.2.4 Szemmozgás-potenciálok sötétben Az emberi hajas fejbőrről elvezetett lambda választ vizsgáló szerzők egyöntetűen rámutattak, hogy a szemmozgás után az occipitális kéreg felett megjelenő nagy pozitív lambda hullám nem jelenik meg sötétben. Ez a megfigyelés azonban a lambda komplexum legnagyobb komponensére, a P3 hullámra vonatkozik (2. ábra). Kurtzberg és Vaughan (1977) rámutattak, hogy sötétben végzett szemmozgás előtt is megfigyelhető a pozitív, fázisos hullámegyüttes, de a szemmozgást követő pozitív komponens nem jelenik meg. Ellenben mintegy ms-mal a szakkád után elhúzódó negativitás lép fel, amely a parietális terület felett mutat maximális amplitúdót. A szerzők véleménye szerint a sötétben végzett szakkád után megjelenő negativitás a járulékos kisülés (gyakran használt angol nevén: corollary discharge) következménye lehet. Állatkísérletekben egysejt-elvezetéses technikával az agy több területéről sikerült kimutatni olyan aktivitásváltozást (sejtek tüzelési frekvenciaváltozását), mely teljes sötétben a szemmozgással szoros összefüggést mutatott. Ilyen terület például a CGL (Lee és Malpeli, 1998), hippocampus, gyrus parahippocampalis (Ringo és mtsai., 1994), inferotemporalis kéreg (Ringo és mtsai., 1994). Ezek a kísérletek több szempontból is nagy jelenőséggel bírnak. Egyrészt támogatják azt az elképzelést, hogy a szemmozgás-potenciálok nem (vagy nem teljes egészében) retinális eredetűek. Másrészt a CGL, inferotemporális kéreg, limbikus rendszer jellegzetesen nem tartoznak a szemmozgást szabályozó, kontrolláló okulomotoros rendszerhez. Ez a járulékos kisülés szerepének jelentőségét húzza alá a lokális szemmozgás-potenciálok keletkezésében (Sommer és Wurtz, 2002; Wurtz és Sommer, 2004). Harmadsorban pedig szembetűnő, hogy a különböző szerzők által közölt idegsejti aktivitásmintázatok (periszakkádikus hisztogramok), melyek különböző agyi területekről származnak, nagyfokú hasonlóságot mutatnak (Purpura és mtsai., 2003). Ez jellegzetesen az idegsejtek tüzelési frekvenciájának csökkenését jelenti szakkád alatt (illetve már azt megelőzően ms-mal), valamint megnövekedett aktivitást a szemmozgás után, mely körülbelül 100 ms-mal a szemmozgás után éri el maximumát, majd folyamatosan csökken [lásd 6. ábrát Lee és Malpeli közleményében (1998)]. 11

12 2.2.5 Szemmozgás-potenciálok eredete A szemmozgás-potenciálok eredetében nincs egyetértés a kutatók között. Több kutató a retinális eredet mellett tör lándzsát (Beeler, Jr., 1967; Burr és mtsai., 1994; Campbell és Wurtz, 1978; Castet és mtsai., 2001; Diamond és mtsai., 2000; MacKay, 1970). Azonban úgy tűnik, hogy a retinális eredeten kívül jelentős nem ideghártya eredetű forrása is van a szemmozgás-potenciáloknak. Erre utalnak az alábbi kísérleti eredmények: a nervus opticus átmetszése illetve koagulációja macska CGL-ben nem szünteti meg a szemmozgás-potenciálokat (Brooks és Gershon, 1971; Jeannerod és Sakai, 1970). a szemmozgások reverzibilis blokkolása mellett (flaxedil) is kiválthatók szemmozgás-potenciálok a labirintus kalorikus ingerlésével (Brooks és Gershon, 1971). szemmozgás-potenciálok nem voltak regisztrálhatók majmok CGL-ében a szem gyors mechanikus elforgatásával (Feldman és Cohen, 1968). lokális szemmozgás-potenciálok teljes sötétségben is kiválthatók (Lee és Malpeli, 1998; Ringo és mtsai., 1994; Sobotka és mtsai., 1997; Sobotka és Ringo, 1997) Mindezek ellenére a lambda hullámok eredete nem teljesen tisztázott és valószínűleg több folyamat (VEP, járulékos kisülés, motoros-vizuális integráció, figyelem) következtében létrejövő potenciálok egymást átfedve hozzák létre a hajas fejbőrről elvezethető komplex hullámformát. 2.3 Perifixációs válaszfüggvény Lee és Malpeli (1998) kísérletükben nemcsak sötétben vizsgálták a macska CGL sejtek aktivitását a szakkád függvényében, de felvillanó fénnyel is tesztelték a sejtek válaszképességét. A kísérleti állat előtti képernyő közepén egy tárgy jelent meg, amire a macskának s-ig fixálnia kellett a tekintetét. Ezután a tárgy eltűnt és 8º-kal arrébb 12

13 egy céltárgy jelent meg a periférián. A macskának 1.5 s-on belül a céltárgyra kellett irányítani a szemét, hogy jutalmat kapjon. Ha a szakkád során a szem pozíciója elérte a képernyőn megjelenő céltárgyat, akkor különböző latenciával (0, 50, 100, 500 ms) egy rövid fényinger villant fel a macska előtt. Ezen túlmenőleg, ha a szemmozgás sebessége elérte a 25º/s-ot, akkor szintén különböző latenciával (0, illetve 50 ms) fény villant fel. Így valamelyest képesek voltak képet alkotni az idegsejtek válaszképességének modulációjáról a fixáció körüli időtartamban. Ez a moduláció (perifixációs vagy periszakkádikus válaszfüggvény) tendenciájában meglehetős hasonlóságot mutat a perifixációs (vagy periszakkádikus) hisztogrammal, ami az idegsejtek spontán aktivitását mutatta sötétben a szemmozgás körül (Lee és Malpeli, 1998). Reppas és mtsai (2002) hasonló eredményre jutottak majom CGL sejtjei aktivitását vizsgálva szemmozgások során. A kísérleti állatok jutalmat kaptak, ha az előttük lévő képernyőn felvillanó célingerre a megjelenés után ms-mal ránéztek. Eközben a képernyő világításának intenzitása véletlenszerűen két érték között változott ~7.7 ms elteltével. Ezek az intenzitásváltozások a vizsgált idegsejtek jellegzetes kisülési frekvenciaváltozását hozták létre (impulzus válaszfüggvény), melyet ők csak vizuális válasznak neveznek. A vizuális válaszok amplitúdója a szemmozgás különböző fázisában (periszakkádikus válaszfüggvény) hasonló változást mutatott, mint amit Lee és Malpeli találtak macska CGL-ban. A szemmozgás után a válaszok amplitúdója (azaz sejtek tüzelési frekvenciája) jelentősen megnő, ami kb ms-mal a fixáció után éri el maximumát. Ezzel a módszerrel azonban a sejtek szemmozgás előtti válaszképességét is meg tudták mérni, szemben Lee és Malpeli kísérletével, ahol a szemmozgás valamelyik fázisához kötötték a vizuális stimulációt. Eredményeik szerint a sejtek válaszképessége a szemmozgás előtt és alatt csökken, minimumát a szemmozgás alatt éri el. Ha a szemmozgás körüli tüzelési frekvenciát nézték (periszakkádikus hisztogram) függetlenül a fényintenzitástól (mindkét fényintenzitás alatti szakkádokat figyelembe véve), akkor a periszakkádikus válaszfüggvénnyel szinte megegyező görbét kaptak. Ez arra utal, hogy a CGL idegsejtjeinek szemmozgás körüli spontán aktivitása talán a sejtek ingerelhetőségének (vagy válaszkészségének, ami alatt az idesejtek ingerekkel szembeni megnövekedett érzékenységét értjük) változását követi. Reppas és mtsai felvetették, hogy talán az idegsejtek szakkád során tapasztalt csökkent tüzelési frekvenciája és válaszkészsége képezi a neurofiziológiai alapját a 13

14 szemmozgás során csökkent mozgási percepciónak, azaz a régóta vizsgált szakkádikus szupressziónak (Burr és mtsai., 1994; Diamond és mtsai., 2000; Reppas és mtsai., 2002.). Mások szerint ehhez még egyéb, jelentős kiegészítő mechanizmusok is társulnak, mint például az MT és MST mozgásérzékelésért felelős agyi területek idegsejtjeinek egy csoportjánál a szemmozgás időtartama alatt megfordul a mozgásérzékelés preferált iránya, következésképpen az ellentétes irányú mozgási jelek kioltják egymást és a mozgáspercepció csökken (Thiele és mtsai., 2002). Mindezek együtt felvetnek egy kézenfekvő, de mindezidáig nem tesztelt hipotézist, mely szerint az idegsejtek fixáció utáni megnövekedett aktivitásának hátterében egy olyan aktív folyamat állhat, amely a szemmozgás végén (azaz a fixáció kezdetekor) az új vizuális információra adott fokozott válaszkészséget eredményez. Ezt neveztük el Fixációhoz Kapcsolt Jelerősítő Hipotézisnek (lásd 5.4 fejezetben). Ennek a hipotézisnek a tesztelését azért tartjuk fontosnak, mert a látható világ megismerésében döntő szerepet játszanak a szakkádikus szemmozgások. 2.4 EEG oszcillációk és az idegsejtek válaszkészsége Az az elképzelés, hogy az idegsejtek válaszkészsége ritmikusan változik, és hogy ez összefüggésben lehet az agy spontán bioelektromos oszcillálóival, egyidős azzal, hogy Berger először vezetett el EEG hullámokat emberi skalpról (Berger, 1929). Bishop már 1933-ban vizsgálta ezt az elképzelést. Nyulak nervus opticusát ingerelte és a kiváltott válaszok amplitúdójának 5-8 Hz-es, ciklikus változását figyelte meg (ő ezt akkor alfa ritmusnak nevezte) (Bishop, 1933). Ennek a jelenségnek a szisztematikus vizsgálata azonban nem történt meg és a 70-es évek végéig (Pfurtscheller, 1976) gyakorlatilag alig-alig vizsgálták. Ennek több lehetséges oka van. Az egyik ahhoz az elképzeléshez kapcsolódik, ahogyan az eseményhez kötött potenciálok (EKP-k) keletkezésére tekintettek. A 60-as évek elejétől az eseményhez kötött potenciálok vizsgálatában egyre jobban elterjedt az átlagolási technika (Geisler, 1958; Dawson, 1951; Dawson, 1954). Ezzel a technikával a kis amplitúdójú EPK-k egyes komponensei jól láthatóvá, elkülöníthetővé, mérhetővé, kutathatóvá váltak. Lehetővé tette, hogy különböző pszichológiai folyamatok (pl.: figyelem, szemantikus feldolgozás, szabad agyi kapacitás mérése stb.) és az EKP komponensek közötti összefüggések empirikus úton vizsgálhatók legyenek. Az átlagolási technika azon az 14

15 elképzelésen alapszik, hogy a háttér EEG aktivitásra, mint zajra tevődik rá a kiváltott potenciál, mint jel. Azaz a mért aktivitás a jel és a zaj számtani összege és a kettő közötti összefüggés lineáris. Az átlagolás során a háttéraktivitás (zaj) amplitúdója csökken, azaz javítja a jel-zaj arányt. Ha azonban az EKP-k függnek a háttéraktivitástól, akkor ez az elterjedt nézet nem állja meg a helyét. Egy másik lehetséges ok szintén a 60-as évek elejére esik. Hubel és Wiesel egysejt-elvezetéses technikával végzett kísérletei az idegsejtek specifikus működésére irányították rá a figyelmet és az idegrendszer szigorú huzalozottságát (hard wire theory) helyezték előtérbe (Hubel, 1959; Hubel és Wiesel, 1962; Hubel és Wiesel, 1959). Kísérleteiknek jelentősége rengeteg kutatót fordított az egysejt-elvezetéses technika és a szigorú huzalozottság elmélete felé, ezzel párhuzamosan a mezőpotenciálok vizsgálata és az eseményhez kötött potenciálok jelentősége (és természetesen ezek összefüggéseinek vizsgálata) leértékelődött. Napjainkban azonban az oszcillációk vizsgálata reneszánszát éli. Az utóbbi időben egyre több bizonyíték gyűlt össze, amely a háttér EEG aktivitás szerepének jelentőségét hangsúlyozza a szenzoros kiváltott válaszok létrejöttében (Arieli és mtsai., 1996; Contreras és mtsai., 1996; Fiser és mtsai., 2004; Kisley és Gerstein, 1999; Kruglikov és Schiff, 2003; Lakatos és mtsai., 2005b; Polich, 1997; Rahn és Basar, 1993a; Rahn és Basar, 1993b; Sanchez-Vives és McCormick, 2000; Truccolo és mtsai., 2002), valamint azt, hogy az EEG oszcillációk az idegsejtek válaszkészségének ciklikus változását tükrözik (Fiser és mtsai., 2004; Lakatos és mtsai., 2005b; Pfurtscheller, 1976; Rudell, 1980; Sanchez-Vives és McCormick, 2000; Steriade és mtsai., 1993; Timofeev és mtsai., 1996). Ezen túlmenően többen kimutatták, hogy nemcsak az EKP-k, de egyes pszichológiai teljesítménymutatók (pl.: reakcióidők, célinger felismerése stb.) is összefüggést mutatnak az EEG egyes frekvenciasávjainak fázisával (Callaway és mtsai., 1960; Dustman és Beck, 1965; Rice és Hagstrom, 1989). 15

16 2.5 A szemmozgások szabályozása A szemmozgásokat szabályozó rendszer a legegyszerűbb mozgásszabályozó rendszerek közé tartozik, mely a két szem mozgatásában részt vevő, mindössze 12 izom működését koordinálja. A szemmozgást szabályozó rendszer legfontosabb feladata, hogy a foveának, azaz a szivárványhártya legérzékenyebb részének pozícióját szabályozza. Mielőtt 1890-ben Edwin Lésott felismerte, hogy olvasás közben szemünk nem folyamatosan mozog, hanem kis ugrásokat végez, melyek mindegyikét rövid fixáció követi, a kutatók - bár fontosnak tartották a szemmozgások tanulmányozását a látás mélyebb megértése érdekében azt feltételezték, hogy csak egyféle, folyamatos szemmozgás létezik. Ma hat különböző szemmozgást szabályzó rendszert különböztetünk meg, mely öt eltérő szemmozgástípusért felelős. A szakkádikus szemmozgáson túl megkülönböztetünk még követő vagy folyamatos szemmozgást, amely egy mozgó tárgy képét folyamatosan a foveán igyekszik tartani. A konvergáló szemmozgás a szemeket ellentétes irányba mozgatva egy adott távolságra lévő tárgy képét mindkét oldali retina ekvivalens részére helyezi. A vesztibuláris szemmozgás a fejmozgás során tartja a tárgy képét a sárgafolton a vesztibuláris rendszer információi alapján, az optokinetikus szemmozgás pedig a látórendszer információi alapján, folyamatos fejforgás során tartja a tárgy képét a foveán. A hatodik rendszer pedig a szem fixációját szabályozza. A céltárgy kiválasztását, melyre szemmozgásunk irányul, az agykéreg végzi. Az agykérgi jelek a motoros, mozgásszabályzó rendszerre a középagyban lévő colliculus superiorban kapcsolódnak át. Azonban sem a kérgi, sem a colliculus superior jelei nem tartalmaznak specifikus információt az egyes szemmozgató izmok számára. Ez az információ, azaz a szemizmok összehangolt működésének megtervezése az agytörzsben történik. Az egyes izmokhoz küldött jelek két komponensből állnak: az egyik a szem helyzetére, a másik a sebességére vonatkozik. Ezek az agytörzs eltérő helyén szerveződnek és a motoneuronokon konvergálnak. A horizontális és a vertikális szemmozgásnak eltérő agyi központjuk van: a vertikális szemmozgásban a középagyi, míg a horizontálisban a hídi formatio reticularis vesz részt. 16

17 A szemgolyó mozgatását szemenként négy egyenes (musculus rectus medialis, lateralis, superior, inferior) és két ferde izom (musculus obliquus superior és inferior) végzi. Ezek beidegzését három agyideg látja el. A musculus rectus lateralis beidegzését a nervus abducens végzi (VI. agyideg), melynek magja a hídban helyezkedik el. A musculus obliquus superiort a nervus trochlearis innerválja (IV. agyideg). Az összes többi szemmozgató izmot a nervus oculomotorius (III. agyideg) idegzi be. A III. és IV. agyidegek motoros magjai a középagyban találhatók. A következőkben sorra veszem a különböző szemmozgást szabályozó rendszereket, különös hangsúlyt fektetve ezen értekezés szempontjából kiemelkedő jelentőségű szakkádikus szemmozgásokra. Az eredmények többsége majmok 3. ábra A szakkádikus szemmozgás szerveződéséért felelős agyi központok és összeköttetéseik majomban. Az agytörzsi szakkád-generátorok bemenetet kapnak a colliculus superiorból. A colliculus serkentő bemenetet kap a frontális tekintésközpontból és a laterális intraparietális áreából, valamint gátló bemenetet kap a substantia nigrából. A substantia nigra a nucleus caudatus gátlása alatt áll, amely viszont serkentő bemenetet kap a frontális tekintésközpontból. Így a frontális tekintésközpont közvetlenül serkenti a colliculus superiort és közvetetten felszabadítja azt a substantia nigra gátlása alól. A szakkádok kontrollálásáért felelős kérgi központok lilával, a közbülső magok kékkel, míg az agytörzsi formatio reticularis barnával vannak jelölve [Goldberg ME. The control of gaze. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds) Principals of Neural Science, 4th Edition, McGraw-Hill, New York, 2000:793]. 17

18 idegrendszerének vizsgálataiból származik, ezért a leírások elsősorban majmokra vonatkoznak (Fuchs és mtsai., 1985; Henn és mtsai., 1982a; Henn és mtsai., 1982b; Hepp és mtsai., 1982; Sparks, 1986; Sparks és Mays, 1990). Egyes részeknél külön feltüntetem az emberi szemmozgató idegrendszer károsodása következtében kialakuló klinikai szindrómákat Szakkádikus szemmozgás Motoros végrehajtó hálózat és a szemmozgató izmok A külső szemizmok motoneuronjainak kisülési frekvenciája egyenesen arányos a szem helyzetével és sebességével (4. ábra). Ahogy a sebesség növekszik, úgy nő meg hirtelen a tüzelési frekvencia is, azaz szemmozgáskor a motoneuronok úgynevezett pulzusokban tüzelnek (pulzusaktivitás). Ennek köszönhető, hogy a szem olyan gyorsan éri el az új pozícióját, amilyen hamar csak tudja; ilyenkor a szemmozgás sebessége elérheti a 900º/s-ot is. Amint az új pozíciót elérte, az izmok egyenletes összehúzódása biztosítja az irány megtartását. A kiindulási és a végső tüzelés mértéke között szintkülönbség van, ezért a különbségét úgy írjuk le, mint egy lépést a tüzelési aktivitásban (lépésaktivitás). A lépés nagysága meghatározza a szemmozgás amplitúdóját, míg a pulzus nagysága meghatározza a szemmozgás sebességét. A pulzus hossza pedig meghatározza a szakkád hosszát. Azokat a sejteket, melyek a szakkádikus szemmozgás pulzus komponenséért felelősek, burst sejteknek nevezik. A vízszintes szemmozgásban szerepet játszó burst sejtek a hídban, a függőleges szemmozgásért felelősek pedig a középagyi formatio reticularisban helyezkednek el. Ezek a sejtek nagy frekvenciával kezdenek tüzelni az ellenoldali irányú szemmozgás kezdete előtt. A hídi formatio reticularis elektromos ingerlése ellenoldali irányú szemmozgást vált ki; a sejtek roncsolása pedig a szakkádok megszűnéséhez vezet, míg a folyamatos, követő szemmozgások épek maradnak (Cohen és Henn, 1972). Azok a sejtek, melyek a lépés komponensért felelősek, egyrészt a kisagyban (nucleus flocculus cerebelli), másrészt az agytörzsben helyezkednek el (nucleus vestibularis medialis, nucleus prepositus hypoglossi). Ezeknek a sejteknek a tónusos tüzelése (tónusos sejtek) tartja a szemeket az elért pozícióban. A burst sejtektől kapnak 18

19 4. ábra A szem pozíciójának és mozgási sebességének kódolása a motoneuronokban. A) A bal oldali nervus abducens kisülési frekvenciájának kapcsolata a szem pozíciójával és sebességével. B) A szakkádok kapcsolata a lépésaktivitással, amely a szem pozícióját kódolja és a pulzusaktivitással, amely a szemmozgás sebességéért felelős. Θ:szempozíció, D:sejttüzelési pulzusok (Fuchs and Luschei, 1970). beidegzést és mivel a burst sejtek a szem sebességére vonatkozó információt kódolják, ebből az integrálszámítás neurális megfelelője révén, a szem helyzetére vonatkozó információhoz lehet jutni. A majmok ezen területek roncsolása után is képesek szakkádikus szemmozgásra, de az új pozíciót szemük nem tudja megtartani és középállásba kúszik vissza. Egy másik fontos sejttípust képeznek az úgynevezett szüneteltető sejtek, melyek a hídban helyezkednek el, a nucleus raphe dorsalisban. Ezek a sejtek folyamatosan tüzelnek, kivéve a szakkádot. A szemmozgás kezdete előtt nem sokkal abbahagyják a 19

20 tüzelést egészen a szakkád végéig. Ezen sejtek elektromos ingerlése megállítja a szemmozgást. A szünetsejtek tulajdonképpen GABA-erg interneuronok, amik a burst sejteket gátolják. Mivel a szakkádhoz mind a burst sejtek aktivitása, mind a szünet sejtek gátlása szükséges, ezért a szakkádikus szemmozgásokat szabályozó rendszer stabil, csak ritkán fordul elő akarattól független szakkád. Míg a musculus rectus lateralis motoneuronja a hídban közvetlenül kap beidegzést a burst és tónusus sejtektől, addig a musculus rectus mediális motoneuronja a hídban csak közvetve. Ezek a jelek előbb a nucleus abducens interneuronjaihoz mennek, amik aztán az ellenoldali nucleus oculomotoriushoz továbbítják az információt, a fasciculus longitudinális mediálison keresztül. Ennek a pályának az épsége elengedhetetlen az oldalirányú tekintéshez; léziója lehetetlenné teszi a horizontális irányú szakkádot és követő szemmozgást, de a konvergáló szemmozgások épen maradnak, mert azok motoneruronjai a középagyban helyezkednek el (Fuchs és Luschei, 1970; Henn és mtsai., 1982a). Károsodása emberben internuclearis ophtalmoplegiát okoz, mely a sclerosis multiplex gyakori tünete (Yoshikura és mtsai., 1979) Colliculus superior Bár a hídi és középagyi burst sejthálózatok küldik a szakkád indításához szükséges motoros jeleket a szemizmoknak, azonban azt, hogy mikor történjen a szemmozgás és mire irányuljon, az agykéreg irányítja. A kéreg a colliculus superioron keresztül éri el az agytörzsi motoros végrehajtó hálózatokat. A középagyban elhelyezkedő colliculus superior legfőbb feladata, hogy integrálja a motoros és szenzoros jeleket és ennek megfelelően vezérelje a motoros végrehajtó hálózatot. Kétfelől kap motoros bemenetet: egyrészt a fali lebeny area intraparietalis lateralis (LIP) felől, másrészt a frontális tekintésközpontból (FEF). Gátló bemenete pedig a substantia nigrából származik. A colliculus superior funkcionálisan két részre különül: a felszíni rétegekre, valamint a nem felszíni rétegekre (középső és mély rétegek), melyeknek elkülönült feladatuk van. A felszíni rétegek mind a retinától, mind a primer látókéregből kapnak információt az ellenoldali látómezőről. Az itt elhelyezkedő sejtek tüzelési frekvenciája 20

21 szoros összefüggést mutat a szakkádikus szemmozgásokkal. Majmokon a sejtek tüzelése megnő, ha a szakkád a sejt receptív mezejében lévő tárgyra irányul. A középső és mély rétegek vizuális (V1, MT) és motoros (FEF, LIP) bemenetet is kapnak. Ezenkívül van akusztikus és szomatoszenzoros beidegzésük is. A sejtek receptív mezőik alapján a vizuális és akusztikus világról háromdimenziós térképeket alkotnak, valamint ezek a rétegek a test felszínéről is rendelkeznek reprezentációval. A tér azonos pontjára vonatkozó szenzoros és motoros sejtek egymás mellett helyezkednek el. Azok az idegsejtek tehát, melyek a tér egy adott pontján lévő tárgyra irányítják a szemet, ugyanabban a régióban helyezkednek el, mint azok a sejtek, melyeket a tárgy képe vagy hangja ingerületbe hoz. Egyes sejtek fokozott tüzelése már 200 ms-mal a szakkád kezdete előtt megnő és ez a szakkád kezdete után 300 ms-ig fennállhat (Peck és mtsai., 1980). A felszíni és középső rétegek egymástól függetlenül is aktiválódhatnak és nincs is közöttük erős, közvetlen összeköttetés. A felszíni rétegek inkább a pulvinarral és a thalamus lateralis posterior magjaival állnak összeköttetésben, ahonnan az információ az agykérgen keresztül kerül a középső rétegekbe. A colliculus superior teljes irtása az ellenoldali szakkádok megszűnését eredményezi, mely kiesett funkció idővel helyreáll. A colliculus superior legrosztrálisabb részén lévő idegsejtek vizuális fixáció során erőteljesen tüzelnek. Ezt a területet fixációs zónának is nevezik. Ezek a sejtek gátolják a kaudálisabban elhelyezkedő motoros sejteket, valamint a raphe dorsalis szüneteltető sejtjeit (Munoz és Wurtz, 1993a; Munoz és Wurtz, 1993b) Basalis ganglionok A substantia nigra pars reticulata GABA-erg sejtjei gátolják a colliculus superiort. A gátlás csak a szemmozgás előtt szűnik meg, azáltal, hogy a nucleus caudatus gátolja a substantia nigra sejtjeit (3. ábra). Ez a gátlás hasonló ahhoz, ahogyan a hídi szüneteltető sejtek gátolják a motoros végrehajtó hálózat sejtjeit Fali lebeny A szakkádikus szemmozgás és a vizuális figyelem szorosan összefügg. Egyes vizuális ingerekre válaszoló, fali lebenyi idegsejtek tüzelése különösen megnő, ha a szakkád a vizuális ingerre irányul. Majmokon végzett kísérletek kimutatták, hogy ezen 21

22 sejtek tüzelési gyakorisága szintén megnő akkor, ha a majom az ingerre csak figyel, de nem néz rá. A fali lebeny egyoldali léziója egyrészt megnyújtja a szakkádok hosszát, másrészt azt idézi elő, hogy a majom figyelmen kívül hagyja az azonos oldali vizuális ingereket (Gaffan és Hornak, 1997; Lynch és McLaren, 1989; Mesulam, 1981; Valenstein és mtsai., 1982). Azok az emberek, akiknek kétoldali fali lebeny sérülése következtében Bálint szindrómájuk alakul ki, hajlamosak csak egy tárgyat észrevenni a látóterükben és nehezen terelődik figyelmük más ingerekre. Ezenkívül jellemző rájuk, hogy kevés szakkádikus szemmozgást végeznek (Malcolm és Barton, 2007; Moulignier és mtsai., 1995; Pierrot-Deseilligny és mtsai., 2002; Rafal, 2006) Frontális tekintésközpont Az akaratlagos szemmozgások központja. Ezen a területen háromféle sejttípust különböztetünk meg. A vizuális idegsejtek vizuális ingerekre reagálnak. Ez különösen kifejezett, ha az inger a szemmozgás céltárgya is. Ellentétben a fali lebeny sejtjeivel, ezek a sejtek nem aktiválódnak, ha a majom az ingerre figyel, anélkül, hogy ránézne. A motoros sejtek a szemmozgás előtt és alatt tüzelnek. Ezeket a sejteket csak a majom viselkedése szempontjából releváns szakkádok aktiválják. Ezen sejtek axonjai a colliculus superiorban végződnek. A vizuális-motoros idegsejtek, mind szemmozgáskor, mind vizuális ingerrel aktiválhatók. A frontális tekintésközpont kétféle módon aktiválja a colliculus superiort. Egyrészt közvetlenül serkenti a középső rétegek motoros sejtjeit, másrészt a nucleus caudatus aktiválásával felszabadítja a substantia nigra felőli gátlásból (3. ábra). További két agyi régió játszik még szerepet a szemmozgások szabályozásában. Az egyik a kiegészítő tekintésközpont, amely sejtjei a céltárgy helyzetéhez viszonyítottan kódolják a szemmozgást. Például a céltárgy jobb vagy bal oldalára irányuló szakkádok előtt aktiválódnak, nem pedig a szemmozgás abszolút téri iránya szerint. A másik a prefrontális kéreg dorsolaterális része, melynek sejtjei akkor aktiválódnak, ha a majom emlékezetből hajtja végre a szemmozgást egy céltárgyra Kisagy A motoros végrehajtó hálózat része. Ahogy korábban írtam, a nucleus flocculus cerebellinek elsősorban a szakkád utáni szempozíció fenntartásában van szerepe. Sejtjei 22

23 a burst sejtek pulzus információját felhasználva a lépésaktivitás mértékét állítják be. Irtása esetén a lépés mértéke hibás lesz a pulzushoz képest. A vermis dorsalis része és a nucleus fastigii pedig a lépésaktivitás egyenletes fenntartásában játszik szerepet Követő szemmozgás Ellentétben a szakkádikus szemmozgásokkal, amikor a szem egyik pontról a másikra ugrál, a követő vagy folyamatos szemmozgásoknál a szem mozgásának folyamatosan követnie kell egy mozgó tárgyat. A motoros végrehajtó hálózatot a nucleus vestibularis medialis és nucleus propositus hypoglossi képezi, amelyek a nucleus abducens és oculomotorius motoros magjait idegzik be. Bemenetüket a kisagyból kapják (nucleus flocculus cerebelli és a vermis), melyek a szem sebességére vonatkozó információt kódolják. A hídi formatio reticularis szintén részt vesz a követő szemmozgások szabályozásában és kap bemenetet a nucleus flocculus cerebelliből és a vermisből. Ezek a területek az agykéregből a híd dorsolaterális magjában átkapcsolódva kapnak beidegzést. Az agykéreg két területe vesz részt a követő szemmozgások irányításában. Az egyik a sulcus temporalis superior, gyrus temporalis medius és gyrus temporalis medius superior alkotta terület. A másik terület a frontális tekintésközpont. Az MT sejtjei, amelyek a retinális kép mozgására érzékenyek, abbahagyják a tüzelést, amint a szemmozgás következtében a tárgy retinális képének mozgása alábbhagy, annak ellenére, hogy a tárgy mozog. Az MST sejtjei a tárgy térbeli sebességét kódolják a szem mozgásából és a retinális kép mozgásából nyert információ alapján. Roncsolásukkal a majom elveszíti azt a készséget, hogy egy tárgyat szemével kövessen, ha a tárgy a roncsolt terület által reprezentált térrészben tűnik fel. MST lézió esetén a lézió oldala felé irányuló mozgást nem tudja követni a majom. Ezek a területek inkább a követő szemmozgás irányításában vesznek részt, mintsem az indításában. Az indításban sokkal nagyobb szerepe van a frontális tekintésközpontnak. Ezen terület idegsejtjeinek fokozott aktivitása az azonos oldali követő szemmozgásokhoz kapcsolódik. Emberekben a követő szemmozgást szabályozó rendszer sérülése bármely szinten (kérgi, kisagyi, agytörzsi) a követő szemmozgások lassulását eredményezi, melyet a beteg kis szakkádokkal korrigál. 23

24 2.5.3 Konvergáló szemmozgás Egy adott pillanatban a látható világ csak egy kis része esik az éleslátás helyére a retinán. Amikor egy közeli tárgyra nézünk, a távoli tárgyak homályosnak tűnnek, ha távolra, akkor a közelinek. A konvergáló szemmozgás a szemlélni kívánt tárgy távolságától függően a szemgolyókat különböző mértékben egymás felé forgatja. Létrejöttében csak a vízszintes rectus izmok vesznek részt (musculus rectus medialis és lateralis). Közelre nézéskor mindkét musculus rectus medialis megfeszül, míg távolba nézéskor a mediális egyenes izmok tónusa csökken és a laterálisoké nő meg. A középagyi formatio reticularis idegsejtjei vesznek részt a konvergáló szemmozgások szabályozásában. Ezekhez a sejtekhez közel helyezkednek el azok a sejtek, amelyek a musculus ciliaris összehúzódása révén a szemlencse görbületi fokát szabályozzák, így biztosítva, hogy a szemlélt tárgy képe, távolságának megfelelően, mindig a foveára essen (akkomodáció) Vesztibuláris szemmozgás A vesztibuláris szemmozgások biztosítják, hogy egy tárgy képe akkor is a foveán maradjon, ha a fejünk elmozdul. Ezt a szemizmok vesztibulo-okuláris reflexe (VOR) teszi lehetővé. Ha a fejünk elmozdul, a belső fül labirintusának szőrsejtjei érzékelik, hogy a fej milyen irányban és milyen gyorsan mozdul el és a nervus vestibulocochlearison (VIII. agyideg) keresztül a nyúltvelői vesztibuláris magokhoz továbbítják az információt. Ezek pedig összeköttetésben állnak a szemizmokat beidegező rostok motoros magjaival. A fej mozgási sebességét és irányát aztán a szemmozgást szabályzó motoros végrehajtó rendszer használja fel, hogy a szemeket az adott tárgyon tudja tartani (Parker, 1980). A labirintus rendszerből érkező információ felhasználásának előnye, hogy a fej elmozdulásának kompenzálása nagyon gyors. A VOR kiesése (leggyakrabban streptomycin injekció következtében) drámai következményekkel jár: a beteg látása a legkisebb fejmozdulatra is elhomályosul. 24

25 2.5.5 Optokinetikus szemmozgás Az optokinetikus szemmozgás - a vesztibuláris szemmozgásokhoz hasonlóan - szintén a szemek egy adott tárgyon való fixálását segíti, de a vesztibuláris ingerek helyett látási információkra támaszkodik. Tulajdonképpen a VOR kiegészítője olyan esetekben, amikor az nem tudja a feladatát maradéktalanul ellátni. A VOR például gyorsan habituálódik és a szemet nem tudja tovább egy ponton tartani (ez sötétében megfigyelhető). A fej kis elmozdulásaira (pl.: amikor a megfigyelő mozog és távoli mozdulatlan tárgyakat néz) a vesztibuláris rendszer nem igazán érzékeny. Az optokinetikus rendszer ezzel szemben a retinális kép kis mozgására is érzékeny és kompenzálja, illetve kiegészíti a vesztibuláris rendszert. 25

26 3. CÉLKITŰZÉSEK Kísérleteink célja a szakkádikus szemmozgást és a vizuális fixációt kísérő elektrofiziológiai változások vizsgálata sokcsatornás multielektródával majmok látóidegrendszerében. Vizsgálataink a következő kérdésekre keresik a választ: Megfigyelhető-e sötétében szakkádikus szemmozgáshoz illetve fixációhoz kötött bioelektromos aktivitásváltozás a primer látókéregben? Ha igen, milyen jellegzetességeket mutat? Ezen belül: o Mi jellemző az agykérgi áramforrás-sűrűség profiljára? o Hogyan viszonyul a vizuális kiváltott válaszokhoz? o A szemmozgás kezdetével vagy végével állnak-e szorosabb kapcsolatban? Regisztrálható-e a látórendszer más területeiről is fixációhoz kötött aktivitásváltozás (CGL, V2, MT, IT)? Milyen mechanizmusok állhatnak keletkezésének hátterében? Ezen belül a Fixációhoz Kapcsolt Jelerősítő Hipotézis tesztelése: szabad nézelődés során megnő-e az idegsejtek válaszkészsége a vizuális fixáció kezdetekor? Mi lehet a fixációhoz kötött aktivitásváltozás látásban betöltött szerepe? Mi lehet a szerepe általában a szenzoros információfeldolgozásban? Reményeink szerint vizsgálataink a látórendszer szerveződésének alaposabb megismeréséhez, a szakkádikus szemmozgások és vizuális fixációk szerepének mélyebb megértéséhez vezethet a természetes látás folyamatában. 26

27 4. MÓDSZEREK 4.1 Kísérleti állatok Az értekezésben ismertetett kísérletekben összesen négy hím makákó majom (három Macaca fascicularis és egy Macaca mulatta) vett részt. Súlyuk 6 és 9 kg között volt. A vizsgálatok során szigorúan betartottuk az állatkísérletek nemzetközi etikai normáit, valamint az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Szervezetének állatkísérletekre vonatkozó irányelveit (NIH Publication no , revised 1985). A kísérletek az Albert Einstein College of Medicine, Departments of Neuroscience and Neurology, Bronx, New York, USA, valamint a Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research, Department of Life Sciences, Orangeburg, New York, USA intézetekben történtek. 4.2 Lokalizációs eljárások Ahhoz, hogy elvezetésünk az agy különböző mélységű területeiről sikeres legyen, minél jobban ismernünk kell a kísérletekben szereplő majmok agyának egyedi anatómiai viszonyait. Ezért az állatok agyáról narkózisban MRI felvételeket készítettünk és meghatároztuk a látó- és hallókéreg, valamint az CGL sztereotaxikus pozícióit, felhasználva a koponyacsont egyes kitüntetett részeihez való relatív viszonyukat. Így a sztereotaxikus atlaszoknál lényegesen pontosabb anatómiai képet kaptunk. Ezeket az adatokat használtuk fel a műtéti előkészítés során, hogy minél pontosabban meghatározhassuk a koponyára illeszkedő vezetőcső mátrix helyzetét és dőlésszögét (Schroeder és mtsai, 1994). A mátrix dőlésszögét és így az elektródák szögét is az elvezetni kívánt agykéregre merőlegesen, ennek segítségével tudtuk meghatározni. Ez fontos kritérium az egydimenziós áramforrás-sűrűség meghatározásához. Az MRI felvételt [Sigma Performance Plus 1.5 T MR Scanner (General Electric, Milwaukee, WI)] körülbelül óra Nembutál (pentobarbital) narkózisban (i.v., 12-15mg/ttkg) végeztük. Koronális T2 súlyozott spin echo szekvenciával (TR4000, TE30/90, 256x256 mátrix, négyszögletű 14 cm FOV, 3 mm szeletvastagság), majd T1 27

28 súlyozott 3D gradiens echo szekvenciával (TR55, TE17, theta 60 fok, 256x256 mátrix, 12 cm FOV, 1 mm szeletvastagság) készült felvétel 60 db képet biztosított. Az előbbi jó szöveti kontrasztot ad, az utóbbira az 1 mm-es szeletelés miatt a 3D rekonstukcióhoz volt szükség. 5. ábra A kísérleti állatok agyáról készített MRI felvételek. Bal oldalon a kísérleti állat agyának paramedián-szagittális, jobb oldalon a frontális MRI metszete látható. A nyilak a fontos tájékozódási pontokat jelzik. STS: sulcus temporalis superior, ITS: sulcus temporalis inferior, V1: elsődleges látókéreg, LGN: corpus geniculatum laterale. A nyilak iránya megegyezik a koponyára ültetett vezetőcső mátrixok és így a bevezetett multielektróda irányával. Látható, hogy az LGN megközelítéséhez szinte az egész agyszöveten keresztül kell hatolni. Az elektródák pozíciójának ellenőrzésére szövettani vizsgálattal került sor. Az utolsó kísérlet alkalmával az egyik elektróda kontaktuson keresztül áramot folyattunk, ami kis, mikroszkopikus méretű léziót idézett elő a kontaktus körül. Ez szolgált a későbbiekben az elektróda kontaktusok és az agyszövet rétegeinek egymáshoz való viszonyának ellenőrzésére. Az adatgyűjtés befejeztével az állatokat feláldoztuk (Nembutal túlaltalás), meghatároztuk az egyes elektródák behatolásának pontos helyét és az agyról 40, 80 vagy 120 μm nagyságú metszeteket készítettünk a szúrt csatornával párhuzamosan. Néhány kivételtől eltekintve rekonstruálni lehetett az összes penetrációt, mivel azok elhelyezkedését a vezetőcső mátrix erősen meghatározta. 28

29 6. ábra A majom agyának 3D rekonstrukciója. A nyilak a fontos tájékozódási pontokat jelzik. STS: sulcus temporalis superior, ITS: sulcus temporalis inferior, V1: primer látókéreg. 7. ábra A majom agyának szövettani metszetei Nissl festéssel. A) Coronalis metszet a corpus geniculatum lateralen keresztül. B) parasagittalis metszet C) parasagittalis metszet D) Coronalis metszet. A nyilak az elektróda penetráció helyét jelzik. STS: sulcus temporalis superior, ITS: sulcus temporalis inferior, V1: primer látókéreg, LGN: corpus geniculatum laterale 29