Stressz és az immunműködés összefüggései. Kovács Krisztina Március 20.

Átírás

1 Stressz és az immunműködés összefüggései Kovács Krisztina Március 20.

2 Stressz a neurobiológiai alapoktól a stresszel kapcsolatos betegségekig Vizsgaidőszak. Anekdóták: Traumatikus életesemény. Kiújult a gyomorfekélyem.. Allergiás vagyok a főnökömre.. Befulladok..

3 Már Selye is megmondta.. STRESSZ TRIÁD

4 Idegrendszer Az immun válasz: Immun rendszer Stressz befolyásolja Kondicionálható Agyi ingerléssel és léziókkal befolyásolható Pszichopatológiás folyamatokban változik Neuroaktiv anyagokkal befolyásolható Az immun sejtek és szervek: Beidegzést kapnak a központi idegrendszerből Transzmitter és peptid receptorokat expresszálnak és ilyen anyagokat maguk is termelnek

5 Idegrendszer Immun rendszer Immun folyamatok: Megváltoztatják az agy elektromos tevékenységét Hatással vannak az idegrendszer által szabályozott folyamatokra: Alvás ébrenlét Táplálékfelvétel, étvágy Anyagcsere Hőszabályozás, láz Kereső és sexuális magatartás Hatással vannak több neuroendokrin szabályzó rendszerre

6 Az immunrendszer vezényli a szervezet összehangolt védekezését a fertőzések és a sérülések ellen távoltartva a betolakodókat amennyiben lehetséges, vagy szervezve a gyógyulási folyamatot ha a kórokozók már átjutottak az első védelmi rendszeren Veleszületett immunitás (saját? nem saját?) (innate immunity) Elsődleges, nem specifikus védelem Ősi (van a növényekben és alsóbbrendű állatokban is) Gyors, azonnali, lokálisan indul Patogén felismerő receptorok, PRP: Toll like receptor Adaptiv immunitás (adaptive immunity) Az elsődleges védelmi rendszer: Bőr Gastrointestinalis mucosa, GALT Légzőrendszer nyálkahártyája, Urogenitális rendszer nyálkahártya, Szem (könny) Gerincesekben működik, specifikus A nem saját felismerése és prezentációja A fertőző ágensek és a fertőzött sejtek eliminálása Immunológiai memória kialakulása APC: minden + dendritikus sejtek, B sejtek, makrofágok Hízósejtek, Fagociták (makrofág, monocita, dendritikus sejt) bazophil, eosinophil, NK sejt T limfociták,cd8+ citotoxikus, Th1/Th2, B limfociták

7 Stressz hatása az immunrendszerre: Összefoglaló ábra

8 Stressz hatása az immunrendszerre: Az immunszervek és beidegzésük PVN A5 Caudal Raphe rvlm VMM

9 Stressz hatása az immunrendszerre: A szimpatikus innerváció és a nem szinaptikus kommunikáció A limfoid szövetekben noradrenalin (NPY) és DA szabadul fel az idegvégződésekből ingerlés hatására Stressz hatására a szimpato adrenális rendszerből felszabaduló adrenalin a szisztémás keringésen keresztül hat a limfoid szövetekre Az immunsejtek adrenoreceptorokat expresszálnak A katecholaminok ily módon szabályozzák a limfociták vándorlását, aktivációját, proliferációját és citokin termelését Noradrenalin a Beta2 adrenoreceptor camp PKA útvonalon: Gátolja a Th1 /proinflammatorikus citokineket és a celluláris immunválaszt, valamint stimulálja a Th2 citokineket és a humorális immunválaszt Az autonom idegrendszer aktivációja az immunválasz során a gyulladásos reakció lokalizálására irányul, szisztémásan pedig védő hatású

10 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo hipofizis mellékvese rendszer szerepe HIPOTALAMUSZ CRH Corticotropin releasing hormon CRH receptorok az immunsejteken In vitro elősegiti a gyulladásos folymatokat CRH Immunneutralizáció: steril gyulladásos modellben csökkenti a gyulladásos exkretumot és a sejtszámot DE: ez a CRH nem a HIPOTALAMIKUS!!! Chrousos team: Science 254: AVP Arginine Vasopressin V1 vazopresszin receptorok vannak monocitákon AVP gátolja a limfocita választ in vitro Kiváltja az az IFNgamma termeléshez IL 2 szükségletet Lewis patkányban magas az AVP szint. Bratlleboro patkányokon kisebb az anafilaxiás reakció súlyossága

11 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo hipofizis mellékvese rendszer szerepe HIPOFIZIS HORMONOK Alfa MSH: Anti inflammatorikus és lázcsökkentő hatás GH kivédi az öregedésre bekövetkező thymus involuciót Prolactin: Pro inflammatorikus hatás

12 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo hipofizis mellékvese rendszer szerepe GLUKOKORTIKOID HORMONOK Kortizol/kortikoszteron: immunszupressziv Exogen alkalmazáskor és farmakológiás dózisban

13

14 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo hipofizis mellékvese rendszer szerepe GLUKOKORTIKOID HORMONOK Alkalmazása: akut, subakut, krónikus Mennyisége: alap, stressz szint, farmakológiai, szuprafiziológiás Időzítése: az immunkihíváshoz képest Kortikoszteroid fajtája Egyéb faktor: nem, kor, faj és fajta, napszak, immun challenge fajtája stb..

15 Thymus involució (Selye): CORT indukálta T sejt apoptózis Szintetikus CORT krónikusan alkalmazva, suprafoziológiás koncentrációban gátolja mind a veleszületett, mind az adaptiv immunválaszt. Adaptiv érték: stresszválasz elején az immunaktivitás fokozott, a CORT a felfokozott Immunválaszt védi ki (Munck féle hipotézis). Ha nem képes valaki megfelelő CORT választ generálni. Autoimmun megbetegedések Lewis vs Fisher Akut stresszválasznál csökken a fehérvérsejtszám.. Hogy illik képbe??? Dhabhar et al, Akut stressz aktivál krónikus stressz szuprimál.. Mi a kapcsoló??? Időzítés: 1. Stressz az immunkihivás előtt. Priming (fokozza az LPS indukálta citokin választ) 2. Akut stressz az LPS után.. Csökkenti a IL 1, IL 6 és TNF alfa szinteket.

16 The graph above the impact of one 5 minute episode of recalled anger on the immune antibody IgA over a 6 hour period. The initial slight increase in IgA was followed by a dramatic drop which persisted for six hours. When the subjects used the Freeze Frame technique and focused on feeling sincere care for five minutes there was a significant increase in IgA, which returned to baseline an hour later and then slowly increased throughout the rest of the day.

17 Stresszcsökkentő technikák és az immunrendszer Alterations in Brain and Immune Function Produced by Mindfulness Meditation Results: Finally, the magnitude of increase in left sided activation predicted the magnitude of antibody titer rise to the vaccine. J Kabat Zinn Psychosomatic Medicine 65: (2003) Swedish Massage Therapy caused a large effect size decrease in AVP, and a small effect size decrease in CORT, but these findings were not mediated by OT. Massage increased the number of circulating lymphocytes, CD 25+, CD 56+, CD4 + and CD8+ lymphocytes. Mitogen stimulated levels of interleukin (IL) 1ss, IL 2, IL 4, IL 5, IL 6, IL 10, IL 13, and IFN gamma decreased for subjects receiving Swedish Massage Therapy versus light touch. Massage decreased IL 4, IL 5, IL 10, and IL 13 levels relative to baseline measures. J Altern Complement Med Sep 1

18 A Hipnózis, és a módosult tudatállapot hatása az immunrendszerre A bal félteke a logikus gondolkodás és a beszéd mellett többek között a sejtes immunitás serkentésében is szerepet játszik. Ezt támasztja alá, hogy pszichoszomatikus betegekben jobb féltekei túlsúlyra utaló jelenségeket találtak, ugyanakkor képtelenek a bal féltekéjüket aktiválva az érzelmeikről beszélni (alexitímia) (25). Sephton és munkatársai 2000 ben 104 átt étes emlőrákos betegnél vizsgálták a nyál kortizolszintjét, 3 egymást követő napon 4 5 óránként (36). Párhuzamosan mérték az NK sejtek számát és aktivitását, és fi gyelték a túlélési mutatókat is. A megszokott ritmusú betegekhez képest az ellapult kortizol görbével rendelkezők átlagosan 1 évvel hamarabb haltak meg. A kilapult kortizol görbe korrelált az NK sejtek alacsony számával és aktivitásával is. Az NKsejtek változása a kortizol érték után a második legfontosabb túlélésre vonatkozó predikciós mutató volt. Jakubovits E. Magyar Onkológia 54: , 2010

19 Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre Éter stressz Véreztetés IL 1 Anaphylaxis

20 Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre RECEPTOR MEDIATED DIRECT CIRCUMVENTRICULAR ORGANS AMINERGIC AFFERENTS MEDIAN EMINENCE PITUITARY

21 RECEPTOR MEDIATED DIRECT

22 IL 1 receptorok eloszlása patkány agyban 125 I jelzett egér IL 1 autoradiográfia Farrar et al. J. Immunol. 1987

23 Immediate early gén expresszió a PVN ben IL 1 intravénás injekciója után c Fos protein, 2h c Fos mrns

24 Interleukin 1 aktiválja a CRH és az OXY sejteket, de nem okoz c Fos indukciót a vasopresszinerg neuronokban

25 c Fos ir sejtmagok Interleukin 1 intravénás injekciója után patkány agyban

26 CIRCUMVENTRICULARIS szervek AMINERG AFFERENSEK

27 Az agytörzsi felszálló pályák átmetszése kivédi az IL 1 okozta CRH ecpresszió fokozódást a PVN ben

28 MARKEREK IL 1 indukálta FOS Retrograde tracer PVN ből DBH immunoreaktivitás (katecholaminerg neuronok) PNMT immunoreaktivitás (adrenerg neuron)

29

30 Hipotalamusz A perivasculáris jelátvitel MARKEREK PGE2 IL 1 indukálta c FOS EP 2 PGE2 receptor Retrograde tracer a PVN ből I. tipusú IL 1 receptor Perivascularis microglia IL 1 indukálta COX 2 (PG szintézis) IL 1 a keringésből Ericsson et al, J. Neuroscience17:7166, 1997

31 IL 1 indukálta COX 2 expresszió a perivasculáris (ED2) sejtekben

32 A vagus afferens aktivitása PG közvetítette mechanizmuson keresztül fokozódik IL 1 hatására Ek et al, J. Neurosci :

33 LPS hatására emelkedik az IL 1 tartalom a vagusban LPS hatására fokozódik az IL 1 koncentráció a vérben is.

34 LPS induced Signaling through IL 1 immunoreactivity the vagus nerve in the abdominal vagus nerve From: Goehler et al. J. Neuroscience 19:2799, nerve associated lymphoid/myeloid cells (NALC)

35 A perifériás idegi szignalizáció jelentősége az immun neuroendokrin kommunikációban Subdiaphragmaticus vagotomia gátolja a HPA axis aktivációját ip. LPS hatására Számos immunsejtet találunk a perifériás idegek szomszédságában Ezek a sejtek gyorsan és specifikusan reagálnak az immunkihívásokra Az aktiválódott immunsejtekből felszabaduló mediátorok fokozzák a perifériás idegek afferens impulzus aktivitását A viszcero szenzoros információ ezután a hipotalamuszba vetítő agytörzsi catecholaminerg sejtekhez jut

36 Az LPS lázkeltő mechanizmusa Zhang et al, J. Neurosci :

37 STRESSZ PVH parvocellul ar Medial dorsal Dorsal lateral CORTEX, Hippocampus BNST CeA Pituitary ACTH IMMUN SZIMPATIKUS ir SPINAL CORD Preganglionaris A5,LC, Raphe, rvlm VMM T1 L2 Mellékvese CORT ADRENALIN

38

39

40