Neuronális- endokrin- és immunrendszer kölcsönhatása

Átírás

1 Neuronális- endokrin- és immunrendszer kölcsönhatása Dobolyi Árpád MTA-ELTE Molekuláris és Rendszer Neurobiológiai Kutatócsoport

2 Az előadás vázlata 1. Immunrendszeri bevezetés gyulladás, akutfázis reakció 2. A központi idegrendszer, és annak akutfázis reakciói Az immunrendszer és az endokrin rendszer kölcsönhatásai A gyulladás egyéb idegrendszeri hatásai 3. Az immunválaszra kifejtett magasabb rendű idegrendszeri hatások: pszichoimmunológia 4. Klasszikus neuroimmunológia gyulladás az idegrendszerben Gliasejtek és szerepük az idegrendszer immunválaszában Neuroinflammációval kísért betegségek

3 Immunrendszer Szerepe Védekezés a szervezetet érő károsnak minősített hatások ellen Komponensei Barrierek: bőr, mucosa, tüdő és vér-agy gát Innate (veleszületett, természetes) immunrendszer Adaptív (szerzett) immunrendszer

4 A veleszületett és szerzett immunválasz összehasonlítása VELESZÜLETETT ( innate ) IMMUNVÁLASZ: - Pl. gyulladásos folyamatok SZERZETT ( adaptive ) IMMUNVÁLASZ nem antigén-specifikus azonnal működik nincs memóriája lineárisan erősített antigénspecifikus latenciája van memóriával rendelkezik exponenciálisan erősített

5 Gyulladásos folyamatok Az érrendszerből szövetkárosító hatásra kiinduló komplex és univerzális biológiai válaszok: a káros behatás eltávolítására irányulnak, ugyanakkor elindítják a gyógyulási folyamatot is. Gyulladásos folyamatokat indíthat el bármilyen hatás, amely sejt-, illetve szövetelhalást okoz. - Exogén hatások: mechanikus sérülések (vágás, zúzódás, törés) kémiai anyagok hőmérsékleti behatások (égés, fagyás) ionizáló sugárzás mikroorganizmusok (baktériumok, vírusok) - Endogén hatások: érszűkület, érelzáródás miatti szövetelhalás tumor intenzív lokális immunreakció súlyos metabolikus zavar

6 Gyulladásos folyamatok lépései 1. lépés: gyulladás 2. lépés: szisztémás akut fázis reakció (APR) Azonnali Későbbi Lokális vagy szisztémás Általános Célja: felszámolás, elhatárolás, regeneráció Szisztémás Küszöb felett Homeosztázis helyreállítása, (gyulladás gátlása)

7 Iniciáció (0-6 h*) Vérzés & Véralvadás Baktérium Necrosis Vírus-fertőzött sejt Vérlemezke aktiváció Komplement aktiváció Fagocita aktiváció IL-1 C5a C3a ROI TNF-, IL-1 lipidek IL: interleukin; ROI: reaktív oxigén intermedier, TNF: tumor nekrózis faktor

8 A fagociták baktériumok általi aktiválása Fagociták felszínén levő receptorok: 1. Mintázat felismerő receptorok (pattern recognition receptors) Pl. Lipopoliszacharid (LPS; bakteriális endotoxin) receptora a CD14(+TLR4) 2. Komplement rendszer receptorai 3. IgG receptorok Rezidens makrofágok, majd érkező granulociták 1. bekebelezik a baktériumokat 2. citokineket termelnek

9 Makrofágok által termelt citokinek és funkcióik Fülöp AK

10 A korai citokinek hatásai Endotélsejtek aktiválása E- és P-szelektin (integrin ligandumok) expressziója Kemotaktikus hatás Leukocyta toborzás Leukocita aktiválás Szöveti permeabilitás növelése Pl. proteáz és elasztáz szekréció Hízósejt aktiválás Pl. hisztamin felszabadítás vazodilatáció céljából Akutfázis reakció indítása Szisztémás hatás

11 Hízósejt aktiváció 1. degranuláció 2. lipid mediátorok 3. cytokin termelés Következmények: - vazodilatáció - fájdalomérzés - további sejtes elemek aktiválása!!! Fülöp AK

12 Szisztémás citokinek makrofág endotel fibroblaszt keratinocita T sejt TESTSZERTE ELŐFORDULÓ SEJTEK IL-1 IL-6 TNF IFNg * * * hormonszerű funkciók

13 Progresszió (6-12 h) Gyulladás Szisztémás akutfázis-reakció (APR) Korai mediátorok Célsejtek: Endothel, fagocyták, hízósejt, fibroblast, keratinocyta, T H 2 Második hullám mediátorok: TNF, IL-1, IL-6, IL-8 Adaptív válasz Máj Csontvelő Zsírszövet CNS Akutfázis fehérjék Leukocytosis Lipid mobilizáció Hypothalamus

14 A máj akutfázis reakciója (APR) Génexpressziós változások IL-1, 6, és TNF hatására, majd ezt követően fehérjék vérbe történő szekréciója Fülöp AK 2010

15 A máj által termelt akutfázis fehérjék (APP-k) és funkcióik Véralvadási fehérjék fibrinogén Opszoninok C-reaktív protein (CRP) elhaló sejt felismerésére lizofoszfatidil-kolinhoz való kötődéssel, serum amyloid protein (SAP), mannán kötő lektin Proteáz gátlók 2-makroglobulin (A2MG, egy pán-proteáz inhibitor), 1-antitripszin (AAT), 1 -savas glikoprotein (AGP) Gyökfogók, anti-oxidánsok coeruloplasmin (ferroxidáz enzim) Komplement rendszer fehérjéi C3, B faktor, C1 inhibitor

16 Az előadás vázlata 1. Immunrendszeri bevezetés gyulladás, akutfázis reakció 2. A központi idegrendszer, és annak akutfázis reakciói Az immunrendszer és az endokrin rendszer kölcsönhatásai A gyulladás egyéb idegrendszeri hatásai 3. Az immunválaszra kifejtett magasabb rendű idegrendszeri hatások: pszichoimmunológia 4. Klasszikus neuroimmunológia gyulladás az idegrendszerben Gliasejtek és szerepük az idegrendszer immunválaszában Neuroinflammációval kísért betegségek

17 A központi idegrendszer (CNS) akutfázis reakciója Gyulladásos citokinek hypothalamus HPA axis Egyéb endokrin válaszok Az idegrendszer neuronális hatása az immunrsz.-re Láz Étvágytalanság Aluszékonyság Kereső és szexuális viselkedés hiánya

18 Az immunrendszer kapcsolata a HPA (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal) axissal Cytokine Hypothalamus Pituitary gland Adrenal gland Immune system IL1, IL2, IL6, IL11, IL12, TNF, INFg CRH (Corticotropin Releasing Hormone) ACTH (Adrenocorticotropic hormone) Glucocorticoid

19 Anterior hypothalamikus régió

20 A paraventrikuláris hypothalamikus mag (PVN)

21 Corticotropin-releasing hormon (CRH)-t tartalmazó neuronok a PVN-ben

22 A CNS akutfázis reakciójának iniciálása: immunológiai ingerek sejtaktivációs hatása a hypothalamusban (más stresszhatásokkal összehasonlítva) Paraventrikuláris mag (PVN) - Fos immunfestés

23 A HPA axis szerepe az immunválaszban Tűzoltóság IL-1,6 Gyulladás IL-1,6 Gyulladásgátlás IL-1,6

24 A kortikoszteroidok gyulladásgátló hatása Aktivitás Effektus IL-1, TNF, GM-CSF, IL-3, IL-4. IL-5, IL-8 NOS Foszfolipáz A2 Ciklooxigenáz2 Lipokortin Adhéziós molekulák Gyulladás (citokinek által közvetített) NO Prosztaglandinok, leukotriének Csökkent migráció Endonukleázok indukciója Apoptózis indukció (limfociták, eozinofilok)

25 A glukokortikoidok hatása a sejtszámra Sejt/mm 3 10,000-4,000-2, Neutrofil granulociták Limfociták Eozinofilok Monocyták Bazofilok 6 h 12 h 24 h

26 Immunszupressziós terápia Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére: - Allergia - Autoimmun betegségek - Szervátültetés: kilökődés a, Antigén-specifikus immunszuppresszió szelektív tolerancia b, Nem antigén specifikus Kortikoszteroidok (farmakológiás, szuprafiziológiás dózisban) CY-A, FK 506, Rapamycin (T sejt osztódás gátló) Sugárzás Citosztatikumok

27 Természetes és mesterséges kortikoszteroidok szintetikus termékek: CH 2 OH CH 2 OH kortizol OH C=O OH O C=O OH Kortizon O CH 2 OH O CH 2 OH prednizolon C=O OH O C=O OH Prednizon O O (4x hatásosabb mint a kortizol!)

28 Szteroid hormonok hatásmechanizmusa szteroid sejtmembrán citoplazma szteroid receptor HSP-90 sejtmag citoplazma sejtmag szabályozó elem gén transzkripció transzláció mrns fehérje

29 A glukokortikoidok antiinflammációs mechanizmusa GRE: glukokortikoid receptor element

30 Hogyan éri el az immunrendszerből érkező információ az idegrendszert? - Immunsejtek bejutnak az agyba? - A citokinek hormonálisan hatnak? - átjutva a vér-egy gáton? - bejutva az agyban a circumventrikuláris szerveken keresztül? - Idegrendszer érző bemeneteit aktiválva?

31 A citokinek lehetséges támadáspontjai a HPA axis aktivitására

32 Circumventricularis szervek humorális bemenet

33 IL-1 hatása a neuronális aktivációra különböző agyterületeken

34 IL-1 növekvő dózisaira aktiválódó agyterületek

35 A CRH neuronok gyulladás-kiváltotta visceroszenzoros aktivációjának bizonyítékai 1. Subdiaphragmatikus vagotómia gátolja a HPA axis aktivációját, LPS általi indukció gátlása különösen jelentős mértékű 2. Egyes perifériás idegvégződések szomszédságában immunsejt akkumuláció található 3. Az aktiválódott immunsejtekből felszabaduló mediátorok fokozzák a perifériás idegek impulzus aktivitását 4. A visceroszenzoros információ ezután a hypothalamusba vetítő agytörzsi katecholamin sejtcsoportokhoz jut

36 Felszálló agytörzsi pályák féloldali átmetszésének hatása az IL-1-kiváltotta CRH expresszióra

37 Prosztaglandin szintézis gátló indomethacin hatása a nervus vagus IL-1-kiváltotta aktivitására: prosztaglandinok szerepének igazolása IL-1

38 A citokinek lehetséges támadáspontjai a HPA axis aktivitására - Viszceroszenzoros idegeken át aminerg közvetítéssel és circumventrikuláris szervek közvetítésével aktiválódhatnak a paraventrikuláris mag CRH sejtjei - Az útvonal függhet a mediátortól, és annak koncentrációjától is

39 Különféle citokinek idegrendszeri hatásai

40 A központi idegrendszer (CNS) akutfázis reakciója Gyulladásos citokinek hypothalamus HPA axis Egyéb endokrin válaszok Az idegrendszer neuronális hatása az immunrsz.-re Láz Étvágytalanság Aluszékonyság Kereső és szexuális viselkedés hiánya

41 A hipofízis elülső lebenye és az onnan felszabaduló hormonok Az immunrendszerrel kapcsolatban álló további hormonok: Endorfinok: fájdalomcsökkentés Alfa-MSH: anti/proinflammatórikus és lázcsökkentő hatások Növekedési hormon: thymus involúció kivédése Prolaktin: proinflammatórikus hatás

42 A POMC gén termékei a hipofízis elülső és középső lebenyében, valamint az agyban (pl. nu. arcuatus) ACTH: adrenocorticotropin; CLIP: corticotropin-like intermediate lobe peptide; LPH: lipotropin; MSH: melanocyte-stimulating hormone; MC-R: melanocortin receptor

43 Alpha-MSH szerepe az elhízás okozta immuntúlműködésben Zsírraktárak hatása az immunválaszra, és szerepük az autoimmun betegségekre való hajlamban

44 Citokin receptorok

45 A prolaktin receptor szignáltranszdukciós útvonala JAK: Janus kinase STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription Prolaktin fő hatása az immunrendszerre: - serkenti a monociták dendritikus sejtté történő differenciációját - stimulálja T sejtek citokin termelését

46 A központi idegrendszer immunrendszerre kifejtett hatásainak mechanizmusai Nature Reviews Immunology ISSN: EISSN:

47 A központi idegrendszer (CNS) akutfázis reakciója Gyulladásos citokinek hypothalamus HPA axis Egyéb endokrin válaszok Az idegrendszer neuronális hatása az immunrsz.-re Láz Étvágytalanság Aluszékonyság Kereső és szexuális viselkedés hiánya

48 A hypothalamus kapcsolata a vegetatív idegrendszerrel

49 Tractus hypothalamospinalis

50 Az immunszervek beidegzése

51 A szimpatikus idegrendszer Preganglionáris neuron Ach Postganglionáris neuron Nikotinos receptor Adrenerg receptor Célszerv Noradrenalin

52 A szimpatikus idegrendszer aktiválódásának hatása az immunrendszer működésére A makrofágok és a limfociták rendelkeznek katecholamin receptorokkal (elsősorban béta 2- es adrenerg receptorokkal)

53 Lymphocyta receptorok kostimulációs molekulák Co-stimulatory molecules ko-receptorok adhesion adhéziós molecules molekulák TLR chemokine kemokin receptorok receptors Neurotranszmitterek és hormonreceptorok citokin receptorok Noradrenalin, Ach, Ser, CRH, SP, nemi hormonok, hisztamin, stb.

54 Katecholaminok hatása a T-sejt 2 -recetorok csak a TH1 sejteken vannak Az agonisták gátolják a INF-g expressziót, de nem befolyásolják az IL-4-et. Ezért Th2 felé (humorális reakció) tolják el az immunválaszt polarizációra

55 A szimpatikus idegrendszer egyéb hatásai az immunrendszerre - Az idegvégződésekből noradrenalin mellett dopamin és neuropeptid Y szabadul fel - Az immunsejtek mindhárom anyagra rendelkeznek specifikus receptorokkal - A szimpatikus idegrendszerből felszabaduló 3 anyag hatással van immunsejtek vándorlására, aktivációjára, proliferációjára, és citokin termelésére - Összességében a szimpatikus idegrendszer a gyulladás lokalizálását segíti

56 A fájdalomérző rendszer szerepe a gyulladásban A neuropeptid tartalmú érző idegvégződéseket a hízósejtekből felszabaduló triptáz stimulálja A idegvégződésekből substance P szabadul fel A substance P G-protein csatolt receptorán keresztül serkenti a lokális ödémát és gyulladást

57 A gyulladás neuromodulációja 1. szimpat. 2. paraszim. 3. érző végződés Fülöp AK 2010

58 A központi idegrendszer (CNS) akutfázis reakciója Gyulladásos citokinek hypothalamus HPA axis Egyéb endokrin válaszok Az idegrendszer neuronális hatása az immunrsz.-re Láz Étvágytalanság Aluszékonyság Kereső és szexuális viselkedés hiánya

59 Function Description Autonomic Helps control heart rate, urination, digestion A hypothalamus homeosztatikus funkciói Endocrine Muscle control Temperature regulation Helps regulate pituitary gland Swallowing, shivering Promotes heat loss by sweating and heat increase by shivering Emotions Regulation of sleep wake cycle Stress related and psychosomatic illnesses Coordinates responses to sleep wake cycle with other areas of the brain Regulation of food and water intake Hunger and thirst center

60 A hőérzékelés és szabályozás pályái Tr. spinothalamicus

61 LÁZ Adaptív szervezeti válaszreakció, amelynek hatására: Baktériumok, vírusok szaporodása csökken Szérum vastartalma csökken T sejt proliferáció gyorsul Lymphocyta transzformáció gyorsul Interferon termelés fokozódik

62 Pyrogenek A lázat okozó anyagokat hívjuk pyrogeneknek Endogen pyrogenek - A macrophagok által termelt citokinek: Interleukin 1 (α és β), interleukin 6 (IL-6) és a tumor necrosis factor-alpha (TNF α) Exogen pyrogenek: - A baktériumok lipopolysaccharid (LPS) fala LPS aktiválja a macrophagokat is, így az endogen citokinek által is kifejti hatását.

63 A pyrogének hatásmechanizmusa Lázat okozó pyrogenek prostaglandin E2-t (PGE2) szabadítanak fel. PGE2 a hypothalamusra hat, amely beindítja a szisztémás választ. Hőtermelés indul és beáll egy magasabb hőmérséklet. A hypothalamus egy termosztáthoz hasonlítható. Láz esetén az ún. set point emelkedik a pyrogének hatására, a szervezet hőt termel és csökkenti a leadást. Vazokonstrikció csökkenti a bőr hőleadását, és hidegérzetet vált ki. Ha ez nem elegendő a vér hőmérsékletének megemeléséhez, akkor beindul a hőtermelés, borzongás kezdődik. Ha a láz csökken, a hypothalamus lejjebb állítja a set pointot, vasodilatatio következik, megszűnik a borzongás és nagyfokú verejtékezés indul.

64 pirogén citokinek A láz humorális és neuronális hipotézise IL-1 TNF- IL-6 Endothel / mikroglia PGE2 C5a Thermogenesis Hőledás (vasokonstrikciós a bőrben) Prosztaglandin E receptor 3 a preoptikus area (POA) neuronjain Dorsomediális hypothalamus (DMH)

65 Prostaglandin E2 (PGE2) szintézis Kiindulási anyag: arachidonsav Enzimek: phospholipase A2 (PLA2), cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 synthetase A pyrogének (pl. endogén cytokinek) stimulálják az enzimeket, így PGE2 szintézishez vezetnek

66 A lázcsillapítók hatásmechanizmusa Fertőző ágens, Toxinok Gyulladásos mediátorok (exogen pyrogenek) Láz Monocyták, macrophagok Endothel sejtek Hőtermelés nő Hőleadás csökken Endogen pyrogenek, cytokinek Il-1, Il-6,TNFa, INF b,c Termoregulációs set point Hypothalamus endothel COX2 lázcsillapítók PGE2 Arachidonsav metabolit

67 A gyulladásos mediátorok csökkentik az étvágyat

68 Gyulladásos citokinek energia háztartást érintő hatásai LPL: Lipoprotein lipase, NF: nuclear factor

69 Az immunaktiváció a depresszióra emlékeztető tünetegyüttest hoz létre Örömtelenség Gyengeség Rossz közérzet Fájdalomérzet Aluszékonyság Gyenge figyelem Étvágytalanság Visszahúzódás társaktól

70 Az előadás vázlata 1. Immunrendszeri bevezetés gyulladás, akutfázis reakció 2. A központi idegrendszer, és annak akutfázis reakciói Az immunrendszer és az endokrin rendszer kölcsönhatásai A gyulladás egyéb idegrendszeri hatásai 3. Az immunválaszra kifejtett magasabb rendű idegrendszeri hatások: pszichoimmunológia 4. Klasszikus neuroimmunológia gyulladás az idegrendszerben Gliasejtek és szerepük az idegrendszer immunválaszában Neuroinflammációval kísért betegségek

71 Hagyományos elképzelés Az immunrendszer egy autonóm rendszer, az idegrendszertől függetlenül funkcionál. Pszicho(neuro)immunológia A pszichoneuroimmunológia az immunológiát, az idegtudományokat, a pszichológiát, és az endokrinológiát átfogó fiatal tudomány, amely a viselkedés, az immunrendszer és az idegrendszer közötti összetett kölcsönhatásokkal foglalkozik, egészséges és beteg szervezetekben egyaránt.

72 Az immunműködést módosító hatások Krónikus stressz Személyiség, gondolkodásmód, kedélyállapot Szociális hatások Életmód

73 Példák krónikus stresszre, ahol sikerült igazolni csökkent immunműködést Akadémiai stressz Gyász Anyamegvonás Munkanélküliség

74 Az immunműködést módosító hatások Stressz Személyiség, gondolkodásmód, kedélyállapot Szociális hatások Életmód

75 Személyiség és kedélyálapot immunitásra Optimizmus: kifejtett hatása Kevesebb komplikáció koronária-bypass műtét után Gyorsabb felépülés Pesszimizmus: Rákban való elhalálozás magasabb kockázata A rossz kedélyállapot immunszuppresszív hatású: azok a betegek, akiknek az alapbetegségükön túl depressziójuk is van, 3x olyan valószínű módon halnak meg az alapbetegségükben, mint akik nem depressziósok

76 Az immunműködést módosító hatások Stressz Személyiség, gondolkodásmód, kedélyállapot Szociális hatások Életmód

77 Példák életmódbeli és szociális hatásokra, ahol sikerült igazolni megváltozott immunműködést Rossz házasság Magányosság Testedzés Alvás mennyisége Az alvásnak optimalizáló hatása van az immunrendszerre: Egerek immunizálása influenza vírussal, majd 1 hét múlva újabb kihívás: Az egerek egy csoportja 7 napos alvásdepriváción esett át Az alvás-megvonásosak úgy viselkedtek, mintha sosem lettek volna immunizálva

78 Az immunrendszer és az idegrendszer közös vonásai Immunrendszer Idegrendszer mobilis sejtek 1. komplexitás 2. hálózatos szerkezet 3. szinapszisképzés 4. memória helyhez kötött sejtek

79 Az idegi és immunológiai szinapszisok közti hasonlóság

80 Az immunrendszer által termelt neuropeptidek

81 Az előadás vázlata 1. Immunrendszeri bevezetés gyulladás, akutfázis reakció 2. A központi idegrendszer, és annak akutfázis reakciói A hypothalamus Az immunrendszer és az endokrin rendszer kölcsönhatásai A gyulladás egyéb idegrendszeri hatásai 3. A nem-endokrin idegrendszer hatása az immunválaszra: pszichoimmunológia 4. Klasszikus neuroimmunológia gyulladás az idegrendszerben Gliasejtek és szerepük az idegrendszer immunválaszában Neuroinflammációval kísért betegségek

82 Klasszikus neuroimmunológia Az idegrendszerben zajló immunválaszok különféle betegségek esetén: Fertőzések Ischemia Autoimmun betegségek Degeneratív betegségek Traumák Agytumorok

83 Az idegrendszert immunológiailag privilegizált helynek tartották (szemmel és gonádokkal együtt) Vér-agy gáttal rendelkezik, amin sem a kórokozók, sem az immunrendszer elemei nem jutnak át Nincsenek az idegsejteken MHC molekulák Nincsenek az idegrendszerben klasszikus dendritikus sejtek Később kiderült, hogy Nyirok vezetődik el az idegrendszerből is Bizonyos helyeken T és B sejtek is bejuthatnak az idegrendszerbe Kis mennyiségben van MHC Mikroglia és asztrocita képes aktívan elnyelni antigént A mikroglia sejtek képesek processzálni és bemutatni antigént

84 Az idegrendszerben előforduló sejttípusok Idegsejtek (neuronok): ingerelhető sejtek, gyakran hosszú nyúlványokkal Gliasejtek: az idegrendszeri gyulladás mediátorai perifériás idegrendszer: szatellita sejt, Schwann sejt központi idegrendszer: asztrocita, oligodendrocita, tanocita, (Hortega-féle) mikroglia (vagy mesoglia) Az idegrendszerhez nem tartozó, de ott jelenlevő sejtek erek sejtjei: endotél, simaizomsejt, pericita agyhártyák és idegek burkainak sejtjei: ependima, fibrocita, támasztósejtek

85 A központi idegrendszer gliasejtjei Oligodendrociták az axonok myelinhüvelyét képezik Ependyma sejtek Az agykamrákat határolják A cerebrospinális folyadékot termelik Asztrociták Microglia

86 Asztrocita Csillag alakú, nyúlványos sejt Nyúlványaik részt vesznek a vér-agy gát képzésében Szabályozzák, hogy milyen anyagok jutnak el a neuronokhoz Metabolikusan támogatják a neuronokat Résztvesznek a szinaptikus kommunikációban

87 Az asztrocita nyúlványok lehetséges végződési helyei

88 A központi idegrendszerben levő erek falszerkezete: vér-agy gát

89 Az oligodendrocita és az általa képzett mielinhüvely

90 Ranvier befűződés a központi és perifériás idegrendszerben

91 Microglia A mononukleáris fagocitarendszer tagja Apoptotikus neuronokat fagocitál Kifejez tipikus monocita markereket: CD11b, CD45, MHC II Osztódásra képes Aktiválódás hatására differenciálódik Hosszú az életideje (több, mint 6 hónap) Neuroprotektív faktorokat szekretál: BDNF, Neurotrophin 3, IL10 Neurotoxikus anyagokat szekretál: TNF és IL1, glutamát, szabadgyökök Apoptozist indukálhat Kölcsönhat az asztrocitákkal

92 A mikroglia aktiváció stádiumai From Langmann 2

93 Mikroglia neurotoxicitás és fagocitózis indukciója

94 Gyulladás az idegrendszerben (neuroinflammáció): Betegség példák: - Alzheimer kór - Ischemiás lézió (stroke) - Sclerosis multiplex

95 Amyloid plakkok Alzheimer kóros idegszövetben

96 Az Alzheimer kór jellemzője a gliális aktiváció, és azt követő neuroinflammáció

97 A mikrogliális aktiváció előnyös, de hátrányos is lehet

98 Az agy gyulladása esetén a mikroglia sejtnek egyensúlyt kell tartania szöveti regeneráció és citotoxicitás között M1: Detrimental M2: Beneficial Microglia

99 A káros mikroglia aktiváció egy lehetséges oka a mikroglia priming : egy olyan folyamat, amelyben a sejt az ismételt behatásra fokozott mértékben reagál

100 Gyulladás az idegrendszerben (neuroinflammáció): Betegség példák: - Alzheimer kór - Ischemiás lézió (stroke) - Sclerosis multiplex

101 A fokális ischemiás agykárosodás modellje: middle cerebral artery occlusion (MCAO) Fehér terület (lézió magja): hypoxia miatt nekrózissal azonnal elpusztuló szövet. Rózsaszín terület (penumbra): a lézió magja körüli, napok alatt apoptózissal elpusztuló szövet. Terápiás fejlesztések célja a penumbra megmentése.

102 M2 fenotípusú (TGF-β1-pozitív) aktiválódott mikrogliák a penumbrában 1 nappal az ischemiás lézió után TGF-β1 in situ hibridizációs hisztokémia + Hsp70 immunfestés (penumbra marker)

103 Mikroglia sejtek jelennek meg a lézió területén 3 nappal a lézió után TGF-β1 in situ hibridizációs hisztokémia + GFAP immunfestés (asztrocita marker) Cél: phagocitósis Sejtek eredete: - monocyta a véráramból - migráló mikroglia az épen maradt agyszövetből

104 Gyulladás az idegrendszerben (neuroinflammáció): Betegség példák: - Alzheimer kór - Agyi trauma - Ischemiás lézió (stroke) - Sclerosis multiplex From Langmann 2

105 Sclerosis multiplex (SM): autoimmun demyelinizáció A betegség a nevét, a kemény tapintatú, gócos központi idegrendszeri elváltozásokról kapta Asztroglia heg Sir Robert Carswell atlasza, 1830-ból

106 A féltekékben jellegzetes periventricularis helyzetű plakkok mutathatók ki

107 Az SM patofiziológiai jellemzői Demyelinizáció Infiltráció Gliosis Későbbi stádiumban: Remyelinizáció Oligodendrocyta vesztés Axon károsodás Neuron vesztés Demyelinizáció Centralis venula körüli perivascularis lymphocitás infiltrácio

108 Leukocita infiltráció a BBB károsodása miatt alakulhat ki Resting State Inflammatory Stimulus Leukocyte Vessel Lumen Inactive Integrin Selectin Counter-receptor Rolling Adhesion Activated Integrin Firm Adhesion Transendothelial Migration Selectin Selectin Expression VCAM Endothelial Cell Subendothelial Matrix

109 Sclerosis multiplex (SM) pathomechanizmusa Klasszikus nézet: SM jellemzője a myelin és oligodendrocita károsodás, valamint az axonok relatív épsége. Újabb koncepció: Az oligodendrocita és myelin károsodás mellett SM-ben súlyos axon és neuron károsodás is van. A plaque-ban gyulladás, demyelinizáció, remyelinizáció, oligodendrocyta pusztulás, asztrogliózis, axon- és neuro veszteség is van. SM elsősorban gyulladásos demyelinizációs betegség, de az idő előrehaladtával egy markáns neurodegeneratív folyamat is társul mellé.

110 SM progressziója Demyelinizáció Mitokondriális károsodás Axon elvesztése

111 Az SM klinikai tüneteinek visszatérő jellege

112 SM-ben tüneti javulás oka remyeliniziáció lehet

113 Sclerosis multiplex (SM) - összefoglalás A SM egy központi idegrendszert érintő gyulladásos autoimmun betegség A károsodás következtében az idegrost rosszul működik: lassabban vezeti és/vagy blokkolja az ingerületet, ami változatos funkciók kieséséhez vezet Mintegy 2 2,5 millióra tehető az érintettek száma a világon A betegség oka továbbra sem ismert, de az egyértelmű, hogy a kór megértése és gyógyítása az idegtudomány és az immunológiai kölcsönhatásával oldható meg

114 Köszönöm a figyelmet!