Macrophag aktivációs szindróma Still betegségben

Átírás

1 Macrophag aktivációs szindróma Still betegségben Sevcic Krisztina Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN április 14.

2 A macrophag aktivációs szindróma (MAS) súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű hyperinflammatios szindróma, melyet a T-sejtek és macrophagok kontrollálatlan proliferációja és aktivációja, ezek következtében extrém citokin termelés jellemez. A kórkép klinikai megjelenésére a hiperakut, drámai kezdet, tartósan magas láz, elesettség, központi idegrendszeri tünetek, bőr és nyálkahártya vérzés, hepatosplenomegalia, gyorsan kialakuló májelégtelenség jellemző. A MAS mind klinikai és laboratóriumi tünetei, mind patológiai megjelenése tekintetében szoros hasonlatosságot mutat a hemophagocytás lymphohistiocytosisokkal, azok secunder formái közé sorolják, mint a reumás kórképekhez társuló hemophagocytás szindróma.

3 A hemophagocytás lymphohistiocytosisok (HLH) klasszifikációja Primér vagy geneticus HLH Familiáris HLH Immundeficienciás kórképek Chédiak-Higashi syndroma 1. típus Griscelli syndroma 2. típus X-kromoszómához kötött lymphoproliferativ sy. Szerzett HLH Exogén ágensek (kórokozók, toxinok) okozta HLH Endogén termékek (szövetkárosodás, metabolikus betegségek) okozta HLH Reumás betegségekhez társuló HLH Macrophag aktivációs szindróma (MAS) Malignus betegségekhez társuló HLH

4 A HLH primer formáinak hátterében számos gén (perforin, UNC13D, syntaxin 11, RAB27A, MUNC 13-4, LYST, SAP) defektust fedeztek fel. Ezek tanulmányozása vezetett a betegség patomechanizmusának mind pontosabb megismeréséhez. A közös út a HLH-k valamennyi formájában - a cytotoxicitást közvetítő cytolyticus granulumok cytoplasmaticus transzportjának, sejtmembránhoz való kötődésének ill. exocytosisának gátlása révén - a csökkent NK és cytotoxicus T-sejt aktivitás.

5 Az összes ismert gén defektus HLH-ban az effektor sejtek cytolyticus funkcióját érinti. A RAB27A defektus a ganulumok sejtmembránhoz való kötődését, az UNC13D a granulumok exocytosisát és így a perforin kiszabadulását gátolja. A perforin a cytolyticus molekulák (pl. granzyme) célsejtbe való bejuttatásához, ezáltal az apoptosis beindításához szükséges.

6 A csökkent cytotoxicus aktivitás a célsejtek eliminációjának zavarához, ennek következtében a macrophagok és T- sejtek folyamatos és kontrollálatlan aktivációjához és proliferációjához, valamint extrém citokin (INFγ, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFα, MIP1-α) termeléshez vezet.

7 A HLH-k szerzett formáiban nem mindig bizonyítható ez a csökkent cytotoxicus aktivitás. Az IFN-γ patomechanizmusban betöltött központi szerepét több megfigyelés is igazolta. A HLH-k különböző formáiban végzett máj biopsziák szövettani feldolgozása során IFN-γ-t termelő CD8+ T-lymphocyták, és TNFα-t ill. IL-6-t szekretáló hemofagocitáló makrofágok kiterjedt szöveti infiltrációját igazolták. Bizonyították, hogy az IL-18 hiperprodukciója, ill. a biológiailag aktív szabad IL-18 és természetes inhibitora közötti egyensúly hiány szerepet játszhat a secunder hemofagocitás szindrómák, így a MAS kiváltásában. Más megfigyelések az IL-10 szabályozó szerepére hívják fel a figyelmet. A hiperaktív TLR/IL-1β jelátviteli út és a csökkent IL-10 funkció kombinációja lehet a felelős a MAS kialakulásáért.

8 Mind a genetikailag determinált, mind a szerzett HLH formákban egyéb trigger tényezőknek is szerepe lehet a betegség kiváltásában. Ilyen trigger tényezők az infectiok: 1. számú az EBV fertőzés (ritkább a Parvovirus B19, VZV, Coxsackie), de leírtak baktérium (Salmonella, Enterococcus), parazita (Leishmaniasis), protozoa (Pneumocystis carinii) és gomba fertőzéseket is. Triggerelheti a betegséget gyógyszer (methotrexate, sulfasalazin, arany sók, etanercept), malignus betegség (elsősorban lymphoma) és a csontvelő transzplantáció is.

9 A MAS a gyermekkori reumatológiai kórképek közül leggyakrabban a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) szisztémás formájában fordul elő (prevalenciája ~7%), de ritkán észlelték polyarticularis JIA-ban, juvenilis SLE-ben, dermatomyositisben és Kawasaki-betegségben is. Diagnosztizálása legtöbbször nehéz feladat elé állítja a klinikust, mert tünetei sokszor elkülöníthetetlenek az alapbetegség fellángolásától, vagy a súlyos sepsis tüneteitől, ráadásul a betegséget fémjelző hemophagocytosis a betegség kezdeti stádiumában sokszor nem mutatható ki. Pedig a korai diagnózis létfontosságú, mert a betegség kimenetele nagyrészt az időben megkezdett megfelelő terápiától függ.

10 CD163-al jelzett festés EDWARD M. et all. Occult Macrophage Activation Syndrome in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis The Journal of Rheumatology 2007; 34:5

11 A szisztémás JIA és a MAS tüneteinek összehasonlítása Tünetek Szisztémás JIA MAS Láz jellege septicus folyamatos Kiütés jellege múló maculopapulosus petechiák, purpurák Hepatosplenomegalia + + Lymphadenopathia + + Arthritis + - Serositis + - Encephalopathia - + Fvs és neutrophil szám Haemoglobin Normális vagy Thrombocyta szám We Normális vagy hirtelen Bilirubin Normális Normális vagy GOT / GPT Normális vagy Prothrombin idő Normális PTI Normális Fibrinogén Ferritin Normális vagy D-dimerek scd25 Normális vagy SCD163 Normális vagy

12 A solubilis CD25 az interleukin-2 receptor komplex alegysége, a solubilis CD163 a monocyta/macrophag sejtvonalra jellemző transmembran fehérje (hemoglobin scavenger receptor), melyek serum szintje jól tükrözi a T- sejtek és a macrophagok aktivációs szintjét és expanzióját. Ennél fogva ezek a biomarkerek hasznosak lehetnek ahol elérhetők az aktív szisztémás betegség és a MAS elkülönítésében. A diagnózis felállítását tovább nehezíti, hogy sokáig nem volt elfogadott, validált diagnosztikus guideline. A MAS diagnosztizálása a HLH 2004-ben módosított diagnosztikai kritériumai szerint történt.

13 A HLH diagnosztikai kritériumai 1. Családi halmozódást mutató betegség / ismert genetikai defektus 2. Legalább 5 az alábbi 8 klinikai ill. laboratóriumi kritériumból Láz Splenomegalia Cytopenia legalább 2 sejtvonalban Haemoglobin < 90 g/l Thrombocyta szám < 100 G/l Neutrophil szám < 1 G/l Hypertrigliceridaemia és/vagy hypofibrinogenaemia Triglicerid 3 mmol/l Fibrinogén < 1,5 g/l Ferritin 500 μg/l scd25 a kornak megfelelő normál érték felett Csökkent vagy hiányzó NK-sejt aktivitás Hemophagocytosis a csontvelőben, liquorban, lépben vagy nyirokcsomóban (nincs malignitásra utaló jel)

14 Szisztémás JIA-hoz társuló MAS diagnosztikai kritériumai Ismert vagy gyanított szisztémás JIA-s, lázas beteg macrophag aktivációs szindrómában szenved, ha az alábbi kritériumoknak megfelel: Se Ferritin > 684 ng/ml és bármely 2 az alábbiak közül: thrombocyta szám 181 G/l GOT érték > 48 U/l se triglicerid > 156 mg/dl se fibrinogen 360 mg/dl Ravelli A et al classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis Mar; 75(3):481-9.

15 A MAS kezelése -Nagydózisú steroid kezelés -Cyclosporin A -Etoposide ill. iv. γ-immunglobulin kezelés -IL-1 gátlás -Supportiv kezelés: az alvadási zavarok korrekciója, a háttérben álló infectio felkutatása és kezelése, a triggerként felmerülő gyógyszerek kiiktatása.

16 A MAS prognózisa A MAS potenciálisan fatalis kimenetelű betegség. Mortalitása a különböző irodalmi közlések szerint 8-22%- ra tehető. A megkésett diagnózis, a súlyos sokszervi elégtelenség, az elhúzódó súlyos neutropenia és coagulopathia, a központi idegrendszeri tünetek és a kezelésre adott elégtelen válasz rossz prognózist jelentenek.

17 Nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy még ismert alapbetegség esetén is gondolni kell MAS lehetőségére, különösen ha infectio vagy gyógyszer váltás kapcsán a betegség szokatlanul aktívvá válik, tartósan magas lázzal, központi idegrendszeri tünetekkel, bőr vagy nyálkahártya vérzéssel, jelentős hepatomegaliával és rapidan emelkedő májenzim értékekkel jár, mert a kezeléssel való késlekedés a beteg életébe kerülhet!