OLDALLÁNCBAN KARBOXIL- ÉS IMIDAZOLILCSOPORTOT TARTALMAZÓ AMINOSAV- ÉS PEPTIDSZÁRMAZÉKOK ÁTMENETIFÉM-KOMPLEXEI

Átírás

1 LDALLÁBA KARBXIL ÉS IMIDAZLILSPRTT TARTALMAZÓ AMISAV ÉS PEPTIDSZÁRMAZÉKK ÁTMEETIFÉMKMPLEXEI Doktori (PhD) értekezés tézisei Kállay silla Témavezető: Dr. Várnagy Katalin Debreceni Egyetem Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék Debrecen, 2005

2 I. BEVEZETÉS, ÉLKITŰZÉSEK Régóta ismert, hogy bizonyos fémek létfontosságúak az élő szervezet számára. Szerepet játszanak a szerves molekulák szintézisében és szállításában, illetve biológiai rendszerek savbázis és redoxifolyamatainak katalizálásában. A metalloproteinekben a fémionok megkötésére leggyakrabban a peptidlánc oldalláncbeli donorcsoportjai szolgálnak. Ezek közül gyakori kötőhelyek az aszparaginsav és a glutaminsav karboxilátcsoportja és a hisztidin imidazolgyűrűje. Az irodalomban már nagyrészt ismert, hogy ezen aminosavak helyzete hogyan befolyásolja a komplexképződést. Ugyanakkor a több oldalláncbeli karboxilátcsoport jelenléte jelentősen megváltoztatja a ligandum, és így a képződő komplexek töltését is. Munkánk során több aszparaginsavat és glutaminsavat tartalmazó peptidek réz(ii) és nikkel(ii)ionokkal való komplexképzését vizsgálva arra kerestük a választ, hogy az aszparaginsav, illetve glutaminsav láncbeli helyzete mellett hogyan hat a komplexképződésre a negatív töltés növekedése. Az aszparaginsav és a glutaminsav oldalláncbeli karboxilátcsoportja nem csak fémmegkötőhelyként szerepelhet, hanem a peptidkötés kialakításában is részt vehet. Ez a peptidváz módosulását eredményezi. asonló tulajdonsággal rendelkezik a lizin, amely oldalláncbeli aminocsoportjával is létesíthet peptidkötést. Ez valósul meg az általunk vizsgált AspεLys dipeptidben. Arra is lehetőség van, hogy a lizin mindkét aminocsoportja részt vegyen a peptidkötés kialakításában. A legegyszerűbb ilyen tripeptid a GlyLys(Gly). E két szokatlan szerkezetű peptid réz(ii), nikkel(ii) és cink(ii)ionokkal való komplexképzését tanulmányoztuk. Azt vizsgáltuk, hogy az egyszerű di és tripeptidek komplexképző sajátságaihoz képest milyen különbségeket okoz a peptidváz módosulása. A metalloenzimek másik fontos kötődési helye a hisztidin imidazololdalláncbeli nitrogénje. Ilyen kötődés van például a szénsavanhidrázban, ahol három imidazolgyűrűhöz, a karboxipeptidázban, ahol két imidazolgyűrűhöz és egy karboxilátcsoporthoz kapcsolódik cink(ii)ion. Ezen enzimek aktív centrumában a peptidláncok háromdimenziós szerkezete az imidazolgyűrűket olyan közeli helyzetbe hozza, hogy ugyanahhoz a fémionhoz tudnak koordinálódni. Így ezeknek az enzimeknek jó modelljei lehetnek azok az egyszerű bisz(imidazol2il)származékok, amelyekben a két imidazolgyűrű egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik egymáshoz. A bisz(imidazol2il)metilcsoportot tartalmazó vegyületek vizsgálata kb. 15 éve kezdődött el. Először a legegyszerűbb vegyületek, majd a védett aminocsoportot tartalmazó tripeptidszármazékok komplexképzését tanulmányozták. Ezt követően szisztematikusan vizsgálták, hogy hogyan befolyásolja egy kelátképző csoport jelenléte az aminosavak, illetve a peptidváz komplexképző tulajdonságait. Az oldalláncban gyengén koordinálódó csoportot tartalmazó bisz(imidazol2il)származékok komplexképzési tulajdonságai azonban még nem voltak ismertek. Ezek a vegyületek lehetőséget adtak annak vizsgálatára, hogy hogyan változik a komplexképző sajátság olyan vegyületekben, amelyek terminálisan egy 1

3 kelátképző csoportot, ugyanakkor oldalláncban koordinálódó csoportot tartalmaznak, ha azokat egyszerű dipeptidekhez, illetve a legegyszerűbb aminosavbisz(imidazol2il) származékokhoz hasonlítjuk. Ugyanakkor ezek a vegyületek a metalloenzimek aktív centrumát is modellezhetik. Így a vizsgálatok két irányba folytatódtak. Egyrészt aszparaginsavat, illetve glutaminsavat tartalmazó bisz(imidazol2il)származékok komplexképző tulajdonságait vizsgáltuk. Ennél a ligandumcsaládnál célunk az volt, hogy az oldalláncban gyengén koordinálódó karboxilcsoportot tartalmazó αaszpartilbisz(imidazol2il)metilamin (αaspbima), α glutamilbisz(imidazol2il)metilamin (αglubima) és γglutamilbisz(imidazol2il)metilamin (γglubima) különböző átmenetifémionokkal való komplexképzését tisztázzuk. Másrészt a u,znsd modellezését egyéb peptidek vizsgálatával folytattuk. A u,znszuperoxiddiszmutáz enzim aktív centrumában mindkét fent említett kötődési hely megtalálható: az aszparaginsav karboxilátcsoportja és a hisztidin imidazolnitrogénje is részt vesz a fémionok koordinálásában. Az enzim fémmegkötésben résztvevő fehérjerésze különböző oligopeptidekkel modellezhető. Ennek vizsgálatára hisztidint és aszparaginsavat tartalmazó ligandumokat (AcisAlaisValis 2, AcisValisAlais 2, Ac isproisalais 2, AcisAlaisProis 2, AcisValGlyAspis 2 és AcisisValGlyAsp 2 ) állítottunk elő és ezek réz(ii)ionnal való komplexképzését tanulmányoztuk. II. ALKALMAZTT VIZSGÁLATI MÓDSZEREK A ligandumok protonálódási állandóit és a különböző sztöchiometriájú komplexek stabilitási állandóit ppotenciometriás módszerrel határoztuk meg (T = 278 K, I = 0,2 mol dm 3 Kl). A kiértékeléshez a PSEQUAD és a SUPERQUAD számítógépes programokat használtuk. A protonálódási mikroállandók meghatározásához 1 MR, a komplexek összetételének és szerkezetének megállapításához UVlátható spektrofotometriás, D és ESR spektroszkópiás méréseket végeztünk. Az aszparaginsav és glutaminsavtartalmú peptideket, valamint az εlyskötést tartalmazó peptideket (1. ábra) a svájci BAEM Feinchemikalen AG cégtől vásároltuk. A bisz(imidazol2il)származékokat (2. ábra) az MTAELTE Peptidkémiai Kutatócsoportjában állították elő. A u,znsd enzim aktív centrumát modellező ligandumokat a Ioanninai Egyetemen (University of Ioannina, Görögország) szilárdfázisú peptidszintézissel állítottam elő. 2

4 2 ( ) 4 2 AspεLys 2 ( ) 4 GlyLys(Gly) 2 1. ábra: Az εlyskötést tartalmazó vizsgált peptidek szerkezete 2 αaspbima 2 αglubima 2 2 γglubima 2 βalabima 2. ábra: A bisz(imidazol2il)csoportot tartalmazó vizsgált vegyületek szerkezete III. ÚJ TUDMÁYS EREDMÉYEK A vizsgált ligandumok négy csoportba sorolhatóak, a legfontosabb eredményeket csoportonként foglalom össze. 1. Aszparaginsav és glutaminsavtartalmú peptidek Ebben a csoportban 25 karboxilátcsoportot tartalmazó ligandumok (AspAla, AlaAsp, AspVal, ValAsp, GluVal, ValGlu, AspGlu, GluAsp, Asp 2, Glu 2, Asp 3, Glu 3 és Asp 4 ) réz(ii), valamint az utóbbi öt ligandum nikkel(ii)ionokkal való komplexképzését tanulmányoztam Általában elmondható, hogy ennek a funkcióscsoportnak a jelenléte megnöveli a peptid fémionmegkötő képességét, különösen az aszparaginsavtartalmú oligopeptidek esetén. Az terminális aszparaginsavat tartalmazó peptideknél ez az ML komplexek stabilitásában mutatkozik meg. Az ezeknél kialakuló ( 2,β ) koordináció sokkal stabilisabb komplexeket eredményez mint az egyszerű peptideknél megvalósuló ( 2,) kötésmód. 3

5 1.2. A második helyen levő aszparaginsav ( 2,,β ), a harmadik helyen levő ( 2,,,β ) kötődést tesz lehetővé. Az előbbi az ML 1 összetételű komplexek stabilitásának növekedését okozza, míg az utóbbi az Asp 4 esetén megakadályozza a harmadik amidnitrogén deprotonálódását. Ez utóbbi esetben a kialakuló többszörös negatív töltés szintén akadályozó tényező A glutaminsav oldalláncbeli karboxilátcsoportjával csak héttagú kelátgyűrű alakulhat ki, amelynek képződése nem kedvező, így a γkarboxilátcsoporttal megvalósuló gyenge kölcsönhatás a komplexek stabilitását csak kis mértékben növeli, ugyanakkor a komplexek negatív töltésének növekedése stabilitáscsökkenést okoz Az oldalláncbeli karboxilátcsoportok gyengén savas és semleges ptartományban karboxilátohidas dimer/polimer szerkezetű komplexek kialakulását eredményezik. Az oligomerizáció mértéke a koncentráció növelésével és a hőmérséklet csökkenésével növekszik. 2. εlizinkötést tartalmazó vegyületek Két olyan ligandum (AspεLys és GlyLys(Gly)) réz(ii), nikkel(ii) és cink(ii) ionokkal való komplexképzését tanulmányoztam, amelyekben a lizin εaminocsoportjával vesz részt a peptidkötés kialakulásában. Ez a peptidváz módosulását eredményezi és új koordinációs módokat teremt Az AspεLys ambidentát ligandum, többféle koordinációs mód kialakulására is lehetőség van. A molekula lizinrésze szubsztituált αaminosavnak, az aszpartilrésze szubsztituált β alaninnak tekinthető. Ennek megfelelően öt, illetve hattagú kelátgyűrű alakulhat ki ( 2, ) koordinációval. Emellett az aszpartilrész szubsztituált glicinamidnak is felfogható, ( 2,) és ( 2, ) koordináció is létrejöhet. Ennek megfelelően a ligandum komplexkémiai viselkedése igen összetett. Az egyszerű dipeptidektől eltérően dimer szerkezeteket képez. Az [M 2 L 2 ] komplexben mindkét fémion körül egyegy öt, illetve hattagú kelátgyűrű alakul ki 2( 2, ) koordinációval (3.a. ábra). Ez a koordináció a réz(ii) ionok esetén akadályozza, míg a nikkel(ii) és cink(ii)ionok esetén teljesen meggátolja az amidnitrogén deprotonálódását. Így csak réz(ii)ionokkal alakul ki a 2[( 2, )( 2, )] koordinációt tartalmazó [M 2 L 2 2 ] 2 összetételű komplex (3.b. ábra). 2 u 2 a [u 2 L 2 ] 2 u u u 2 2 b [u 2 L 2 2 ] 2 3. ábra: A u(ii) AspεLys rendszerben képződő [u 2 L 2 ] (a) és a [u 2 L 2 2 ] 2 (b) komplexek szerkezete 2.2. A GlyLys(Gly) komplexképző tulajdonságai jelentősen eltérnek az egyszerű tripeptidekétől. A GlyLys(Gly) peptidben a ligandum két vége α, illetve βaminosavszerű koordinációt tesz lehetővé, és emellett az amidnitrogének deprotonálódása után szubsztituált dipeptidnek vagy szubsztituált glicinamidnak tekinthető. Ez izomerek képződéséhez vezet, u(ii) és 4

6 i(ii)ionokkal ( 2,)( 2, ), illetve ( 2,, )( 2,) koordinációt tartalmazó [ML 1 ] makrokelátok alakulnak ki. A u(ii) GlyLys(Gly) rendszerben ez a fő komponens (4.a. és 4.b. ábra), az ESR spektrum jelzi az izomerek jelenlétét és arra utal, hogy azok 1:1 arányban vannak jelen Az oktaéderes geometriájú nikkel(ii) és cink(ii)ionokkal lehetőség van arra, hogy a ligandum két vége egyidejűleg ugyanahhoz a fémionhoz koordinálódjon, ami [ML] + összetételű makrokelát (4.c. ábra) képződéséhez vezet. 2 u a u b 2 i 2 c 3. Bisz(imidazol2il)metilcsoportot tartalmazó aminosavszármazékok 4. ábra: A GlyLys(Gly)nel képződő [ul 1 ] izomerek (a és b) és a [il] + komplex (c) szerkezete árom oldalláncban karboxilátcsoportot tartalmazó aminosavszármazék (αaspbima, αglubima és γglubima), valamint összehasonlításként a βalabima réz(ii), nikkel(ii), és cink(ii)ionokkal való komplexképzését tanulmányoztam Réz(II)ionokkal valamennyi ligandummal már erősen savas közegben (p 2) a bisz(imidazolil)részen megkezdődik a koordináció. a a karboxilátcsoport kelátképző helyzetben van, azaz az aminocsoporttal öt, vagy hattagú kelátgyűrű alakulhat ki (αaspbima és γglubima), akkor az aminosavszerű koordinációval izomer szerkezetű u 2 L 2 komplexek képződnek (5.a. és 5.b. ábra). Azoknál a ligandumoknál, ahol az amidnitrogén kelátképző helyzetben van (αaspbima, α GluBIMA és βalabima), peptidszerű koordinációval imidazolhidas u 2 L 2 2 komplex (5.c. ábra) jön létre. A γglubimanál, ahol ( 2, ) koordinációval csak héttagú kelátgyűrű alakulhatna ki, nem képződik ez a komplex A lúgos közegben jelentkező extra lúgfogyasztó folyamat a nemkoordinálódó oldalláncot tartalmazó βalabimanál hidroxokomplexképződéssel, a két αaminosavszármazéknál a pirroltípusú nitrogének deprotonálódásával értelmezhető. Feltételezésünk szerint az oldalláncbeli karboxilátcsoport axiális irányú koordinációja révén képes megakadályozni a komplex hidrolízisét. A pirroltípusú nitrogén deprotonálódása új fémionkötőhelyet nyújt, ami a negatív töltésű imidazolátohidat tartalmazó u 3 L 2 4 komplex (5.d. ábra) képződéséhez vezet. Ez a komplex fémionfelesleg esetén a βalabimanál is kialakul ikkel(ii) és cink(ii)ionokkal hasonló összetételű komplexek képződnek, azonban ezek termodinamikai stabilitása kisebb, aminek eredményeként a komplexképződés a nagyobb ptartományok felé tolódik el. Ennek következtében a protonált komplexek koncentrációja kisebb, különösen cink(ii)ionok esetén, és a komplexek stabilitása az IrvingWilliams sornak megfelelően a u(ii) > i(ii) > Zn(II) sorrendben csökken. 5

7 3.4. Ezekkel a fémionokkal is a bisz(imidazolil)rész a fő fémmegkötőhely savas közegben, azonban a lépcsőzetes stabilitási állandók alapján a kötésmódban különbség van. A réz(ii)ion protonált biszkomplexeiben a 4 donoratom az ekvatoriális kötőhelyeket foglalja el, míg a nikkel(ii) és a cink(ii)ionok szabályos oktaéderes geometriája flexibilisebb kötődést tesz lehetővé. Ennek következtében e két fémionnal nagyobb mennyiségben képződnek biszligandumú komplexek. Ugyanakkor ezen komplexek viszonylag nagy stabilitásuk következtében akadályozzák az amidnitrogén deprotonálódását. A dimer szerkezetű komplexek koncentrációja szintén kisebb, mint a réz(ii)ionok esetén, és a i(ii) αaspbima rendszerben, az amidnitrogén deprotonálódása után monomer qe dimer egyensúly alakul ki Az αglutamilbima és a γglutamilbima deprotonálódási makroállandói mellett a deprotonálódási mikroállandókat is meghatároztuk. Az előbbi ligandumnál az egyes csoportok deprotonálódási sorrendje: Im 1 d d Im 2 d 3 +, és az egyes deprotonálódási lépések egymással jelentősen átfednek, a γglutamilbimanál a sorrend: d Im 1 d Im 2 d 3 +, és ezek a lépések jól elkülönülnek egymástól. 2 a u u 2 2 u u b u c u 2 5. ábra: Az αaspbimaval képződő [u 2 L 2 ] izomerek (a és b), a [u 2 L 2 2 ] (c) és a [u 3 L 2 4 ] (d) komplexek szerkezete 2 2 u u d u 2 4. A u,znsd enzim aktív centrumát modellező peptidek A u,znsd enzim fémkötőhelyeinek modellezésére előállított peptidek, az Acis AlaisValis 2, AcisValisAlais 2, AcisProisAlais 2, Acis AlaisProis 2, AcisValGlyAspis 2 és az AcisisValGlyAsp 2 réz(ii)ionnal való komplexképzését tanulmányoztuk Ezek a ligandumok igen hatékony fémmegkötők. Savas ptartományban valamennyi ligandumnál megjelenik a ul makrokelát, amelyben 23 hisztidinnitrogén, esetleg az aszparaginsav karboxilátcsoportja koordinálódik (6.a. ábra). A komplex képződése a korábbi modellekhez képest a nagyobb ptartományok felé tolódik el p 7 felett minden rendszerben lejátszódik az amidnitrogén deprotonálódása, ami az Ac isalaisvalis 2, az AcisValisAlais 2 és az AcisisValGlyAsp 2 ligandumok esetén izomer szerkezetű ul 2 és ul 3 összetételű komplexek 6

8 képződnek, ugyanakkor a prolintartalmú peptideknél és az AcisValGlyAspis 2 csak egyféle komplexszerkezet valósulhat meg Az AcisAlaisValis 2 és az AcisValisAlais 2 peptidek két ekvivalens réz(ii)ion megkötésére is képesek, amikoris u 2 L 2, u 2 L 4, u 2 L 5 és u 2 L 6 komplexek (6.b. és 6.c. ábra) jelennek meg az oldatban. u 2 u u 2 a b 6. ábra: A u(ii) AcisAlaisValis 2 r endszerben képződő [ul] (a), [u2l 4 ] (b) és 2 [u2l 6 ] (c) komplexek feltételezett szerkezete u u 2 c IV. AZ EREDMÉYEK ASZSÍTÁSI LEETŐSÉGEI Vizsgálataink célja az volt, hogy különböző átmenetifémionok aminosav és peptidszármazékokkal való kölcsönhatását tanulmányozzuk. A vizsgált ligandumok oldalláncukban a metalloenzimek fő fémmegkötőhelyéül szolgáló karboxil és/vagy imidazolilcsoportot tartalmaznak. A bisz(imidazol2il)származékok komplexképző tulajdonságainak tanulmányozása során sikerült olyan komplexet kimutatni az oldatban, amelyben a u,znsd enzim aktív centrumában is megtalálható imidazolátohidas szerkezet alakul ki. Ebben a komplexben a pirroltípusú nitrogének deprotonálódása szokatlanul kis pn, már fiziológiás ptartományban lejátszódik, így ezen ligandumok átmenetifémkomplexei potenciális SD modellek lehetnek. A hisztidintartalmú vegyületek vizsgálatával szintén a u,znsd enzim aktív centrumában található fehérjelánc fémionokkal való kölcsönhatását próbáltuk modellezni. A vizsgált ligandumokkal kialakulnak az enzim fémmegkötőhelyénél megfigyelhető torzult szerkezetek, és ezen komplexek képződése a korábbi modellvegyületekhez képest a nagyobb ptartományok felé tolódik el. Munkánk alapkutatás, azonban a nyert információk hozzájárulnak a fémionok és proteinek közötti kölcsönhatás megértéséhez. 7

9 V. TUDMÁYS PUBLIKÁIÓK Az értekezés alapját képző közlemények 1. silla Kállay, Katalin Várnagy, Imre Sóvágó, Daniele Sanna and Giovanni Micera Potentiometric and spectroscopic studies on the transition metal complexes of GlyLys(Gly) and AspεLys J. hem. Soc., Dalton Trans. (2002) Katalin Várnagy, Katalin Ősz, silla Kállay and Imre Sóvágó The effect of side chain donor groups on the coordination ability of the bis(imidazol2 yl) ligands Prog. oord. Bioinorg. hem., 6 (2003) silla Kállay, Manuela attari, Daniele Sanna, Katalin Várnagy, elga SüliVargha, Imre Sóvágó and Giovanni Micera opper(ii) complexes of amino acid derivatives of bis(imidazol2yl)methyl residue ew J. hem., 28 (2004) Katalin Ősz, Gábor Lente, silla Kállay ew protonation microequilibrium treatment in the case of some amino acid and peptide derivatives containing bis(imidazolyl)methyl group J. Phys. hem. B, 109 (2005) silla Kállay, Imre Sóvágó, Katalin Várnagy, Daniele Sanna and Manuela attari Transition metal complexes of oligopeptides containing aspartic and/or glutamic acid residues J. Inorg. Biochem. 99 (2005) Az értekezésben részletesen nem tárgyalt közlemény 6. Daniele Sanna, Giovanni Micera, silla Kállay, Viktória Rigó and Imre Sóvágó opper(ii) complexes of terminal protected tri and tetrapeptides containing histidine residues J. hem. Soc., Dalton Trans. (2004) Előadások 1. Kállay silla Aszparaginsavat és lizint tartalmazó peptidek átmenetifémkomplexei XXV. TDK, Kémiai és Vegyipari Szekció, Koordinációs Kémiai Alszekció, április , Gödöllő. 2. Várnagy Katalin, Ősz Katalin, Kállay silla, Sóvágó Imre és Süliné Vargha elga ldalláncbeli donorcsoportok hatása a bisz(imidazolil) származékok komplexképző sajátságaira XXXVII. Komplexkémiai Kollokvium, május 2931., Mátraháza. 3. Kállay silla és Várnagy Katalin ldalláncban karboxilcsoportot tartalmazó aminosavak bisz(2imidazolil)metilszármazékainak átmenetifémkomplexei XXV. Kémiai Előadói apok, október 2830., Szeged. 4. Katalin Várnagy, Katalin Ősz, silla Kállay and Imre Sóvágó The effect of side chain donor groups on the coordination ability of the bis(imidazol2 yl) ligands 8

10 19 th International onference on oordination and Bioinorganic hemistry, június 2 6., Smolenice, Szlovákia. 5. Kállay silla, Sóvágó Imre és Várnagy Katalin Aszparaginsav és/vagy glumaminsavtartalmú oligopeptidek átmenetifémkomplexei XXXIX. Komplexkémiai Kollokvium, május 2628., AgárdGárdony. 6. Katalin Várnagy, Katalin Ősz, silla Kállay and Imre Sóvágó oordination chemistry of amino acid and peptide derivatives containing bis(imidazol 2yl)methyl residue XXXVIth International onference on oordination hemistry, július 1823., Merida, Mexikó. 7. Imre Sóvágó, Katalin Ősz, Zoltán agy, silla Kállay, Viktória Rigó, Daniele Sanna, Giovanni Micera, Giuseppe Pappalardo and Enrico Rizzarelli opper(ii) complexes of peptides of histidine. Models of the binding sites of the enzyme uznsd and prion proteins 7th European Biological Inorganic hemistry onference, augusztus 29szeptember 2., GarmischPartenkirchen, émetország (Book of Abstracts, p. 49). 8. Rigó Viktória, Kállay silla és Sóvágó Imre A u,zn SD enzim aktív centrumának modellezésére alkalmas hisztidintartalmú peptidek u(ii)komplexeinek oldategyensúlyi vizsgálata Fiatal kárpátaljai magyar kutatók a természettudományi kutatásban, október 30., Beregszász, Ukrajna (Abstract könyv, 32. old.). 9. Rigó Viktória, Kállay silla és Sóvágó Imre A u,zn SD enzim aktív centrumának modellezésére alkalmas hisztidintartalmú peptidek u(ii)komplexeinek oldategyensúlyi vizsgálata X. emzetközi Vegyészkonferencia, november 1214., Kolozsvár, Románia (Abstract könyv, 259. old.). 10. Várnagy Katalin, Ősz Katalin, Kállay silla és SüliVargha elga Bisz(imidazol2il) csoportot tartalmazó aminosav és peptidszármazékok komplexképző sajátságai XL. Komplexkémiai Kollokvium, május 1820., Dobogókő. 11. silla Kállay, Katalin Várnagy, Imre Sóvágó, Gerasimos Malandrinos and ick adjiliadis opper(ii) complexes of pentapeptides related to the active site of u,znsuperoxide dismutase 20th International onference on oordination and Bioinorganic hemistry, június 5 10., Smolenice, Szlovákia (Book of Abstracts, p. 54). Poszterek 1. Imre Sóvágó, silla Kállay, Katalin Várnagy, Giovanni Micera and Daniele Sanna Transition metal complexes of oligopeptides containing εamide bond 10 th International onference on Bioinorganic hemistry, augusztus 2631., Firenze, laszország J. Inorg. Biochem., 2001, 86, Katalin Várnagy, Katalin Ősz, silla Kállay, Imre Sóvágó, elga SüliVargha, Giovanni Micera and Daniele Sanna 9

11 The effects of side chain donor groups on the complexation of amino acid and peptide derivatives containing bis(midazol2yl) group XXXVth International onference on oordination hemistry, július 2126., eidelberg, émetország (Book of Abstracts p. 366). 3. silla Kállay, Katalin Várnagy, elga SüliVargha, Daniele Sanna and Giovanni Micera The effect of carboxylate group on the complexation of amino acid derivatives of bis(imidazol2yl) group 28 th International onference on Solution hemistry, augusztus 2328., Debrecen (Book of Abstracts, p. 208). 4. silla Kállay, Katalin Várnagy, elga SüliVargha, Daniele Sanna and Giovanni Micera The effect of carboxylate group on the complexation of amino acid derivatives of bis(imidazol2yl) group IXth International Symposium on Inorganic Biochemistry, szeptember 47., Szklarska Poręba, Lengyelország (Book of Abstracts, p. 56). 5. silla Kállay, Katalin Várnagy, elga SüliVargha, Daniele Sanna and Giovanni Micera The effect of carboxylate group on the complexation of amino acid derivatives of bis(imidazol2yl) group ST D20 Midterm Evaluation Meeting, szeptember 1214., Triest, laszország (Book of Abstracts, p. 83). 6. silla Kállay, Manuela attari, Daniele Sanna, Imre Sóvágó, Katalin Várnagy and Giovanni Micera Transition metal complexes of oligopeptides containing aspartic and/or glutamic acid residues 7th European Biological Inorganic hemistry onference, augusztus 29szeptember 2., GarmischPartenkirchen, émetország (Book of Abstracts, p. 197). 7. Katalin Ősz, Gábor Lente and silla Kállay ew method of calculating protonation microequilibrium constants and its use for some bis(imidazolyl)methyl derivatives 7th European Biological Inorganic hemistry onference, augusztus 29szeptember 2., GarmischPartenkirchen, émetország (Book of Abstracts, p. 265). 8. Katalin Várnagy, Katalin Ősz, silla Kállay, lga Szilágyi, Manuele attari, Daniele Sanna, Imre Sóvágó and Giovanni Micera oordination chemistry of amino acid and peptide derivatives containing bis(imidazol 2yl)methyl residue 7th European Biological Inorganic hemistry onference, augusztus 29szeptember 2., GarmischPartenkirchen, émetország (Book of Abstracts, p. 347). 9. Katalin Várnagy, silla Kállay and Daniele Sanna Solution equilibria of copper(ii) complexes of ligands containing aspartic acid 29th International onference on Solution hemistry, augusztus 2125., Portorož, Slovenia (Book of Abstracts, p. 200). 10. Katalin Várnagy, silla Kállay and Daniele Sanna Solution equilibria of copper(ii) complexes of ligands containing aspartic acid Xth International Symposium on Bioinorganic hemistry, szeptember 2025., Szklarska Poręba, Lengyelország (Book of Abstracts, p. 108). 10