Etán- és propánvázon szubsztituált oligofoszfonátok és oligofoszfono-karboxilátok protonálódásának és fémkomplexeinek vizsgálata

Átírás

1 Doktori (hd) értekezés tézisei Etán- és propánvázon szubsztituált oligofoszfonátok és oligofoszfono-karboxilátok protonálódásának és fémkomplexeinek vizsgálata Bogdán silla Eötvös Loránd Tudományegyetem, Kémia Doktori Iskola Analitikai, kolloid- és környezetkémia, elektrokémia doktori program A doktori iskola vezetője: Dr. Inzelt György egyetemi tanár, D. Sc. Doktori programvezető: Dr. Záray Gyula egyetemi tanár, D. Sc. Megbízott témavezető: Dr.Szakács Zoltán, egyetemi tanársegéd, hd. Eötvös Loránd Tudományegyetem, Kémiai Intézet Magyar Tudományos Akadémia, KFKI Részecske- és Magfizikai Kutatóintézet 7

2 I. Bevezetés, célkitűzések Sok évtizede ismert, hogy a szerves foszfonátok, illetve foszfono-karboxilátok változatos biológiai hatásokkal és gyakorlati jelentőséggel rendelkeznek. Ezek közül a teljesség igénye nélkül csupán néhány érdekesebb alkalmazási területet emelek ki. A foszfono-hangyasav Foscarnet néven terjedt el a gyógyszeriparban, mint a Herpes vírusok több fajtájának hatásos ellenszere. A foszfono-ecetsavról már az 19-es években ismertté vált, hogy több enzim inhibítora, szintén a Herpes Symplex vírus ellen alkalmazzák. A foszfonátok enziminhibíciós hatása gyakran azon alapul, hogy aminosavak és peptidek amidcsoportjának enzimatikus átalakulásakor fellépő tetraéderes intermedierrel strukturális analógiát mutatnak. A klinikai radiodiagnosztikai módszerek elterjedése számos új ligandum előállítását és komplexkémiai tulajdonságaik termodinamikai és kinetikai vizsgálatát tette szükségessé. A csontszcintigráfiai alkalmazásokban a kalciumionnal szembeni nagy affinitásuk miatt különösen fontosak az oligofoszfono-karbonsavak nagy stabilitású és inert fémkomplexei, melyekből gátolt a toxikus radionuklid kiszabadulása. Az oligo(foszfono/karboxilátok) kitűnő kelátképzését felhasználják még többek között nem kívánt csapadékok, lerakódások (például vízkő) képződésének megakadályozására, nyomelemek bevitelére a szervezetbe vagy éppen toxikus fémionok eltávolítására a szervezetből (detoxifikáció) vagy talajokból (remediáció). Mivel e vegyületek ellenállnak a biodegradációnak, különösen fontos környezetbeli sorsuk nyomon követése és modellezése. Ez adja a vizes közegű speciációs tanulmányok jelentőségét. Az Eötvös Loránd Tudományegyetem volt Tanárképző Főiskolai Karának Kémiai Tanszékén Dr. Gaizer Ferenc egyetemi tanár irányításával szerves oligofoszfonsavak, illetve foszfono-karbonsavak protonálódási és komplexképzési egyensúlyainak vizsgálatába kapcsolódtam be. A düsseldorfi Heinrich Heine Egyetemen Dr. Gerhard Hägele professzor és kutatócsoportja már régóta tanulmányozzák e vegyületek előállítását, szerkezetét, protonálódási és (kisebb volumenben) fémkomplexképzési egyensúlyait ph-metriás és NMR titrálásokkal. A düsseldorfi csoporttal való együttműködés folytatásaként etán- és propánvázon szubsztituált oligofoszfonsavak és oligofoszfono-karbonsavak (1. ábra) vizsgálatát kezdtem el, mert szakirodalmuk áttekintése során megállapítottuk, hogy az egyre szélesebb gyakorlati alkalmazásaik alapjául szolgáló komplexképző tulajdonságaikra 1

3 csak elvétve találhatók megbízható adatok. Az eddigi egyensúlyi vizsgálatok elsősorban aminoalkil-foszfonsavakra, alkil- vagy aril-difoszfonsavakra, valamint monofoszfono-monokarbonsavakra korlátozódtak. Ennek valószínű okaként említhető, hogy az oligofoszfonátok egyensúlyi vizsgálata számos metodikai és elméleti problémát vet fel. Több hasonló bázicitású, de nem szimmetriaekvivalens csoport protonálódása átfedő ph-tartomány(ok)ban zajlik, amelyek teljes jellemzése csak mikroegyensúlyi leírással lehetséges. Fémkomplexeikben a különböző helyzetű donorcsoportok változatos koordinációs módokra és szerkezeti izomerek kialakulására adnak lehetőséget, amelyek között néha spektroszkópiai módszerekkel is nehéz különbséget tenni. A koordinált foszfonátcsoport ezenkívül H + megkötésére is képes, így protonált fémkomplexek is kialakulhatnak. Érdekes különlegessége e vegyületeknek, hogy zavaró kölcsönhatásba léphetnek az üvegelektróddal: elektródmérgek. A fentiek tükrében célul tűztük ki olyan az alkalmazott kémia szempontjából is jelentős etán- és propánvázon szubsztituált oligofoszfonsavak és oligofoszfonokarbonsavak oldategyensúlyi vizsgálatát, amelyek vicinális, illetve geminális helyzetben, különböző számban és arányban tartalmazzák a funkciós csoportokat (1. ábra). Összehasonlítás céljából az etánvázas trikarbonsavat is megvizsgáltuk. Mivel a vegyületek többsége kereskedelmi forgalomban nem kapható, célul tűztük ki előállításukat irodalmi receptek alapján, illetve azok továbbfejlesztésével. otenciometriás titrálással makroszkopikus szinten jellemezzük a vegyületek sav-bázis tulajdonságait (a protonálódási állandók és részecskeeloszlás meghatározása). Egy kiválasztott vegyület, a szimmetrikus EDD esetén arra voltunk kíváncsiak, hogy a funkciós csoportok protonálódási sorrendje hogyan tükröződik a multinukleáris ( 1 H, 13, 31 ) NMR paraméterekben. Munkánk legfontosabb célja, hogy standardizált körülmények között határozzuk meg hét vegyület komplexeinek sztöchiometriáját és stabilitási állandóit biológiai fontosságú (u 2+, Zn 2+, Ni 2+ ) és toxikus (d 2+ ) átmenetifém-ionokkal, valamint a vízkő megelőzésére szolgáló alkalmazásokra tekintettel kalciumionokkal és következtetéseket vonjunk le arra nézve, hogyan befolyásolja a funkciós csoportok minősége, száma és helyzete a fémion-affinitást. 2

4 H T ET H EDM DD H EDD EMD H MT ET 1. ábra A vizsgált vegyületek szerkezete 3

5 II. Alkalmazott módszerek Az összes mérést állandó ionerősségnél és hőmérsékleten végeztük: I =,5 M (Nal 4 ) és ph-metriás titrálások A vegyületek protonálódási állandóit és a fémkomplexek komplexstabilitási állandóit ph-potenciometriás titrálásokkal határoztuk meg. A ph mérésére ±,1 mv pontosságú, digitális kijelzésű Radelkis 2 típusú ph/mv készüléket, érzékelő elektródként -719 típusú üvegelektródot és p-8 típusú kettős diffúziós határrétegű Ag/Agl referenciaelektródot használtunk. A referenciaelektród második diffúziós határrétegében elválasztó elektrolitként,5 mol dm -3 (Na)l 4 volt. Az üvegelektródot minden mérési napon a ph = log[h + ] skálára kalibráltuk üres titrálással. A szén-dioxid zavaró hatásának csökkentésére a méréseket nagytisztaságú nitrogénáramban (99,9995%-os Lindegáz) végeztük. A kísérleti adatok kiértékelése a MAXIT-F program továbbfejlesztett változatával történt. A komplexegyensúlyi mérések során a fémion : ligandum arány 1:1 és 2:1 volt. 2. ph-függő multinukleáris ( 1 H 31 és 13 ) NMR-spektroszkópiás titrálások A méréseket a ligandumok 1 H 13 és 31 magjain végeztünk Bruker Avance 2 és Bruker DRX típusú műszerekkel, az Eötvös Loránd Tudományegyetem Kémiai Intézetében. Mintáink természetes izotópeloszlású oldatok voltak. Az 1 H NMR-pH spektrumok 2 MHz-en, a 13 { 1 H} NMR-pH spektrumok 62,9 MHz-en és a 31 { 1 H} NMR-pH spektrumok 1 MHz-en készültek, szobahőmérsékleten, :D 2 =1:9 mintákban. A 13 - és a 31 -spektrumok felvételénél jmod illetve zgig szekvenciákat alkalmazva szüntettük meg a protoncsatolást. A kémiai eltolódások ppm értékeinek meghatározására a 13 esetében TMS-t, a 31 esetében, pedig 85 %-os ortofoszforsavat alkalmaztunk külső referenciaként. A spektrumokat WINNMR program segítségével értékeltük ki. 4

6 III. Új tudományos eredmények, következtetések 1. Etán- és propánvázon szubsztituált oligofoszfono- és oligofoszfonokarbonsavakat állítottunk elő. A polisavak észtereit dietil-foszfitból kiindulva szintetizáltuk. Irodalmi módszerek továbbfejlesztésével olyan eljárást dolgoztunk ki, amelynek során a tömény sósavas hidrolízist enyhébb, vizes kezeléssel hajtottuk végre. 2. Meghatároztuk a vizsgált polisavak protonálódási állandóit. Az oligofoszfonsavak esetében a foszfonátcsoportok számával a log K H protonálódási makroállandók növekednek. 2-3 log K H egységgel nagyobb a protonaffinitás, ha a foszfonátcsoportok geminális pozícióban helyezkednek el. A foszfonátcsoportok karboxillal történő helyettesítése csökkenti a protonálatlan anion bázicitását. A vizsgált vegyületek protonálódási egyensúlyainak részletesebb tárgyalását közeli bázicitású csoportok átfedő protonálódása, valamint különböző energiagáttal elválasztott rotamerek egyensúlyai bonyolítják. A gátolt rotáció megjelenése valószínűleg molekulánként akár több intramolekuláris hidrogénhíd képződésével is magyarázható, ami szintén a log K H értékek növekedéséhez vezet. 3. ph-függő 13 és 31 NMR mérésekkel alátámasztottuk az EDD feltételezett protonálódási sorrendjét. A protonálódás fő útvonalát (foszfonát karboxilát hidrogénfoszfonát) a 31 atom rezonanciajeleinek downfield-upfielddownfield eltolódása követi, míg a karboxil 13 atomon monoton eltolódást észlelünk nagyobb tér irányába. A ligandum kétszeresen protonált állapotában a 13 és 31 NMR spektrumjelek kiszélesedése erős kölcsönhatásra, feltételezhetően hidrogénhidas szerkezetre utal a két funkcióscsoport között. A páronként szimmetrikus foszfonát- és karboxilátcsoportokat tartalmazó vegyület fő protonálódási útvonala a 2. ábrán látható. 5

7 , H 7,73 H H H 6,74 H H 4,58 H H H H H H 3,41 H H H H 2. ábra. Az EDD feltételezett fő protonálódási útvonala, az adott lépéshez közelítőleg hozzárendelhető makroállandók értékével együtt. 4. Meghatároztuk a vizsgált vegyületek átmenetifém- (u 2+, Zn 2+, Ni 2+, d 2+ ), valamint a a 2+ -ionokkal képződő komplexeinek sztöchiometriáját és stabilitási állandóit. Számításaink szerint csak egymagvú ML komplexek és ezek protonált formái (MLH r ) képződnek, amelyek képződési ph-tartománya kevéssé tér el az egyes protonált ligandumoknak (LH i ) megfelelő intervallumoktól. A 3. ábrán a nikkelkomplexek részecskeeloszlásait mutatom be. A foszfonátokhoz képest egyre növekvő számú karboxilátcsoportot tartalmazó ligandumok a stabilitási állandók megfelelő korrekciója után általában nagyobb fémionaffinitást mutatnak. A legstabilabb komplexek azokkal a ligandumokkal alakulnak ki, amelyek geminális 6

8 pozicióban foszfonát karboxilát egységet tartalmaznak. Nagyon valószínű, hogy ezzel a csoportpárral hatos gyűrűs kelátszerkezet alakul ki, ezt még a protonált komplexek látszólagos állandójának nagysága is alátámasztja (log K > 6). A vizsgált foszfonát-tartalmú ligandumok gyakran a már kissé hard karakterű Zn 2+ -ionokkal szemben mutatják a legnagyobb affinitást. Az átmentifém-komplexek stabilitásának természetes sorrendje, az Irving-Williams sor (β NiL < β ul > β ZnL > β dl ), csak a trikarboxilát (ET)-ra teljesül. 7

9 % 9 NiLH 4 Ni 2+ LH 5 LH 4 NiLH 3 LH 3 NiL NiLH L NiL ET ph 11 % 9 LH 5 Ni 2+ NiLH 4 LH 4 NiLH 3 NiL LH 3 NiLH ph11 EDD 9 % NiL 9 2+ Ni NiLH 4 NiLH 3 NiL LH 5 LH 4 LH 3 L NiLH DD ph 11 NiLH 3 % NiL NiL NiLH EMD ph11 c c % 9 NiLH 3 NiLH 4 NiLH NiL NiL EDM ph11 % 9 NiLH 4 NiLH 3 NiL NiLH NiL c c c MT ph11 % 9 Ni 2+ LH 3 L LH NiL L ph ET 3. ábra A Ni(II)-ion és oligo(foszfonát/karboxilát)-komplexeinek eloszlása (T Ni = T L = 5 mm). Szaggatott vonallal az LH i részecskék százalékos aránya T L -hez viszonyítva 8

10 IV. Közlemények és előadások jegyzéke Az értekezés alapját képező közlemények 1. Bogdán s., éczely G., Gaizer F. rotonation constants of ethane and propane frame-substituted oligophosphonic and oligophosphonocarboxylic acids. olyhedron, 1,, 19. (impakt faktor []: 1,) 2. Bogdán s., éczely G., Hägele G. Metal complexes of ethane and propane frame-substituted oligophosphonic and oligophosphonocarboxylic acids. hosph. Sulf. and Silic. (in press) (impakt faktor [5]:,564) Konferenciaelőadás Bogdán s. Etán- és propánvázon szubsztituált oligofoszfonsavak és oligofoszfonokarbonsavak protonálódási egyensúlyainak vizsgálata ph-potenciometriás és phfüggő NMR spektroszkópiás módszerekkel (előadás) XL. Komplexkémiai Kollokvium, 5. május 18-., Dobogókő. rogram és előadáskivonatok, p