A tranziens receptor potenciál vanilloid-1 csatorna farmakológiai gátlásának energetikai felhasználási lehetőségei egerektől emberekig

Átírás

1 A tranziens receptor potenciál vanilloid-1 csatorna farmakológiai gátlásának energetikai felhasználási lehetőségei egerektől emberekig Dr. Garami András Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Transzlációs Medicina Intézet Termofiziológia Kutatócsoport

2 Energetikai egyensúly Hosszútáv Rövidtáv táplálékfelvétel hőtermelés hőleadás Testtömeg Maghőmérséklet

3 TRPV1: bevezetés Aktivátorok: fájdalmas meleg >42 C protonok (ph<6.1) vanilloidok (kapszaicin, resiniferatoxin) Ligandok általi aktivációja hipotermiát eredményez Elsődleges szerep: gyulladásos folyamatok, fájdalomérzékelés

4 Evési események száma TRPV1: a fájdalom receptora Garami A, Pakai E, Oliveira DL, Steiner AA, Wanner SP, Almeida MC, Lesnikov VA, Gavva NR, Romanovsky AA; J Neurosci 31: , 2011.

5 TRPV1 antagonisták, mint fájdalomcsillapítók Név IC 50 (nm) különböző aktivációs módokban CAP (500 nm) ph (5.0) Hő (45 C) Referencia AMG Steiner et al., 2007 AMG Gavva et al., 2007 AMG Lehto et al., 2008 A Gavva et al., 2007 AMG Gavva et al., 2007 JYL nem hat nem hat Gavva et al., 2007 SB nem hat nem hat Gavva et al., 2005 CPZ patkány CPZ tengerimalac 887 nem hat 6.0 Gavva et al., < 1000 Savidge et al., 2002 Garami A, Shimansky YP, Pakai E, Oliveira DL, Gavva NR, Romanovsky AA; J Neurosci 30: , 2010

6 TRPV1 antagonista indukált hipertermia Romanovsky AA, Almeida MC, Garami A, Steiner AA, Norman MH, Morrison SF, Nakamura K, Burmeister JJ, Nucci TB; Pharmacol Rev 61: , 2009

7 TRPV1 antagonista indukált hipertermia: célspecifikus Steiner AA, Turek VF, Almeida MC, Burmeister JJ, Oliveira DL, Roberts JL, Bannon AW, Norman MH, Louis J-C, Treanor JJS, Gavva NR, Romanovsky AA. Nonthermal activation of transient receptor potential vanilloid-1 channels in abdominal viscera tonically inhibits autonomic cold-defense effectors. J Neurosci 27: , 2007.

8 Oxigénfogyasztás (ml/kg/min) Hőleadási index Colon hőmérséklet ( o C) TRPV1 antagonista indukált hipertermia: autonóm termoeffektorok IV injekció AMG517; n=6 Vehikulum; n= IV injekció IV injekció IDÕ (perc) Gavva NR, Treanor JJS, Garami A, Fang L, Surapaneni S, Akrami A, Alvarez F, Bak A, Darling M, Gore A, Jang GR, Kesslak JP, Ni L, Norman MH, Palluconi G, Rose MJ, Salfi M, Tan E, Romanovsky AA, Banfield C, Davar G. Pharmacological blockade of the vanilloid receptor TRPV1 elicits marked hyperthermia in humans. Pain 136: , 2008.

9 TRPV1 antagonista indukált hipertermia: abdominális támadáspont Colon hőmérséklet ( o C) hasüregi TRPV1 károsított kontroll Idő (perc) Romanovsky AA, Almeida MC, Garami A, Steiner AA, Norman MH, Morrison SF, Nakamura K, Burmeister JJ, Nucci TB; Pharmacol Rev 61: , 2009

10 TRPV1 antagonista indukált hipertermia Hő X? TRPV1 antagonisták Protonok X? O Vanilloidok H N OH O X? TRPV1 Hipertermia

11 Név IC 50 (nm) különböző aktivációs módokban CAP (500 nm) ph (5.0) Hő (45 C) Referencia AMG Steiner et al., 2007 AMG Gavva et al., 2007 AMG Lehto et al., 2008 A Gavva et al., 2007 AMG Gavva et al., 2007 JYL nem hat nem hat Gavva et al., 2007 SB nem hat nem hat Gavva et al., 2005 CPZ patkány CPZ tengerimalac 887 nem hat 6.0 Gavva et al., < 1000 Savidge et al., 2002 Garami A, Shimansky YP, Pakai E, Oliveira DL, Gavva NR, Romanovsky AA; J Neurosci 30: , 2010

12 TRPV1 összefoglalás I. Median preoptikus area Hőkonzerválás Termogenezis Hátsógyöki ganglion Abdominális viscera TRPV1 antagonisták Hő? Protonok? Protonok! OH H N O O Vanilloidok? Hipertermia

13 Ca 2+ influx into TRPV1-expressing cells Name In vivo: effect on deep Tb Dose (mg/kg), route Effect A p.o. A p.o. TRPV1 antagonisták Name In vivo: effect on deep Tb Dose (mg/kg), route Effect AMG p.o. 2 i.v. ABT p.o. AMG i.v. AMG p.o. AMG i.v. AMG p.o. AMG p.o. AMG p.o. 3 i.v. JYL i.v. Comp. 3 ~0.1 p.o. 5 -I-RTX s.c. 0.1 i.v. AMG i.v. AMG p.o. 0.3 i.v. AMG i.v. AMG i.p. BCTC 3 i.v. Comp p.o. Comp. G 30 p.o. Comp. H 30 p.o. Gomtsyan A, McDonald HA, Schmidt RG, Daanen JF, Voight EA, Segreti JA, Puttfarcken PS, Reilly RM, Kort ME, Dart MJ, Kym PR. TRPV1 ligands with hyperthermic, hypothermic and no temperature effects in rats. Temperature 2: , Romanovsky AA, Almeida MC, Garami A, Steiner AA, Norman MH, Morrison SF, Nakamura K, Burmeister JJ, Nucci TB. The transient receptor potential vanilloid-1 channel: a thermosensor it is not. Pharmacol Rev 61: , 2009.

14 Abdominal temperature ( C) Abdominal temperature ( C) TRPV1 antagonista indukált hipotermia Mice TRPV1 antagonist or vehicle AMG mg/kg i.g. n = 6 Vehicle i.g. n = Rats Time (min) Rats, home cages, telemetry, room temperature TRPV1 antagonist or vehicle A mg/kg p.o. n = 7 Vehicle p.o. n = Time (min) Garami A, Pakai E, McDonald HA, Reilly RM, Gomtsyan AR, Corrigan JJ, Zhou D, Lehto SG, Gavva NR, Kym PR, Romanovsky AA. TRPV1 antagonists that cause hypothermia, instead of hyperthermia, in rodents: Compounds pharmacological profiles, in vivo targets, thermoeffectors recruited and implications for drug development. Acta Physiol (Oxf.), 2018.

15 emperature ( C) Abdominal temperature ( C) Abdominal temperature ( C) Abdominal temperature ( C) TRPV1 antagonista indukált hipotermia: 36 célspecifikus A 34 TRPV1 antagonist or vehicle A mg/kg i.p. n = 11 AMG mg/kg i.p. n = 8 Vehicle i.p. n = Wild type mice Trpv1 knockout Time (min) mice A Trpv1 +/+ mice, home cages, telemetry, T a : 20 C TRPV1 antagonist or vehicle A mg/kg i.p. n = 11 AMG mg/kg i.p. n = 8 Vehicle i.p. n = 32 B Trpv1 -/- mice, home cages, telemetry, T a : 20 C TRPV1 antagonist or vehicle A mg/kg i.p. n = 8 AMG mg/kg i.p. n = 5 Vehicle i.p. n = Time (min) Time (min) B Trpv1 -/- mice, home cages, telemetry, T a : 20 C TRPV1 antagonist or vehicle A mg/kg i.p. n = 8 AMG mg/kg i.p. n = 5 Vehicle i.p. n = 8 36 Garami A, Pakai E, McDonald HA, Reilly RM, Gomtsyan AR, Corrigan JJ, Zhou D, Lehto SG, Gavva NR, Kym PR, Romanovsky AA. TRPV1 antagonists that cause hypothermia, instead of hyperthermia, in rodents: Compounds pharmacological profiles, in vivo targets, thermoeffectors recruited and implications for drug development. Acta Physiol (Oxf.), 2018.

16 Oxygen consumption (ml/kg/min) Heat loss index Colonic temperature ( C) TRPV1 antagonista indukált hipotermia: autonóm termoeffektorok 38 TRPV1 antagonist or vehicle A mg/kg i.p. n = 8 Vehicle i.p. n = Time (min) Garami A, Pakai E, McDonald HA, Reilly RM, Gomtsyan AR, Corrigan JJ, Zhou D, Lehto SG, Gavva NR, Kym PR, Romanovsky AA. TRPV1 antagonists that cause hypothermia, instead of hyperthermia, in rodents: Compounds pharmacological profiles, in vivo targets, thermoeffectors recruited and implications for drug development. Acta Physiol (Oxf.), 2018.

17 Heat loss index Colonic temperature ( C) TRPV1 antagonista indukált hipotermia: abdominális támadáspont Pretreatment: Desensitization with RTX 20 g/kg i.p. n = 6 Sham desensitization (vehicle i.p.) n = 7 A mg/kg i.p Time (min) Garami A, Pakai E, McDonald HA, Reilly RM, Gomtsyan AR, Corrigan JJ, Zhou D, Lehto SG, Gavva NR, Kym PR, Romanovsky AA. TRPV1 antagonists that cause hypothermia, instead of hyperthermia, in rodents: Compounds pharmacological profiles, in vivo targets, thermoeffectors recruited and implications for drug development. Acta Physiol (Oxf.), 2018.

18 TRPV1 antagonista indukált hipotermia Hő X? TRPV1 antagonisták Protonok X? Vanilloidok X? TRPV1 Hipotermia

19 TRPV1 channel activity (% of maximum 45 Ca 2+ uptake) TRPV1 channel activity (% of maximum 45 TRPV1 Ca 2+ uptake) channel activity (% of maximum 45 Ca 2+ uptake) 200 TRPV1 antagonista A indukált AMG7905 hipotermia Activation by capsaicin (2) (3) A Activation by Activation by protons capsaicin (2) AMG (3) Activation by protons (2) Activation by Activation by heat protons (3) Activation by heat Activation TRPV1 by antagonist concentration (M) heat TRPV1 antagonist concentration (M) Garami A, Pakai E, McDonald HA, Reilly RM, Gomtsyan AR, 100 Corrigan JJ, Zhou D, Lehto SG, Gavva NR, Kym PR, Romanovsky AA. TRPV1 antagonists that cause hypothermia, instead of hyperthermia, in rodents: Compounds pharmacological profiles, in vivo targets, thermoeffectors recruited and implications for drug development. Acta Physiol (Oxf.), 2018.

20 TRPV1 antagonista indukált hipotermia Median preoptikus area Hőkonzerválás Termogenezis Hátsógyöki ganglion Abdominális viscera TRPV1 antagonista Hipotermia Protonok

21 Következtetések A TRPV1 csatornák protonok által folyamatos aktivált állapotban vannak a hasüregben, amelynek révén tónusos gátlás alatt tartják a hideg ellenes élettani védekező mechanizmusokat. Ennek a TRPV1-expresszáló afferens idegpályának a gátlása anyagcsere fokozódást és hipertermiát, míg potencírozása anyagcsere csökkenést és hipotermiát vált ki.

22 Perspektívák: TRPV1 antagonista indukált hipertermia

23 Perspektívák: TRPV1 antagonista indukált hipertermia Colonic temperature ( C) Colonic temperature ( C) Colonic temperature ( C) Colonic temperature ( C) Rats 38 Ketamine 100 mg/kg i.p. i.v. injection AMG mg/kg i.v. n = 5 Vehicle Trpv1 i.v. n = +/+ 6mice Ketamine 50 mg/kg i.p. AMG mg/kg i.p. n = 11 Vehicle i.p. n = Trpv1 +/+ mice Ketamine 50 mg/kg i.p. Wild type mice 36 AMG mg/kg i.p. n = 11 Vehicle i.p. n = Time (min) Trpv1 -/- mice Ketamine 50 mg/kg i.p. AMG 517 or vehicle Trpv1 knockout mice AMG mg/kg i.p. n = 7 Vehicle i.p. n = AMG 517 or vehicle 34 AMG 517 or vehicle Time (min) Time (min) Trpv1 -/- mice Garami A, Ibrahim M, Gilbraith K, AMG Khanna R, mg/kg Pakai Ketamine i.p. E, n = Miko 7 A, Pinter E, Romanovsky AA, Porreca F, Patwardhan AM. Perioperative use of trpv1 antagonists for pharmacological 50 mg/kg i.p. Vehicle reversal i.p. n of = 7anesthesia-induced hypothermia and opioid sparing effects in post-surgical pain in rodents. Anesthesiology, 2018.

24 Perspektívák: TRPV1 antagonista indukált hipotermia

25 Perspektívák: TRPV1 antagonista indukált testtömeg változás Hipotermizáló TRPV1 antagonisták Hipertermizáló TRPV1 antagonisták hőleadás hőtermelés hőtermelés hőleadás Maghőmérséklet Testtömeg Maghőmérséklet Testtömeg

26 Köszönetnyilvánítás Transzlációs Medicina Intézet, Pécs: Prof. Székely Miklós Prof. Szelényi Zoltán Dr. Kéringer Patrik Dr. Rumbus Zoltán Gáspár Petra Várnagyné Rózsafi Anikó Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Pécs: Prof. Pintér Erika Prof. Helyes Zsuzsanna Dr. Tékus Valéria Dr. Pohóczky Krisztina Systemic Inflammation Laboratory, Phoenix, AZ: Prof. Andrej Romanovsky Prof. Alexandre Steiner Dr. Samuel Wanner Dr. Christiane de Oliveira Dr. Camila Almeida Eszter Pakai Daniela Oliveira Amgen: Dr. Narender Gavva AbbVie: Dr. Philip Kym Támogatás: Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (FK ); MTA Bolyai János Kutatási Ösztöndíj; Emberi Erőforrások Minisztérium Új Nemzeti Kiválóság Program (ÚNKP-18-4-PTE-109)

27 Köszönöm a figyelmet!