KÖLCSÖNHATÁSOK POLI(N-IZOPROPILAKRILAMID) HIDROGÉLEKBEN. Tézisfüzet. Szerző: Manek Enikő Rita. Témavezető: Prof. László Krisztina

Átírás

1 KÖLCSÖNHATÁSOK POLI(N-IZOPROPILAKRILAMID) HIDROGÉLEKBEN Tézisfüzet Szerző: Manek Enikő Rita Témavezető: Prof. László Krisztina Fizikai Kémiai és Anyagtudományi Tanszék Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Oláh György Doktori Iskola Budapest 2018

2 2

3 1. Bevezetés Doktori munkám során a termoreszponzív poli(n-izopropilakrilamid) (PNIPA) hidrogél kölcsönhatásait tanulmányoztam, melyek döntően meghatározzák gyógyszerhatóanyag szállítási potenciálját. Először a ph hidrogélre kifejtett hatását vizsgáltam. Célom az volt, hogy a ph és az ionerősség tág határai között végzett vizsgálatok alapján eldöntsem, hogy a PNIPA homopolimer eredendően tartalmaz-e ionos csoportokat. Ezután a PNIPA gél kis aromás molekulákra adott válaszát figyeltem meg oldatközegben. Egyrészt folytattam kutatócsoportom fenolokon melyek környezeti szennyezők, illetve modell molekulái számos gyógyszervegyületnek korábbi kísérleteit. Ennek során tanulmányoztam, hogy a különböző fenol szubsztitúciós mintázatok milyen befolyással vannak a hidrogél fázisátmenetére. A kutatást kiterjesztettem két olyan gyógyszermolekulára, melyek eltérő funkciós csoportjaikból kifolyóan várhatóan a fenoloktól különböző hatást váltanak ki. Két széles körben alkalmazott gyógyszerhatóanyagra esett a választásom: a neurotranszmitter dopaminra, (4-(2-aminoetil)benzol-1,2-diol), illetve a nem szteroid típusú gyulladáscsökkentő ibuprofénre (2-(4-izobutil fenil)-propionsav). Megvizsgáltam azt is, hogy a hatóanyag molekulák és a PNIPA gél között megfigyelt eltérő interakciók hogyan hasznosíthatóak különböző típusú gyógyszerformulák fejlesztésében. A kölcsönhatásokat száraz állapotban fenollal, dopaminnal, illetve ibuprofénnel töltött PNIPA mátrixok termikus analízisével fedtem fel. Figyelmet szenteltem a gél-beszárítási folyamat modell molekulák kristályállapotára gyakorolt hatásának is, mely kritikus jelentőségű az adagolásnál, illetve a biológiai hozzáférhetőség szempontjából. Végül szén nanorészecske PNIPA kompozit hidrogéleket állítottam elő, mint potenciális nagy mechanikai ellenállóképességű és járulékos funkciókkal bíró gyógyszerhordozó rendszereket. A különböző szén nanorészecskék hatásának összehasonlítása érdekében mind makroszkópikus, mind mikroszkópikus skálán minősítettem a szén nanocső, illetve grafén oxid tartalmú PNIPA géleket. Ezen kompozitok alkalmazási potenciálját infravörös érzékenységükkel, illetve a hőmérséklet indukált fázisátmenet kinetikájával jellemeztem. 2. Irodalmi áttekintés 2.1. A poli(n-izopropilakrilamid) (PNIPA) hidrogél A kémiai polimer hidrogélek makromolekulák kovalens kötésű térhálói. A reszponzív hidrogélek képesek megváltoztatni fizikai tulajdonságaikat a környezetből érkező fizikai vagy kémia ingerekre adott válaszként. Mivel a hőmérséklet kiemelkedően fontos paraméter az emberi szervezetben, a legtöbb kutatás a hőmérséklet-érzékeny hidrogélekre (például PNIPA) irányul. A PNIPA gél reverzibilis, nem-lineáris térfogati fázisátmeneten (VPT) esik át 34 C körüli hőmérsékleten [1]. A TVPT alatt a hidrogél hidrofil, duzzadt és átlátszó. A hőmérséklet emelésének hatására hidrofóbbá válik, és leadja a polimer láncok között tárolt folyadéktartalom jelentős részét. [1] Makino, K.; Hiyoshi, J.; Ohshima, H. Colloids Surf B 2001, 20 (4),

4 2.2. Ionos viselkedés a kereszkötött PNIPA homopolimerben Annak ellenére, hogy a szakirodalomban nagyszámú forrás áll rendelkezésre a ph PNIPA gélre gyakorolt hatásáról, a levont következtetések egymásnak ellentmondóak. Míg egyes kutatások szerint a polimer nem mutat ph függő viselkedést, mások limitált ph érzékenységről számoltak be. Fontos azonban megjegyezni, hogy a tanulmányok többségében nem veszik figyelembe a ph érték beállítására szolgáló adalékok ionerősségre gyakorolt hatását. Mivel a PNIPA különböző ionokra mutatott érzékenysége régóta ismeretes [2], a pufferkészítéshez alkalmazott sók, valamint HCl és NaOH befolyása a polimer viselkedésére nem elhanyagolható, így a PNIPA átmeneti tulajdonságainak vizsgálatakor a háttér elektrolit jellegének figyelembe vétele meghatározó jelentőségű A PNIPA gél kölcsönhatásai oldott molekulákkal Ismeretes, hogy az oldatkörnyezetben jelen lévő kismolekulák képesek a PNIPA fázisátmeneti hőmérsékletét csökkenteni (pl. fenolok, benzolszármazékok), illetve néhány esetben növelni (pl. felületaktív anyagok, szerves kvaterner ammonium sók) kémiai interakciók és/vagy a gél hidrofil/hidrofób egyensúlyának megzavarása által. Annak ellenére, hogy ezek a potenciális vendégmolekula polimer kölcsönhatások jelentős mértékben meghatározzák a hidrogélek gyógyszer-hatóanyag szállítási potenciálját, igen kevés tanulmány vizsgálja szisztematikusan az additív molekulák interakciót meghatározó tulajdonságait. A kérdés mélyreható feltárása érdekében kutatócsoportom korábban meta-szubsztituált fenolok (fenol; 1,2-dihidroxibenzol és 1,3,5-trihidroxibenzol) PNIPA gélre kifejtett hatását vizsgálta. Megállapították, hogy a fenolok állandó hőmérsékleten (20 C) a hidrogél gyors zsugorodását váltják ki egy, a fenolmolekula kémiai szerkezetére jellemző kritikus koncentráció (ccrit) elérésekor. Szintén megfigyelték, hogy a hidroxil csoportok számának növelésével a ccrit, valamint a TVPT is kisebb értékek felé tolódik el [3] PNIPA szén nanorészecske hibrid hidrogélek Kiváló mechanikai tulajdonságaik, vezetőképességük és kis sűrűségük révén a szén nanocsövek (CNT), illetve a grafén oxid (GO) nanorészecskék gyakran alkalmazott töltőanyagai különböző polimer hidrogéleknek. Számos tanulmány számol be arról, hogy CNT vagy GO adalékolásával javítható a PNIPA gélek mechanikai ellenállóképessége [4]. [2] Zhang, Y. J.; Furyk, S.; Bergbreiter, D. E.; Cremer, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (23), [3] Kosik, K.; Wilk, E., Geissler, E.; László, K. Macromolecules 2007, 40, [4] Gaharwar, A. K.; Peppas, N. A.; Khademhosseini, A. Biotechnol. Bioeng. 2014, 111,

5 Szigetelő polimerek hővezetőképességének fokozására szintén elterjedten használnak szén származékokat, melyek hővezetőképessége a legnagyobb a jelenleg ismert anyagok között. A fentieken felül a nanoszenekkel való töltés előnye, hogy fényelnyelő kapacitásuknak köszönhetően bővíthetik a hidrogélek reszponzív viselkedését kiváltó környezeti ingerek körét. CNT és GO tartalmú hibrid PNIPA gélek esetében gyors és reverzibilis optikai választ figyeltek meg infravörös (IR) besugárzás hatására, melynek oka a nanorészecskék fényelnyelése következtében kialakuló melegítő hatás [5]. A szén nanorészecskék UV tartomány-beli abszorpciós képessége utat nyithat reszponzív biokompatibilis eszközök, például új típusú gyógyszerhordozó rendszerek vagy aktuátorok fejlesztéséhez. 3. Kísérleti módszerek A PNIPA gél sav-bázis tulajdonságait potenciometrikus titrálással vizsgáltuk egy házi fejlesztésű készüléken. A differenciális pásztázó mikrokalorimetriás (DSC) méréseket egy MicroDSCIII (SETARAM) berendezéssel végeztem. A szimultán termikus analízishez (STA) egy PerkinElmer STA6000-et használtam. Az NMR (mágneses magrezonancia) spektrumokat egy 1 H, 600 MHz módban működő Varian rendszerrel vettük fel. A modell molekulák kristályos állapotát egy PANanalytical X pert Pro MPD röntgen pordiffraktométerrel (XRD) elemeztem. A mechanikai viselkedést egy INSTRON 5543 (Norwood, USA) anyagvizsgálóval tanulmányoztam. A hibrid gélek morfológiáját egy Hitachi SU6600 pásztázó elektron mikroszkóppal (SEM) tártam fel. A hőmérséklet indukált fázisátmenetet vizuálisan követtem nyomon a JMicroVision szoftverrel. A hidrogélek infravörös besugárzás érzékenységét CO2 lézer (λ = 10,6 µm) expozíció során egy Testo 890 hőkamera segítségével (Testo, Alton, UK) minősítettem. 4. Eredmények és diszkusszió 4.1. A PNIPA hidrogél ionos tulajdonságainak tanulmányozása Kutatásom során azt vizsgáltam, hogy az ammonium-perszulfát iniciátorral szintetizált PNIPA gél tartalmaz-e ionos csoportokat. Potenciometrikus titrálási, mikro-dsc, illetve duzzadási kísérletek alapján a hidrogél eredendő ion tartalma elhanyagolható (1.ábra). Ez a megfigyelés megdönti azt a hipotézist, mely szerint a PNIPA szabadgyökös szintézise során töltéssel rendelkező csoportok keletkezhetnek. [5] Zhu, C. H.; Lu, Y.; Peng, J.; Chen, J. F.; Yu, S. H. Adv. Funct. Mater. 2012, 22,

6 onset 1.ábra. A PNIPA gél 0/ e duzzadásfokának (bal oldali tengely) és onset hőmérsékletének (Tonset) (jobb oldali tengely) ph függése 20 C-on. : 0/ e hozzáadott só nélkül, a ph-t kizárólag HCl vagy KOH adalékolásával beállítva (szaggatott vonal: az adatokra illesztett polinom a ph>13 pontokat elhagyva), : 0/ e foszfát puffer esetében, : 0/ e Britton-Robinson puffer esetében. : Tonset értéke csak HCl vagy csak KOH esetében, : Tonset foszfát puffer esetében. Meggyőződtem róla, hogy a PNIPA gél térfogati fázisátmenetét nem az oldatkörnyezet ionerőssége, hanem annak anion koncentrációja határozza meg. Az egyensúlyi duzzadásfok egyaránt függ a puffer oldat ph értékétől és minőségétől, azonban az utóbbinak nagyobb jelentősége van. A fenti megfigyelések kiemelik, hogy az oldatkészítéshez használt elektrolitok kiemelkedő jelentőségűek a PNIPA hidrogél viselkedésének meghatározásában A PNIPA hidrogél kölcsönhatásai kis aromás molekulákkal vizes közegben Megfigyeltem, hogy a vizsgált fenolok koncentrációjukkal arányosan csökkentik a PNIPA fázisátmeneti hőmérsékletét (TVPT) (2.ábra). Állandó hőmérsékleten (20 C) a hidrogél fázisátmenete valamennyi fenol esetében kiváltható egy kritikus fenolkoncentrációval, melyet a vendégmolekula hidroxil csoportjainak száma és elhelyezkedése együttesen határoz meg. A hidroxil csoportok számának növelése meta pozíciókban csökkenti, míg orto pozíciókban növeli a kritikus koncentrációt a fenolhoz képest. A fenolok esetében megfigyelteket két, széles körben alkalmazott gyógyszerhatóanyag, a dopamin és az ibuprofén hatásával hasonlítottam össze. A dopamin a fenolokkal ellentétben bár csak kismértékben növeli a TVPT-t, az ibuprofén azonban gyakorlatilag nincs hatással a hidrogél fázisátmenetére (2.ábra). 6

7 Fázisátmeneti hőmérséklet ( C) Koncentráció, dopamin (mm) dopamin ibuprofén fenolok Koncentráció, fenolok (mm) 2.ábra. A PNIPA fázisátmeneti hőmérséklete (TVPT) DSC mérések alapján. Fenolokra és ibuprofénre a felső, dopaminra az alsó koncentráció skála vonatkozik. Δ Fenol, 1,2-dihdroxibenzol (katekin), 1,3-dihidroxibenzol (rezorcin), 1,4-dihidroxibenzol (hidrokinon), 1,2,3-trihidroxibenzol (pirogallol), 1,3,5-trihidroxibenzol (floroglucin), 2-(4-izobutil fenil)-propionsav (ibuprofén), 4-(2-aminoetil)benzol-1,2-diol (dopamin) A PNIPA gél és kis aromás molekulák közti kölcsönhatások vizsgálata száraz állapotban; gyógyszerhatóanyag-kioldódási vonatkozások XRD vizsgálatok alapján a szárítási folyamat során a fenol kristályosodása a PNIPA mátrixon belül gátolt, melynek eredményeképpen amorf állapotú fenol fázis jön létre (5b. ábra). A jelenség oka az erős kémiai kötés kialakulása a fenol és a polimer között, melyet NMR (3a. ábra) és STA tanulmányok igazolnak. A dopamin esetében sem az NMR (3b. ábra), sem pedig az STA vizsgálatok nem találtak intermolekuláris kölcsönhatásra utaló jelet, mely összhangban van a azzal a megfigyeléssel, hogy a hatóanyag molekulák lassan kikristályosodnak a polimer hordozón belül (5d. ábra). Az XRD spektrumok felfedték, hogy a gélen belül fejlődő dopamin krisztallitok jelentősen kisebbek, mint szabad állapotban. A dopaminhoz hasonlóan, egyértelmű bizonyítékot nem találtam kémiai kötés kialakulására az ibuprofén és a PNIPA között. A száradás során az ibuprofén gyorsan kristályosodik a polimer mátrixon belül (5f. ábra), azonban a dopaminhoz képest a krisztallit méret csökkenése korlátozott. 7

8 a b 3.ábra. Gyógyszer-hatóanyagokkal töltött PNIPA gélek 1 H 1 H proton korrelációs CRAMPS NMR spektrumai a VPT hőmérséklet felett: (a) Fenol tartalmú PNIPA (b) Dopamin hidroklorid-tartalmú PNIPA PNIPA szén nanorészecske hibrid gélek Szén nanocsövek (CNT), illetve grafén oxid (GO) adalékolása ellentétes hatással bír a PNIPA gél viselkedésére. A GO javítja a hidrogél mechanikai ellenállóképességét, azonban csökkenti annak duzzadásfokát. Ezzel szemben a CNT tartalmú kompozitok duzzadási és mechanikai tulajdonságai a tiszta PNIPA géléhez hasonlóak. A hőmérséklet-indukált fázisátmenetre jellemző idő-állandó, valamint duzzadásfok szabályozható az adalékolt nanorészecske típusának és koncentrációjának megválasztásával. A CNT kismértékben gyorsítja a PNIPA fázisátmenetét, ugyanakkor a nanocső koncentráció növelésének hatására a gél zsugorodásának mértéke csökken. Ezzel ellentétben, a GO koncentráció emelésével egyre jobban csökken a hidrogél duzzadásfoka. Azt találtam, hogy mindkét nanoszén fokozza a hidrogél infravörös (IR) besugárzásra mutatott érzékenységét. IR lézer expozíció hatására a kompozit gélek gyorsan zsugorodnak, majd szintén nagy sebességgel visszatérnek eredeti állapotukba. Míg a CNT PNIPA rendszerek hőmérséklete lézer besugárzás hatására arányosan egyre nagyobb értéket ér el a szén nanocső koncentráció emelésével, addig a GO tartalom növelése mérsékli a hibrid minták hőmérsékletét (4.ábra). 8

9 a b 4.ábra. (a) CNT, illetve (b) GO tartalmú PNIPA gélek hőmérséklet (T) profilja IR lézer besugárzás hatására 20 C-on (t: megfigyelési időtartam). 5. Alkalmazási lehetőségek Doktori munkám során bebizonyítottam, hogy a gyógyszermolekulák PNIPA hidrogéllel kialakított kölcsönhatásai meghatározzák kristályállapotukat, illetve krisztallit méretüket a polimer mátrixon belül, ezáltal pedig jelentős mértékben befolyásolják a hatóanyag-leadás mechanizmusát. Megállapítottam, hogy PNIPA alapú, aktív hatóanyag hordozó rendszerek kiszárításával a gyógyszermolekulákból amorf állapotú vagy kis krisztallit méretű részecskéket lehet képezni (5.ábra). Mind az egyébként metastabil amorf állapot stabilizálása, mind pedig a krisztallit méret csökkentése széles körben alkalmazott módszer rossz vízoldhatóságú gyógyszerhatóanyagok oldhatóságának, ezáltal pedig biológiai hozzáférhetőségének növelésére. A fentieken kívül megfigyeléseim hozzájárulhatnak reszponzív hidrogélek alak-memóriáján alapuló, elnyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformulák fejlesztéséhez is. 9

10 a b c d e f 5.ábra. Hatóanyag molekulákkal töltött PNIPA gél mátrixok XRD spektrumai a száradási folyamat során: (a) Fenol (b) Fenollal töltött PNIPA gél (c) Dopamin (d) Dopamin-hidrokloriddal töltött PNIPA gél (e) Ibuprofén (f) Ibuprofénnátriummal töltött PNIPA gél. 10

11 Szén nanorészecske PNIPA hibrid rendszereken végzett tanulmányaim alátámasztották, hogy a hidrogél nyomószilárdsága hatékonyan növelhető mind szén nanocső, mind grafén oxid nanorészecske adalékolásával. Ezáltal olyan reszponzív gyógyszerhordozó rendszerek fejleszthetőek, melyek jól tolerálják az ismételt hatóanyag töltési/felszabadítási ciklusokkal járó igénybevételt, például pulzáló gyógyszer-szabálydódási alkalmazások során. Igazoltam továbbá, hogy a hőmérséklet indukált fázisátmenet kinetikája szabályozható az additív nanorészecske típusának és koncentrációjának megválasztásával, mely alapján precízen szabályozhatóvá válhat a PNIPA alapú hordozók hatóanyag-leadási profilja. Megállapítottam azt is, hogy a szén nanorészecskék fényelnyelési kapacitásuknak köszönhetően tovább bővítik a PNIPA hidrogél reszponzív tulajdonságainak körét: mind a szén nanocső, mind a grafén oxid fokozza a polimer infravörös besugárzásra mutatott érzékenységét, lehetőséget nyitva új típusú gyógyszer-hatóanyag hordozó, illetve aktuátor rendszerek tervezésére. 11

12 6. Új tudományos eredmények I. Bizonyítottam, hogy a poli(n-izopropilakrilamid) (PNIPA) gél ionos karaktere elhanyagolható. Szisztematikus kísérletekkel kimutattam, hogy a duzzasztáshoz használt puffer oldatok összetétele (ph-ja, de még inkább ionösszetétele) befolyásolja az egyensúlyi duzzadásfokot. (ME1) II. Megállapítottam, hogy az általam vizsgált fenolszármazékok jelentős mértékben és koncentrációjukkal arányosan csökkentik a PNIPA gél fázisátmeneti hőmérsékletét. A dopamin ha kismértékben is, de növeli ezt a hőmérsékletet. Az ibuprofén az általam vizsgált széles koncentráció tartományban nem befolyásolja a fázisátmenet hőmérsékletét. (ME3) (ME4) (ME5) (ME6) III. Kimutattam, hogy fenolszármazékok jelenlétében a PNIPA hidrogél fázisátmenete már 34 C-nál lényegesen kisebb hőmérsékleteken is bekövetkezik. Meghatároztam a 20 C-on történő átmenet megvalósításához szükséges ún. kritikus koncentrációkat, melyet a vendégmolekula hidroxil csoportjainak száma és elhelyezkedése együttesen határoz meg. A hidroxil csoportok számának növelése meta pozíciókban csökkenti, míg orto pozíciókban növeli a kritikus koncentrációt a fenolhoz képest. A hidroxil csoport-szám növelésével az átmenet kiszélesedik. (ME4) (ME5) IV. Megállapítottam, hogy a fenol, a dopamin és az ibuprofén vizes oldatában duzzasztott PNIPA gélekben eltérő kölcsönhatások alakulnak ki. Az erős hatóanyag gél kölcsönhatást mutató fenol amorf formában válik ki az oldószer eltávolítása után. A gyenge kölcsönhatást mutató ibuprofén és dopamin kristályos formában válik ki. A gélmátrixon belül jelentősen kisebb krisztallitok alakulnak ki, mint szabad állapotban. (ME4) V. Mind a szén nanocső (CNT), mind a grafén-oxid (GO) már kis koncentrációban is növeli a hidrogél nyomószilárdságát. A PNIPA hőmérséklet-indukált fázisátmenetének kinetikája szabályozható a nanorészecske típusának és koncentrációjának megválasztásával. Kimutattam, hogy mind CNT, mind GO adalékolásával növelhető a hidrogél infravörös (IR) besugárzásra mutatott érzékenysége és a hatás függ a nanorészecske diszpergáltságától. (ME2) 12

13 7. Doktori dolgozathoz kapcsolódó publikációk 7.1. Folyóirat cikkek (1) E. Manek, E. Tombácz, E. Geissler, K. László. Search for origin of discrepancies among osmotic measurements in the PNIPAM - water system. Periodica Polytechnica Chemical Engineering 2017, 61 (1), IF (2) E. Manek, B. Berke, N. Miklósi, M. Sajbán, A. Domán, T. Fukuda, O. Czakkel, K. László. Thermal sensitivity of carbon nanotube and graphene oxide containing responsive hydrogels. Express Polymer Letters 2016, 10 (8), IF (3) E. Manek, A. Domján, A. Menyhárd, K. László. Host-guest interactions in poly(nisopropylacrylamide) gel: a thermoanalytical approach. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 2015, 120 (2), IF (4) E. Manek, A. Domján, J. Madarász, K. László. Interactions in aromatic probe molecule loaded poly(n-isopropylacrylamide) hydrogels and implications for drug delivery. European Polymer Journal Special Issue: SI BiPoCo 2014, 2015, 68, IF (5) A. Domján, E. Manek, E. Geissler, K. László. Host-guest interactions in poly(nisopropylacrylamide) hydrogel seen by one- and two-dimensional 1 H CRAMPS solid-state NMR Spectroscopy. Macromolecules 2013, 46 (8), IF (6) K. László, E. Manek, Sz. Vavra, E. Geissler, A. Domján. Host-guest interactions in poly(n-isopropylacrylamide) hydrogels. Chemistry Letters 2012, 41 (10), IF Konferencia megjelenések Előadások (7) Krisztina László, E. Manek. Interactions in poly(n-isopropylacrylamide) hydrogels and their hybrids with carbon nanoparticles. Implications for drug delivery, ENSOR szeminárium, , Brightoni Egyetem, Brigthon, Egyesült Királyság 13

14 (8) E. Manek, A. Menyhárd, A. Domján, K. László. Szimultán termikus analízis a hatóanyagleadás kutatásának szolgálatában. MTA Termoanalitikai Munkabizottságának Ülése, , Budapest (9) E. Manek, A. Domján, A. Menyhárd, J. Madarász, K. László. Host-guest interactions in poly(n-isopropylacrylamide) gel seen by thermal simultaneous thermal analysis and powder X-ray diffraction method. 12th International Symposium on Bioscience and Nanotechnology, , Toyo Egyetem, Kawagoe, Japán (10) E. Manek, A. Domján, A. Menyhárd, K. László. Termikus módszerek a hatóanyagleadás-kutatás szolgálatában. MKE Kozmetikai és Háztartásvegyipari Társasága, Kozmetikai Szimpózium 2014, , Budapest. Program és előadás összefoglalók p.12, ISBN (11) E. Manek, A. Domján, J. Madarász, K. László. Hidrogélek és hatóanyagmolekulák kölcsönhatásának szerepe a tervezett hatóanyagleadásban. MKE Kozmetikai és Háztartásvegyipari Társasága, Kozmetikai Szimpózium 2014, , Budapest. Program és előadás összefoglalók p.13, ISBN (12) E. Manek, A. Domján, J. Madarász, T. Sovány, K. László. Interactions of poly(n-isopropylacrylamide) hydrogels with small aromatic molecules of environmentally and biomedically relevance. 2nd International Conference on Bio-based Polymers and Composites (BiPoCo 2014), , Visegrád (13) E. Manek, A. Domján, J. Madarász, K. László. Poli(N-izopropilakrilamid) hidrogélek kölcsönhatásai környezetileg és orvosbiológiailag releváns kis aromás molekulákkal. Oláh György Doktori Iskola XI. Konferenciája, , Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Budapest (14) K. László, E. Manek, Sz. Vavra, E. Geissler, A. Domján. Host-guest interactions in poly(n-isopropylacrylamide) hydrogels. Conference of the International Association of Colloid and Interface Scientists 2012 (IACIS 2012), , Sendai, Japán Poszter prezentációk (15) E. Manek, B. Berke, N. Miklósi, M. Sajbán, K. László. Improvement of hydrogel biomedical potentials by the incorporation of carbon nanoparticles. International Symposium on Amphiphilic Polymers, Networks, Gels and Membranes (APNGM15), , Budapest 14

15 (16) E. Manek, A. Domján, A. Menyhárd, J. Madarász, K. László. Host-guest interactions of poly(n-isopropylacrylamide) hydrogel with small aromatic probe molecules. Conference of the International Association of Colloid and Interface Scientists 2015 (IACIS 2015), , Mainz, Németország (17) E. Manek, B. Berke, N. Miklósi, M. Sajbán, T. Fukuda, M. Trenikhin, T. Maekawa, Y. G. Kryazhev, K. László. Nanoparticle containing soft hybrid materials. Fourth Symposium on Future Challenges for Carbon-based Nanoporous Materials (4th CBNM 2015), , Nagano, Japán (18) E. Manek, T. Mukhametzyanov, A. E. Klimovitskii, M. A. Varfolomeev, K. László. Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPA) hydrogel-aromatic model molecule systems for drug delivery applications. ENSOR szeminarium, , Brightoni Egyetem, Brighton, Egyesült Királyság (19) E. Manek, B. Berke, N. Miklósi, M. Sajbán, T. Fukuda, M. Trenikhin, T. Maekawa, Y. G. Kryazhev, K. László. Kinetics of the temperature induced phase transition of poly(n-isopropylacrylamide)-carbon nanoparticle hybrid hydrogels. ENSOR szeminárium, , Brightoni Egyetem, Brighton, Egyesült Királyság (20) E. Manek, K. László. Differential scanning calorimetric studies on carbon nanoparticle-polymer composite materials. Summer school of calorimetry: Calorimetry and thermal methods in catalysis, , Lyon, Franciaország (21) Domján, E. Manek, E. Geissler, K. László. Influence of phenols on the phase transition of poly(n-isopropyl acrylamide) hydrogels. 12th Annual UNESCO/IUPAC Workshop and Conference on Macromolecules & Materials, , Stellenbosch, Dél-afrikai Köztársaság (22) E. Manek, K. László. Influence of ph and ionic strength on the phase transition of monolithic PNIPA hydrogels. 12th Annual UNESCO/IUPAC Workshop and Conference on Macromolecules & Materials, , Stellenbosch, Délafrikai Köztársaság (23) E. Manek, K. László. Multiwall carbon nanotube-soft hydrogel hybrid materials. Oláh György Doktori Iskola X. Konferenciája, , Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Budapest (24) E. Manek, Sz. Vavra, G. Filipcsei, E. Tombácz, K. László. Acid/base behaviour of monolithic PNIPA hydrogels. 10th Conference on Colloid Chemistry, , Budapest (25) Sz. Vavra, E. Manek, K. László. Comparison of poly(n-isopropylacrylamide) hydrogels and cryogels. 10th Conference on Colloid Chemistry, , Budapest 15

16 (26) Sz. Vavra, E. Manek, A. Domján, E. Geissler, K. László. Influence of tyrosine derivatives on the phase transition of poly(n-isopropylacrylamide) hydrogels. Advanced Macromolecular Systems Across the Length Scales (AMSALS), , Siófok 16