VISELKEDÉSÉLETTAN ELŐADÁS 3. PEPTID HORMONOK ÉS NEUROPEPTIDEK MOLEKULÁRIS NEUROBIOLÓGIÁJA Dobolyi Árpád ELTE, Élettani és Neurobiológiai Tanszék
A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neuromodulátor funkcióval rendelkező peptidek Gyakran rendelkeznek párhuzamosan központi idegrendszeri (neuropeptid), és ettől független hormonális funkcióval is Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek
A NEUROPEPTIDEK TÍPUSAI ÉS ELTERJEDTSÉGE 5949 különböző neuropeptid szekvencia ismert, 2406 gerinces, és 3455 gerinctelen fajokból. Összesen 493 fajban találtak eddig neuropeptideket (Wang és mtsai, 2015). Emberben 283 különböző neuropeptid ismert, amit 62 gén kódol Szerkezetük alapján a neuropeptidek 65 csoportba sorolhatóak: FARP: FMRFamid -rokon peptidek (C-terminális: Arg-Phe-NH2) Humanban: Prolactin-releasing peptid, Neuropeptid AF, SF, FF, RFRP Tachykinin: Pl. substance P, Neurokinin A és B, Neuropeptid K Yan Wang, Mingxia Wang, Sanwen Yin, Richard Jang, Jian Wang, Zhidong Xue, Tao Xu. NeuroPep: a Comprehensive Resource of Neuropeptides. Database (Oxford). 2015 Apr 29. doi: 10.1093/database/bav038
NEUROPEPTIDEK TÖRZSFEJLŐDÉSÉNEK ELVE A GRF (GHRH) PEPTIDCSALÁDON BEMUTATVA Gluc: glukagon; GLP: glukagon-szerű peptid; GRF: növekedési hormon felszabadító faktor (growth hormone releasing factor); PACAP: hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide); PRP: PACAP-pal rokon peptid; PHI: peptid hisztidin-izoleucin; Sekr: szekretin; VIP: vazoaktív intesztinális peptid
A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neurotranszmitter / neuromodulátor funkcióval rendelkező bioaktív peptidek Gyakran a központi idegrendszeri szereptől független hormonális funkcióval is rendelkeznek Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, 7TM domén, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek
NEUROPEPTIDEK SZINTÉZISE
GLUTATION SZINTÉZIS
NEUROPEPTIDEK POSZTTRANSZLÁCIÓS MÓDOSÍTÁSAI Strand FL: Neuropeptides, 1999, MIT Press, 48. oldal, módosítva
PREPROPEPTIDEK JELLEMZŐ FELÉPÍTÉSE CPON: C-flanking peptide of NPY Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 392. oldal, módosítva
PROPEPTIDEK HASÍTÁSA - ENDOPEPTIDÁZOK Strand FL: Neuropeptides, 1999, MIT Press, 47. oldal, módosítva
PROHORMON KONVERTÁZOK (PC) Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 394. oldal, módosítva
A POMC GÉN TERMÉKEI A HIPOFÍZISBEN ÉS AZ AGYBAN (PL. N. ARCUATUS) ACTH: adrenocorticotropin; CLIP: corticotropin-szerű intermedier lebeny peptid; LPH: lipotropin; MSH: melanocita-stimuláló hormon; MC-R: melanocortin receptor
A NEUROPEPTID KUTATÁS NOBEL DÍJAS (1977) ÚTTÖRŐI Az agy peptid hormon termelésének felfedezésért Peptidszintek mérésének kidolgozásáért
A POMC ENDOPROTEOLÍZISÉT VÉGZŐ ENZIMEK, ÉS A HASÍTÁSAIK SORRENDJE Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 398. oldal, módosítva
TOVÁBBI PÉLDÁK SZÖVETFÜGGŐEN PROCESSZÁLT NEUROPEPTID PREKURZOROKRA Preproenkefalin 15-35 aa peptidek a mellékvesében, met- és leu-enkephalin pentapeptidek a hypothalamusban Preprosomatostatin Som-28 a bélben és a pancreasban Som-14 a hypothalamusban Preprocholecystokinin kb. 30 aa peptidek a bélben kisebb peptidek az agyban
PEPTIDEK AMIDÁLÁSA A C-TERMINÁLISON enzim: peptidilglicin alfa amidáló mono-oxigenáz (PAM) PHM: peptidilglicin-alfa-hidroxiláló mono-oxigenáz; PAL: peptidil-alfa-hidroxiglicin-alfa-amidáló liáz
PIRO-GLUTAMÁT KÉPZŐDÉS PEPTIDEK N-TERMINÁLISÁN Glutaminil-peptid N-terminálisán piroglutamáttal védett peptid
GLIKOZILÁLÁS, FOSZFORILÁLÁS ÉS SZULFATÁLÁS Viszonylag kevés számú peptid esetén Az érintett peptidek hatásához lehet szükséges, esetleg féléletidejüket hosszabíthatja Irreverzibilis reakciók, dinamikus szabályozás nem ismert Foszforilálódó peptidek: ACTH, gasztrin, opioid peptidek, parathormon, növekedési hormon, atrial natriuretic (pitvari nátriumürítő) peptid Szulfatálódó peptidek: enkefalin, gasztrin, cholecisztokinin Glikozilálódó peptidek: thyroidea stimuláló hormon, folliculus stimuláló hormon, luteinizáló hormon
A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neurotranszmitter / neuromodulátor funkcióval rendelkező bioaktív peptidek Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, 7TM domén, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek
NEUROPEPTIDEK AXONÁLIS TRANSZPORTJA Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 150. oldal, módosítva
NEUROPEPTIDEK FELHALMOZÓDÁSA PRESZINAPTIKUS TERMINÁLISOKBAN A neuropeptidek nagy, denz magvú szinaptikus vezikulában (large dense core vesicle LDCV), nem pedig kicsi és áttetsző szinaptikus vezikulában (small synaptic (or clear) vesicle - SSV vagy SCV) helyezkednek el.
NEUROPEPTIDET TARTALMAZÓ PRESZINAPTIKUS TERMINÁLIS Piros nyíl: LDCV D: dendrit
NEUROPEPTIDEK INGERÜLET HATÁSÁRA TÖRTÉNŐ FELSZABADULÁSA Strand FL: Neuropeptides, 1999, MIT Press, 68. oldal, módosítva
NEUROPEPTIDEKET TARTALMAZÓ VEZIKULÁK MOBILIZÁLÁSÁNAK MECHANIZMUSA
NEUROPEPTIDEK FELSZABADULÁSA
A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neurotranszmitter / neuromodulátor funkcióval rendelkező bioaktív peptidek Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, 7TM domén, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek
NEUROPEPTIDEK RECEPTORAI G-PROTEIN CSATOLT RECEPTOROK CSOPORTJAI
NEUROPEPTIDEK RECEPTOR KÖTŐHELYEI
PEPTIDEK HATÁSAI A NEUROTRANSZMISSZIÓRA
PEPTIDEK EGYÜTTES TÁROLÓDÁSA
PEPTIDEK EGYÜTTES TÁROLÓDÁSA PÉLDA Elektronmikroszkópos immunarany technika CGRP SP
PEPTIDEK EGYÜTTES FELSZABADULÁSÁNAK EGY LEHETSÉGES SZEREPE Van den Pol (2012) Neuropeptide transmission in brain circuits. Neuron 76: 98-115.
NEUROPEPTIDEK INAKTIVÁCIÓJA Proteolítikus degradáció az extracelluláris térben A résztvevő peptidázok integráns membránfehérjék Szférikus okokból fehérjéket nem hasítanak Peptidázcsaládok Neprilysin-szerű endopeptidázok (Zn-metallopeptidázok) hasítás hidrofób aminosavak N-terminális oldalán Pl. enkefalináz (neutrális endopeptidáz 24.11), endothelinkonvertáló enzim, DINE ( damage-induced neuronal endopeptidase ) további szubsztrátok: opiátok, tachykininek, szomatosztatin Aminopeptidázok (metallo-exopeptidázok) Pl. aminopeptidáz A, P, puromicin-szenzitív aminopeptidáz Dipeptidil peptidáz III és IV-szerű peptidázok (szerin proteázok) dipeptid hasítás az N terminálisról szubsztrátok: glukagon-szerű peptid, angiotenzin II Angiotenzin-konvertáló enzimek-ace (Zn-metallopeptidázok) dipeptid hasítás a C terminálisról szubsztrátok: enkefalin, P anyag (substance P), LH-RH, cholecisztokinin
NEUROPEPTIDEK DEGRADÁCIÓJA ENDOSZÓMÁKBAN