Egyetemi tudományos (Ph.D.) értekezés Genetikai amniocentesis singularis és ikerterhességekben Írta: Dr. Tóth-Pál Ernő egyetemi adjunktus Program: "Magzati és újszülöttkori orvostudomány" Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Budapest, 2003.
Tartalom ÖSSZEFOGLALÁS 4 SUMMARY 5 BEVEZETÉS 6 CÉLKITŰZÉSEK 8 BETEGANYAG ÉS MÓDSZER 9 A beteganyag és módszer 9 Első vizsgálati időperiódus (1980. január 1-1989. december 31) 10 Második vizsgálati időperiódus (1990. január 1 2000. december 31) 10 B beteganyag és módszer 11 EREDMÉNYEK 13 A genetikai amniocentesis (GAC) javallatai singuláris terhességben 13 A terhességek kimenetele genetikai amniocentesis után 16 A kumulatív veszteség 23 A kumulatív veszteség az amniocentesis terhességi hetének függvényében 34 A magzati veszteség és az anyai életkor 36 A magzati trisomiák és az anyai életkor 39 Az ikerterhességben végzett genetikai amniocentesis javallatai 40 Az ikerterhességek kimenetele genetikai amniocentesis után 43 Az ikerterhességek spontán vesztesége 45 MEGBESZÉLÉS 48 KÖVETKEZTETÉSEK 59 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 62 RÖVÍDÍTÉSEK JEGYZÉKE 63 IRODALOM 64 A SZERZŐ PERINATOLOGIAI TÉMAKÖRBEN MEGJELENT MUNKÁI 75 3
ÖSSZEFOGLALÁS Genetikai amniocentesis singularis és ikerterhességekben Írta: Dr. Tóth-Pál Ernő Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Budapest, 2003. A klasszikus középső trimeszterbeli genetikai amniocentesis napjainkban a leggyakrabban alkalmazott invazív praenatalis diagnosztikus módszer. Fontos tudnunk azt, hogy mikor a legkisebb a módszerrel együtt járó kockázat és annak bekövetkeztére meddig kell számítanunk. Ma már széles körben elfogadott, hogy a singuláris terhességben végzett beavatkozás a magzati veszteséget 0,5-1%-al növeli. Az utóbbi másfél évtizedben a többes terhességek relatív aránya és abszolút száma is folyamatosan emelkedik. A fentiekből következik, hogy növekszik a genetikai tanácsadást felkereső és praenatalis diagnosztikát igénylő egyes és többes terhességet viselő nők, illetve házaspárok aránya. A genetikai kockázat meghatározása, az invazív diagnosztikus vizsgálatok kockázatának feltárása és azok típusának és időpontjának meghatározása többes terhességekben új szakmai kihívást jelent. A szerző 21 év alatt összegyűjtött, nemzetközileg is egyedülállóan nagy esetszáma (9071) alapján elemzi a singularis terhességben végzett amniocentesissel nyert tapasztalatait, külön vizsgálva a terhességek kimenetelét, a javallati körök változását, a kumulatív magzati veszteséget, az anyai életkor és a terhességi hetek függvényében. Az utóbbi tíz évben az ikerterhességben végzett 184 amniocentesis során nyert tapasztalatait elemzi, különös tekintettel a vizsgálat magzati szövődményeire. Meghatározta az ikerterhességek spontán veszteségi arányát, illetve a magzati trisomiák anyai életkorspecifikus incidenciáját hazánkban. 4
SUMMARY Genetic amniocentesis in single and multiple pregnancies Writen by: Ernő Tóth-Pál M.D. Consultant: Zoltán Papp M.D. Ph.D. D.Sc. Budapest, 2003. Classical second trimester genetic amniocentesis is the most frequently used invasive prenatal diagnostic technique today. It is important to know when is the lowest complication rate related to the procedure as well as for how long has to be taken that into consideration. It is widely accepted that these interventions in single pregnancies contribute to fetal loss by 0.5-1%. The relative proportion and absolute number of multiple pregnancies have gradually increased over the past 15 years. As a direct consequence of that the number of couples and women with single and multiple pregnancies seeking genetic counseling and requesting prenatal diagnosis has been on the rise. It has been a major challenge to our profession to determine the genetic risk, explore the hazards, and define the appropriate type and time of invasive diagnostic procedures in multiple pregnancies. Over the past 21 years the author has collected large amount of data (9071 cases), which is one of the largest experiences in the literature, about genetic amniocentesis performed in single pregnancies. The author has been examining his experiences on genetic amniocentesis with special ragards to outcome of pregnancies, the changes of indications the cumulative fetal loss respectively, in relation to maternal age as well as the gestational age. He has also been examining his experiences on 184 genetic amniocenteses performed in multiple pregnancies over the past decade with special regards to hazards of the intervention. He has determined the spontaneous fetal loss in multiple pregnancies and the maternal age related incidence of fetal trisomies. 5
BEVEZETÉS Az amniocentesis a legrégebben ismert intrauterin invazív diagnosztikai módszer. Alkalmazásáról a magzati isoimmunisatio mértékének megállapításása céljából először Bevis és Mane számolt be 1952-ben (14). Magzatvízből X- chromatin meghatározást Fuchs és Riis végzett 1956-ban (38). Az első sikeres magzatvízsejt-tenyésztésről Steele és Breg írt 1966- ban (82). A Down syndroma praenatalis diagnosztikájának első esetéről Amerikában Valenti és mtsai (94), Európában Papp és mtsai számoltak be (65). A klasszikus genetikai amniocentesis lehetséges alternatívájaként került alkalmazásra a 80- as években a chorionboholy-mintavétel és a korai genetikai amniocentesis (3,31,33,44,84,101). A korai genetikai amniocentesissel szerzett tapasztalatok azt mutatták, hogy nyomában nagyobb magzati veszteséggel és bizonyos orthopaediai rendellenességek magasabb előfordulási arányával is számolni lehet (26,36,43,44,60,61,75,85,100). A genetikai tanácsot kérő házaspár leginkább az invazív beavatkozás magzati és anyai szövődményei iránt érdeklődik, amikor a vizsgálattól a félt genetikai betegség lehetőségének kizárását várja (1,30). Ezért fontos tudnunk azt, hogy mikor a legkisebb a módszerrel együtt járó kockázat, és annak bekövetkeztére meddig kell számítanunk. Nem elhanyagolható az időfaktor sem, azaz hogy az eredmény elkészülte után betegnek bizonyult magzat esetén a terhesség a törvényben megszabott feltételeknek megfelelően megszakítható legyen - ha a házaspár ezt kéri. Ahhoz hogy ezekre a kérdésekre megfelelő választ adhassunk, ismernünk kell saját eredményeinket. A beavatkozások legnagyobb részét idős anyai életkor miatt végzik. A singularis terhességekben végzett genetikai amniocentesisek bőséges tapasztalatot nyújtottak a módszer megbízhatóságáról és lehetséges szövődményeiről, többek között a magzati veszteséget illetően is. Ma már széles körben elfogadott, hogy a singularis terhességben végzett beavatkozás a magzati veszteséget legfeljebb 0,5-1,0%- kal növeli (86). Ez az adat fontos a genetikai tanácsot és az invazív beavatkozást kérő házaspárok számára döntésük meghozatalában. 6
Az utóbbi másfél évtizedben a többes terhességek relatív aránya és abszolút száma is folyamatosan emelkedik (3,35,89). Ez a tény két okra vezethető vissza. Az egyik az, hogy a szülőnők populációján belül növekszik a 35 évesnél idősebbek aránya. Ez az arány napjainkban hazánkban kb. 7,5%, (91) míg a nyugat-európai országokban a 10%-ot is meghaladja. A monozygota - dizygota ikrek 1/3 2/3 aránya közel állandó (72,81), a 35 év fölötti anyai életkorban viszont a dizygota ikerpárok incidenciája növekszik (52,71,74). A másik ok az asszisztált reprodukciós technikák elterjedése. Alkalmazásuk következtében ugyancsak növekszik a többes fogamzások és szülések száma. Jól példázza ezt az USA 1995- ös szülészeti statisztikája (35), mely szerint a kettes ikerszülések száma a klasszikus Hellin szabály alapján becsült érték kétszerese, a hármas ikerszülések száma a szabály alapján számítottnak tízszerese, a négyes ikerszülések száma 125-szöröse (!) volt. Berg megfigyelései szerint az ikerterhességek növekedésének egyharmadáért az idős anyai életkor, a második harmadáért az ovulatioindukciós kezelések, míg a maradék harmadáért az IVF technikák felelősek (12). A fentiekből következik, hogy növekszik a genetikai tanácsadást felkereső és praenatalis diagnosztikát igénylő többes terhességet viselő nők illetve házaspárok száma. A genetikai kockázat meghatározása, az invazív diagnosztikus vizsgálat(ok) kockázatának feltárása, azok típusának és időpontjának meghatározása többes terhességekben új szakmai kihívást jelent. Ikerterhességben genetikai amniocentesist a 70-es évek közepén először Bang végzett (9). Az utóbbi két évtizedben számos közlemény jelent meg, melyek az ikerterhességben végzett genetikai amniocentesis magzati veszteségre gyakorolt hatását vizsgálták. A magzati veszteséget illetően az adatok rendkívül széles skálán mozognak (7,32,34,39,54,68,70,78,87,88,102). 7
CÉLKITŰZÉSEK Munkacsoportunk az 1970-es évek második fele óta végez rutinszerűen genetikai amniocentesist praenatalis diagnosztika céljából, de évenkénti nagy esetszám 1980. január 1- től gyűlt össze. Tekintve, hogy genetikai tanácsadásunk tevékenysége térben és időben, illetve a kivitelezés módját illetően két jól körülírható periódusra (1980 1989, Debrecen és 1990-től napjainkig, Budapest) osztható, a két periódust külön-külön és összességében is megvizsgáltam az alábbi szempontok szerint: Melyek a középső trimeszterbeli genetikai amniocentesis javallatai gyakorlatunkban? Hogyan alakul a terhességek kimenetele a beavatkozás után? Befolyásolja-e a magzati veszteséget az amniocentesis időpontja? Hogyan változik a kumulatív terhességi veszteség a különböző terhességi hetekben végzett amniocentesis után? A beavatkozás esetleges szövődményeivel meddig kell számolni? Befolyásolja-e a magzati veszteséget - és ha igen, milyen mértékben - az anya életkora? Mennyi a magzati trisomiák incidenciája az anyai életkor függvényében, és ez hogyan aránylik a magzati veszteséghez? Az ikerterhességekben végzett genetikai amniocentesisek számának emelkedése új szakmai kihívást jelentett tanácsadásunk számára. A singularis terhességekben általunk eddig végzett több mint kilencezer genetikai amniocentesis bőséges tapasztalatot nyújtott a módszer alkalmazhatóságáról. Elhatároztam, hogy az ikerterhességben végzett genetikai amniocentesissel az évek során szerzett tapasztalataimat is folyamatosan értékelem, és azokat megfelelő esetszám után összefoglalom. A következő kérdésekre kerestem választ: Befolyásolja-e és ha igen milyen mértékben a beavatkozás a magzati veszteséget? Ha igen, akkor hatásával időben meddig kell számolni? 8
Növekszik-e a koraszülések köztük az éretlen koraszülések aránya? Befolyásolja-e a perinatális halálozást? Mikor van a beavatkozás optimális ideje? A beavatkozás kivitelezése során milyen speciális gyakorlati szempontokat kell figyelembe venni? Ahhoz, hogy a feltett kérdésekre egyértelmű választ adhassak, klinikánkon a fenti időponttól kezdve megjelent azon ikerterhességet viselő gravidák adatait is folyamatosan feldolgoztam, akiknél nem történt genetikai amniocentesis. Ebben a terhescsoportban a következőket vizsgáltam: Ikerterhességek esetében hogyan alakul a terhesség kimenetele különös tekintettel az amniocentesis időpontjában és az azt követő időszakban? Mennyi a spontán veszteségi arány a terhesség 24. hetéig? Hogyan alakul a koraszülések és éretlen szülések aránya? Milyen a perinatalis halálozás? BETEGANYAG ÉS MÓDSZER A BETEGANYAG ÉS MÓDSZER A Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1980 és 1989 között, illetve a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1990 és 2000 között a Genetikai Tanácsadást felkereső azon terhesek adatait értékeltem, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk. Ebben a beteganyagban csak a singularis terhességekben végzett beavatkozásokat elemeztem. Az ikerterhességekkel szerzett tapasztalatainkról korábban számoltam be (92). 9
Első vizsgálati időperiódus (1980. január 1-1989. december 31) Munkacsoportunk 1990-ig Debrecenben tevékenykedett. Az akkor alkalmazott módszer kissé meglepőnek tűnhet a napjainkban széles körben elterjedt képalkotó eljárások tükrében. A beavatkozást ultrahangkészülék hiányában vakon végeztük. A hasfali bőr dezinficiálása után a sterilitás szabályainak betartása mellett a középső trimeszterben végzett transabdominalis amniocentesis során a symphysis-fundus távolság közepén történt a behatolás 20 G később 22 G, mandrinnal ellátott tűvel. Az első 1 ml magzatvízet nem használtuk fel az esetleges anyai kontamináció lehetősége miatt. Mindig a terhességi hétnek megfelelő ml-nyi magzatvíz került leszívásra. Az Rh negatív terhesek 50 μg anti-d IgG profilaxisban részesültek. A beavatkozások ambulanter történtek. Az 1980-as évek második felében már rutinszerűen ultrahangkészüléket (akkori gyakorlatunkban: LS Picker 5000) használtunk, és a beavatkozást megelőzően ultrahangvizsgálatot végeztünk. Ennek során megállapítottuk a terhességi kort, a magzat életfunkcióit, esetleges durva anatómiai rendellenessége(i)t, a lepény tapadási helyét és a magzatvíz mennyiségét, majd kijelöltük a hasfali behatolás helyét. Ha lehetséges volt, elkerültük a lepényen keresztül történő behatolást. A sterilitás szabályait mindig betartottuk. A mintavétel ezt követően szintén vakon történt 20 G vagy 22 G tűvel. A magzatvízmintavétel után ismét ultrahangvizsgálat következett a magzat életműködésének vizsgálata céljából. Az indokolt esetekben anti D IgG profilaxist alkalmaztunk. A beavatkozásokat négy szülész-nőgyógyász szakorvos és két szakorvosjelölt végezte. Az első periódusban végeztük az összes amniocentesis 17%-át (1252 eset). Második vizsgálati időperiódus (1990. január 1 2000. december 31) Genetikai munkacsoportunk nagy része 1990-től a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján folytatta tovább munkáját. 1990-ben tértünk át a genetikai amniocentesis általunk ma is használt módszerére (66). A beavatkozás előtt részletes ultrahangvizsgálatot végzünk (ATL Ultramark 4 vagy Hitachi EUB 405). Meghatározzuk a pontos terhességi kort, a menstruatio első napjához és a mért biometriai adatokhoz 10
viszonyítva. A részletes biometriai vizsgálat után a lepény elhelyezkedését, a magzatvíz mennyiségét is vizsgálva kijelöljük a behatolás pontos helyét. A transplacentaris behatolást lehetőleg kerüljük, hasonlóan a köldökzsinór eredési helyét is. A műtéti terület dezinficiálását és izolálását követően folyamatos ultrahangkontroll mellett végezzük az amnionűr punctióját. Minden esetben kb. 8-10 ml magzatvízet szívunk le. Az első 1,0 ml magzatvíz nem kerül vizsgálatra (anyai kontamináció lehetősége). Lokális érzéstelenítést és egyéb gyógyszeres kezelést nem alkalmazunk. Rh negatív anya esetében anti D IgG profilaxist (300 μg) adunk. A vizsgálatokat három szülész-nőgyógyász és humángenetikus szakvizsgával rendelkező orvos végzi. A második periódusban végeztük a vizsgálatok 83%-át (5953 eset). A genetikai amniocentesis előtt a házaspár részletes felvilágosításban részesült már a kezdetektől fogva és elolvasás után minden esetben aláírták a Kérelem és beleegyezés nyilatkozatot. B BETEGANYAG ÉS MÓDSZER A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1990. július 1-e óta működő Genetikai Tanácsadáson megjelent azon többes terhességet viselő gravidák adatait is feldolgoztam, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk. Az 1990. július 1. és 2001. július 1. között vizsgált 11 éves periódusban összesen 184 genetikai amniocentesist végeztünk ikerterhességben. Ebből 183 esetben kettes ikerterhességben, míg egy esetben hármas ikerterhességben történt a vizsgálat. A terhesek átlagéletkora 33,65 év volt. A fenti időperiódus alatt az ikerterhességekben végzett beavatkozások száma fokozatosan emelkedett. Míg 1991-ben három vizsgálatot végeztünk, 1993-ban ez a szám már 12 volt, 1998-ban már 30, 2000-ben pedig 48 eset fordult elő. A beavatkozás előtt minden alkalommal ultrahangvizsgálat történt (Hitachi EUB 405). Meghatároztuk a pontos terhességi kort, vizsgáltuk a magzatok anatómiáját, esetleges fejlődési rendellenességeit, az elválasztó burok meglétét és vastagságát, a lepény(ek) elhelyezkedését, továbbá a magzatok pontos méhen belüli helyzetét, és kijelöltük a 11
behatolások helyét is. Monoamnialis ikerterhességben beavatkozást nem végeztünk. Minden adatot írásban és rajzban(!) is dokumentáltunk. Ezt követően steril körülmények között elvégeztük az egyik amnionűr punctióját, majd még a tű eltávolítása előtt 1 ml színezőanyagot juttattunk az először pungált amnionűrbe. A punctióhoz 22 G-s egyszer használatos, mandrinnal ellátott tűt alkalmaztunk. Színezőanyagként 1 ml 1%-os metilénkéket, később (1996-tól) 1%-os indigocarmint használtunk. Ennek befecskendezését követően végeztük el a másik amnionűrből a magzatvíz aspirációját. Mindegyik amnionűrből 10-10 ml magzatvízet szívtunk ki. A beavatkozás mindvégig ultrahangellenőrzés mellett történt. A vizsgálat után kontroll ultrahangvizsgálat következett. A terheseknél gyógyszeres kezelést nem folytattunk, csupán az Rh negatív terhesek esetében alkalmaztunk anti-d IgG profilaxist (300 μg). Minden esetben a magzatok számával egyező számú punctiót végeztünk és a feldolgozáshoz elegendő mennyiségű magzatvízet nyertünk. Sikertelen mintavétel nem volt. A vizsgálatokat az évek során nagy gyakorlatot szerzett három szülész-nőgyógyász-humángenetikus szakorvos végezte. A beavatkozások mind a singuláris, mind az ikerterhességek esetén ambulanter történtek. Azon terhességek kimeneteléről melyek nem klinikánkon fejeződtek be, levélben vagy telefonon kértem információt a beküldő intézettől, vagy a házaspártól. Az elvégzett 184 genetikai amniocentesisből 175 esetben (95,1%) ismert a terhességek kimenetele. A továbbiakban csak ezeket dolgoztam fel. Az eredmények értékelése során nem vettem számításba azokat az eseteket, amikor az ikerpár egyik tagjánál súlyos (élettel nem összeegyeztethető) anatómiai, vagy chromosoma-rendellenességet találtunk, illetve azokat sem, amikor a beavatkozás időpontjában az egyik magzat már elhalt. A fent említett tisztított adatok alapján vizsgáltam meg a terhességek kimenetelét. Ezzel párhuzamosan a vizsgált időperiódusban folyamatosan követtem azon kettes ikerterhességet viselő gravidák terhességeinek a kimenetelét, akiknél nem történt genetikai amniocentesis. Minden ilyen terhesség adatai a betöltött 12. héttől (1. ultrahangszűrés) a 12
befejeződésig rendelkezésemre állt. Az összehasonlítás számára csak azon terhességek adatait dolgoztam fel, amelyekben a 17-18. gestatiós héten elvégzett ultrahangvizsgálat anatómiai eltérés nélküli, eutroph magzatokat igazolt és az anyai szérum-afp értéke a normális tartományba esett. Ezen terhesek átlagéletkora 28,9 év volt. EREDMÉNYEK A genetikai amniocentesis (GAC) javallatai singuláris terhességben 1980. január 1. és 2000. december 31. között összesen 9071 genetikai amniocentesist végeztünk singularis terhességben. A legtöbbet - 8473 beavatkozást - magzati cytogenetikai vizsgálat céljából végeztük, ez az összes vizsgálat 93,4%-a. A maradék 598 eset (6,6%) nagy részében magzatvíz AFP, ACHE, myoglobin meghatározást, magzatvíz cytologia, glycoproteid, trehalase, ALP meghatározást végeztünk. Ilyen vizsgálatok kizárólag 1990 előtt történtek. Összesen 6 esetben végeztünk molekuláris genetikai vizsgálatot monogénesen öröklődő betegség diagnosztizálására (4 cysticus fibrosis, 1 Gaucher betegség II. típus, 1 hypophosphataemia) és 62 esetben Toxoplasma DNS meghatározást, igazolt anyai szerokonverzió miatt. Molekuláris genetikai diagnosztikára kizárólag 1990 után került sor. 13
A cytogenetikai vizsgálat céljából végzett amniocentesisek javallatait mutatja az 1. táblázat. 1. táblázat Cytogenetikai vizsgálat céljából végzett amniocentesisek javallatai (1980-2000) Terhességi Anyai Kóros UH lelet ICSIterhesség Szülői hét életkor aggodalom Előzményben chromosoma rendell. Biokémiai szűrés CVS utáni GAC Egyéb Összesen 14 6 0 0 0 0 0 0 0 6 15 158 10 1 4 10 2 6 3 194 16 1121 44 13 23 61 13 25 22 1322 17 1561 103 56 29 75 44 16 34 1918 18 1338 192 46 66 72 103 12 72 1901 19 788 305 21 49 51 150 16 48 1428 20 415 294 8 29 31 137 1 29 944 21 159 212 4 19 13 70 5 8 490 22 62 103 1 4 0 19 0 3 192 23 5 16 0 2 2 6 1 2 34 24 vagy nagyobb 3 14 0 1 1 0 7 18 44 Összesen 5616 1293 150 226 316 544 89 239 8473 66,3% 15,3% 1,8% 2,7% 3,7% 6,4% 1,1% 2,8% Kóros 173 48 5 3 10 12 6 10 267 % 3,1% 3,7% 3,3% 1,3% 3,2% 2,2% 6,7% 4,2% 3,2% A legtöbb vizsgálat anyai életkor miatt történt (66,3%). A kritérium a betöltött 35 év, vagy annál magasabb anyai életkor volt. Chromosoma-rendellenességre gyanús ultrahanglelet miatt történt a vizsgálatok 15,3%-a. Ez a javallat döntően 1990 óta került be az indikációk körébe. A biokémiai szűrés a 0,9 MoM-nél alacsonyabb anyai szérum-afp értéket jelenti, az ún. intermedier anyai életkorban, ahol a kritérium a 30-34 év közötti életkor volt. Ezen vizsgálatokat nagyrészt a 80-as évek második felében, illetve a 90-es évek elején végeztük, az esetek 6,4%-át teszik ki. Az ICSI (intra cytoplasmatic sperm injection) technikával fogant terhességek adták a vizsgálatok javallatainak 1,8%-át (1995 óta), míg a szülői aggodalom és az előzményben chromosoma-rendellenességgel született gyermek miatt végzett beavatkozás 2,7% illetve 3,7%-ot tesz ki. A vizsgálatok 1,1%-ára sikertelen, vagy kétes eredményt adó chorionboholy-mintavételt követően került sor. A két időperiódus részletes eredményeit mutatja az 1/A táblázat és az 1. ábra. 14
1/A táblázat Cytogenetikai vizsgálat céljából végzett amniocentesisek javallatai (1980-1989 és 1990-2000 között) Anyai Kóros UH lelet ICSIterhesség Szülői Előzményben Biokémiai CVS utáni életkor aggodalom chromosoma rendell. szűrés GAC Egyéb Összesen 1980-1989 532 7 0 8 42 80 3 61 733 % 72,6% 1,0% 0,0% 1,1% 5,7% 10,9% 0,4% 8,3% 1990-2000 5084 1286 150 218 274 464 86 178 7740 % 65,7% 16,6% 1,9% 2,8% 3,5% 6,0% 1,1% 2,3% Összesen 5616 1293 150 226 316 544 89 239 8473 % 66,3% 15,3% 1,8% 2,7% 3,7% 6,4% 1,1% 2,8% A vizsgálatok 3,2%-ában találtunk kóros karyotypust. Ez azt jelenti, hogy minden 32. genetikai amniocentesis pozitív eredményt adott. Az 1. táblázat mutatja a talált kóros karyotypusok arányát az egyes javallatok esetén. 1. ábra Cytogenetikai vizsgálat céljából végzett genetikai amniocentesisek javallatai (1980-1989 és 1990-2000 között) 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Anyai életkor Kóros UH lelet ICSI-terhesség Szülői aggodalom Előzményben chromosoma rendell. Biokémiai szűrés CVS utáni GAC Egyéb 1980-1989 72,6% 1,0% 0,0% 1,1% 5,7% 10,9% 0,4% 8,3% 1990-2000 65,7% 16,6% 1,9% 2,8% 3,5% 6,0% 1,1% 2,3% 15
A terhességek kimenetele genetikai amniocentesis után A 9071, singularis terhességben végzett genetikai amniocentesis után összesen 7205 terhesség kimenetelét tudtam vizsgálni (79,4%). Részben azért, mert nem vettem figyelembe azon eseteket, melyekben magas volt az anyai szérum-afp (>2,5MoM), illetve ahol a magzatnak ultrahangvizsgálattal igazolható súlyos anatómiai, legtöbbször élettel nem összeegyeztethető rendellenessége volt részben mert a terhességek kimeneteléről nem volt információm. Az 1/A ábra mutatja az ismert kimenetelű terhességekben az amniocentesis időpontja szerinti megoszlást a két vizsgált időperiódust külön-külön feltüntetve. 1/A ábra A terhességi hetek megoszlása a genetikai amniocentesis idején (1980-1989 és 1990-2000 között) 1600 1400 1200 1000 esetszám 800 600 1980-1989 1990-2000 400 200 0 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 vagy nagyobb hét 16
A legtöbb vizsgálat a 16-21. héten történt, a terhesek átlagos életkora 37,5 év volt. A genetikai amniocentesiseknek az anya életkora szerinti megoszlását mutatja az 1/B ábra. 1/B ábra Genetikai amniocentesisek életkor szerinti megoszlása (1980-2000) 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 életkor A terhességek kimenetelét a következő csoportosítás szerint vizsgáltam: terhességmegszakítás genetikai javallat alapján, spontán vetélés a 24. hétig, halvaszületés a 24-40. hét között, indukált koraszülés a 24-36. héten, koraszülés a 24-36. héten, érett szülés a 36. hét (tehát a betöltött 37. hét után), illetve intrauterin retardatio (IUGR) érett szülés esetén. A terhességek kimenetelét a genetikai amniocentesis időpontjának a függvényében is feldolgoztam. 17
2. táblázat A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesis időpontjának függvényében (1980-1989) Terhességi Halvaszületés hét 24-40. hét Ismert kimenetel összesen Ab.artef.- genetikai ok Spontán vetélés a 24. hétig Indukált koraszülés 24-36. hét Koraszülés 24-36. hét Érett szülés >36. hét Érett szülés >36. hét +IUGR 14 6 5 83,3% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 1 16,7% 0 0,0% 15 52 14 26,9% 2 3,8% 0 0,0% 0 0,0% 6 11,5% 29 55,8% 1 1,9% 16 182 26 14,3% 13 7,1% 5 2,7% 3 1,6% 16 8,8% 115 63,2% 4 2,2% 17 226 51 22,6% 5 2,2% 4 1,8% 4 1,8% 6 2,7% 151 66,8% 5 2,2% 18 232 43 18,5% 2 0,9% 8 3,4% 6 2,6% 10 4,3% 161 69,4% 2 0,9% 19 210 44 21,0% 5 2,4% 5 2,4% 2 1,0% 11 5,2% 142 67,6% 1 0,5% 20 150 42 28,0% 0 0,0% 4 2,7% 3 2,0% 8 5,3% 88 58,7% 5 3,3% 21 63 21 33,3% 0 0,0% 1 1,6% 8 12,7% 7 11,1% 25 39,7% 1 1,6% 22 17 8 47,1% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 1 5,9% 8 47,1% 0 0,0% 23 24 13 54,2% 0 0,0% 0 0,0% 3 12,5% 1 4,2% 7 29,2% 0 0,0% 24 vagy nagyobb 90 0 0,0% 0 0,0% 1 1,1% 65 72,2% 7 7,8% 17 18,9% 0 0,0% Összesen 1252 267 21,3% 27 2,2% 28 2,2% 94 7,5% 73 5,8% 744 59,4% 19 1,5% 18
Az 1980 1989 közötti eredményeket a 2. táblázat mutatja. Ebben az időperiódusban 1252 ismert kimenetelű genetikai amniocentesist végeztünk. A házaspár kérésére genetikai javallat alapján megszakításra került e terhességek 21,3%-a. A 24. terhességi hétig spontán vetéléssel végződött a terhességek 2,2%-a, és halvaszületést is hasonló arányban találtam. Spontán koraszüléssel végződött a terhességek 5,8%-a, érett szülés közel 60%-ban fordult elő, míg 1,5%-nak találtam az intrauterin retardált magzatok arányát. Koraszülésindukciót az esetek 7,5%-ában végeztünk. Az 1990 2000 közötti eredményeket a 3. táblázat mutatja. Összesen 5953, genetikai amniocentesisben részesűlt és ismert kimenetelű terhességből genetikai javallat alapján 4,3% került megszakításra, a spontán vetélés a 24. terhességi hétig 1,2%-nak bizonyult, míg a halvaszületés előfordulása 0,9% volt. Spontán koraszülés 6,1%-ban történt, az érett szülések aránya 85,0%, míg az intrauterin retardált érett újszülötteké 1,9% volt. Koraszülésindukciót 0,6%-ban végeztünk. A 21 év összesített eredményét mutatja a 4. táblázat. A 7205 terhesség 7,3%-a genetikai javallat alapján megszakításra került, a spontán vetélés aránya a terhesség 24. hetéig 1,3%, a halvaszületésé 1,1%, a koraszülés gyakorisága 6,1%, az érett szülések 80,5%-ot tesznek ki. Az intrauterin sorvadt újszülöttek előfordulása 1,8%. Koraszülésindukció 1,8%-ban történt. Az 2. ábrán láthatók a két vizsgált periódus között bekövetkezett változások. A genetikai javallat alapján végzett terhességmegszakítások aránya jelentősen csökkent. Hasonlóan csökkent a 24. hétig bekövetkező spontán vetélések, a halvaszületések és a koraszülésindukciók aránya is. Ezen változások mértéke szignifikáns (p<0,02). A koraszülöttek és az érett intrauterin retardált újszülöttek aránya nem változott. Jelentősen megnőtt viszont az érett szülések aránya. 19
3. táblázat A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesis időpontjának függvényében (1990-2000) Terhességi Halvaszületés hét 24-40. hét Ismert kimenetel összesen Ab.artef.- genetikai ok Spontán vetélés a 24. hétig Indukált koraszülés 24-36. hét Koraszülés 24-36. hét Érett szülés >36. hét Érett szülés >36. hét +IUGR 14 6 2 33,3% 1 16,7% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 3 50,0% 0 0,0% 15 129 9 7,0% 2 1,6% 3 2,3% 0 0,0% 5 3,9% 106 82,2% 4 3,1% 16 947 34 3,6% 17 1,8% 6 0,6% 3 0,3% 56 5,9% 814 86,0% 17 1,8% 17 1351 63 4,7% 17 1,3% 17 1,3% 5 0,4% 77 5,7% 1137 84,2% 35 2,6% 18 1298 53 4,1% 15 1,2% 10 0,8% 6 0,5% 94 7,2% 1090 84,0% 30 2,3% 19 994 34 3,4% 5 0,5% 5 0,5% 3 0,3% 56 5,6% 873 87,8% 18 1,8% 20 656 26 4,0% 8 1,2% 9 1,4% 6 0,9% 42 6,4% 562 85,7% 3 0,5% 21 373 19 5,1% 1 0,3% 2 0,5% 7 1,9% 17 4,6% 323 86,6% 4 1,1% 22 153 11 7,2% 3 2,0% 0 0,0% 4 2,6% 11 7,2% 122 79,7% 2 1,3% 23 23 6 26,1% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 1 4,3% 15 65,2% 1 4,3% 24 vagy nagyobb 23 0 0,0% 0 0,0% 2 8,7% 1 4,3% 6 26,1% 14 60,9% 0 0,0% Összesen 5953 257 4,3% 69 1,2% 54 0,9% 35 0,6% 365 6,1% 5059 85,0% 114 1,9% 20
4. táblázat A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesis időpontjának függvényében (1980-2000) Terhességi Halvaszületés hét 24-40. hét Ab.artef.- genetikai ok Spontán vetélés a 24. hétig Indukált koraszülés 24-36. hét Koraszülés 24-36. hét Érett szülés >36. hét Érett szülés >36. hét +IUGR 14 12 7 58,3% 1 8,3% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 4 33,3% 0 0,0% 15 181 23 12,7% 4 2,2% 3 1,7% 0 0,0% 11 6,1% 135 74,6% 5 2,8% 16 1129 60 5,3% 30 2,7% 11 1,0% 6 0,5% 72 6,4% 929 82,3% 21 1,9% 17 1577 114 7,2% 22 1,4% 21 1,3% 9 0,6% 83 5,3% 1288 81,7% 40 2,5% 18 1530 96 6,3% 17 1,1% 18 1,2% 12 0,8% 104 6,8% 1251 81,8% 32 2,1% 19 1204 78 6,5% 10 0,8% 10 0,8% 5 0,4% 67 5,6% 1015 84,3% 19 1,6% 20 806 68 8,4% 8 1,0% 13 1,6% 9 1,1% 50 6,2% 650 80,6% 8 1,0% 21 436 40 9,2% 1 0,2% 3 0,7% 15 3,4% 24 5,5% 348 79,8% 5 1,1% 22 170 19 11,2% 3 1,8% 0 0,0% 4 2,4% 12 7,1% 130 76,5% 2 1,2% 23 47 19 40,4% 0 0,0% 0 0,0% 3 6,4% 2 4,3% 22 46,8% 1 2,1% 24 vagy nagyobb 113 0 0,0% 0 0,0% 3 2,7% 66 58,4% 13 11,5% 31 27,4% 0 0,0% Összesen 7205 524 7,3% 96 1,3% 82 1,1% 129 1,8% 438 6,1% 5803 80,5% 133 1,8% 21
2. ábra A terhességek kimenetele genetikai amniocentesis után a két időperiódusban (1980-1989 és 1990-2000) 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 1980-1989 1990-2000 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Ab.artef.-genetikai ok Spontán vetélés a 24. hétig Halvaszületés 24-40. hét Indukált Koraszülés 24-36. koraszülés 24-36. hét hét Érett szülés >36. hét Érett szülés >36. hét +IUGR A terhességmegszakítások kezdetben meglévő magas arányának több oka van: egyik az, hogy ultrahangvizsgálattal igazolt súlyos velőcsőzáródási rendellenesség, vagy nyitott hasfali rendellenesség eseteiben is végeztünk amniocentesist, részben tapasztalatszerzés, részben tudományos feldolgozás: karyotypizálás, magzatvízsejt cytologia, magzatvíz-afp és ACHE meghatározás céljából. A második ok, hogy a diagnosztikai és az intrauterin therapiás lehetőségek köre meglehetősen behatárolt volt. A második időperiódusban az amniocentesis iránti erősen megemelkedett igény módosította az arányokat. Klinikai gyakorlatunkban koraszülésindukció (terhességi hét>=28. hét 1997. december 31-ig, és >=24. hét 1998. január 1-től) alkalmazására a következő esetekben került sor: 1. ultrahangvizsgálattal felismert, élettel nem összeegyeztethető magzati rendellenesség esetén, 2. ha a magzati cytogenetikai vizsgálat eredménye a postnatalis élettel nem összeegyeztethető chromosoma-rendellenességet mutatott, 3. magzati üreges szervek és praeformalt üregek 22
progresszív dilatációja, progressziót mutató és dislocatiót okozó magzati daganatok esetén, melyeknek gyermeksebészeti ellátására még látszott esély, 4. ha a terhesség az anya életét, vagy egészségét súlyosan veszélyeztette. A koraszülésindukció arányának drámai csökkenése egyértelműen a diagnosztikai lehetőségek kiszélesedésével, a magzati intrauterin therapia (gyógyszeres és/vagy sebészi) lehetőségeinek bővülésével, és a korszerű intenzív neonatologiai háttér megteremtésével függ össze. A kumulatív veszteség A singularis terhességekben végzett genetikai amniocentesisek után bekövetkező spontán magzati veszteséget vizsgáltam: egyfelől a beavatkozást követő 10 héten, hetenkénti bontásban és összesítve, másfelől a beavatkozás időpontjának (terhességi kor amikor a vizsgálat történt) függvényében is, hasonló módon. A következőkben magzati veszteségen a terhesség spontán befejeződését értem: spontán vetélés, vagy koraszülés/halvaszületés formájában - mely a beavatkozás időpontjának a függvényében változik. Az 5. táblázat mutatja az 1980 1989 közötti 1252 genetikai amniocentesis után regisztrált magzati veszteséget a terhességi kor és a beavatkozás után eltelt hetek függvényében. Feltüntettem az első 3 hétben és a 10. hétig bekövetkező veszteség arányát is. Az első 3 hét után befejeződött a terhességek 1,6%-a, míg a 10. hétig azok 3,7%-a. 23
5. táblázat Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-1989) Terhességi hét Ismert a kimenetel 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Összesen % Veszteség 0-3.hét % 14 6 0 0,0% 0 0,0% 15 52 1 1 2 3,8% 2 3,8% 16 182 1 1 1 2 2 4 1 1 2 1 16 8,8% 5 2,7% 17 226 1 3 1 1 2 8 3,5% 4 1,8% 18 232 1 1 1 1 4 1,7% 2 0,9% 19 210 1 1 2 1 3 8 3,8% 4 1,9% 20 150 1 2 1 4 2,7% 0 0,0% 21 63 1 1 1,6% 1 1,6% 22 17 0 0,0% 0 0,0% 23 24 0 0,0% 0 0,0% Összesen 1162 3 3 4 8 4 7 2 4 2 2 4 43 3,7% 18 1,5% 24 vagy nagyobb 90 2 1 3 3,3% 2 2,2% Összesen 1252 5 3 4 8 4 7 3 4 2 2 4 46 3,7% 20 1,6% A 6. táblázat részletesen mutatja a kumulatív veszteséget heti bontásban. Az összesített veszteségnek a beavatkozás hetére eső része 0,4% majd az a 10. hétig folyamatosan emelkedve 3,7%-ot ér el. A 14. 22. és 23. terhességi héten végzett amniocentesiseket leszámítva (kevés eset) ez a tendencia minden egyes terhességi héten végzett beavatkozásra vonatkoztatható. A 7. táblázat az 1990 2000 közötti 5953 eset feldolgozását mutatja. Az összesített terhességi veszteség az első 3 hétben 0,8%, ami a 10. hétre megduplázódik. Az irodalomban jellemzőnek feltüntetett harmadik hétig történő veszteség gyakorlatunkban 0,8%. 24
6. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-1989) Ismert a 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Terhességi hét kimenetel 14 6 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 15 52 0 0,0% 1 1,9% 2 3,8% 2 3,8% 2 3,8% 2 3,8% 2 3,8% 2 3,8% 2 3,8% 2 3,8% 2 3,8% 16 182 1 0,5% 2 1,1% 3 1,6% 5 2,7% 7 3,8% 11 6,0% 12 6,6% 13 7,1% 15 8,2% 15 8,2% 16 8,8% 17 226 0 0,0% 0 0,0% 1 0,4% 4 1,8% 4 1,8% 5 2,2% 5 2,2% 5 2,2% 5 2,2% 6 2,7% 8 3,5% 18 232 1 0,4% 1 0,4% 2 0,9% 2 0,9% 2 0,9% 2 0,9% 3 1,3% 3 1,3% 3 1,3% 3 1,3% 4 1,7% 19 210 1 0,5% 2 1,0% 2 1,0% 4 1,9% 5 2,4% 5 2,4% 5 2,4% 8 3,8% 8 3,8% 8 3,8% 8 3,8% 20 150 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 1 0,7% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 4 2,7% 4 2,7% 21 63 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 1 1,6% 1 1,6% 1 1,6% 1 1,6% 1 1,6% 1 1,6% 1 1,6% 1 1,6% 22 17 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 23 24 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% Összesen 1162 3 0,3% 6 0,5% 10 0,9% 18 1,5% 22 1,9% 29 2,5% 31 2,7% 35 3,0% 37 3,2% 39 3,4% 43 3,7% 24 vagy nagyobb 90 2 2,2% 2 2,2% 2 2,2% 2 2,2% 2 2,2% 2 2,2% 3 3,3% 3 3,3% 3 3,3% 3 3,3% 3 3,3% Összesen 1252 5 0,4% 8 0,6% 12 1,0% 20 1,6% 24 1,9% 31 2,5% 34 2,7% 38 3,0% 40 3,2% 42 3,4% 46 3,7% 25
7. táblázat Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1990-2000) Terhességi hét Ismert a kimenetel 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Összesen % Veszteség 0-3.hét % 14 6 1 1 16,7% 1 16,7% 15 129 1 1 2 1 5 3,9% 2 1,6% 16 947 3 1 3 4 4 2 1 2 20 2,1% 4 0,4% 17 1351 2 1 1 4 3 3 3 2 1 2 22 1,6% 8 0,6% 18 1298 4 1 3 3 3 1 3 1 1 20 1,5% 11 0,8% 19 994 1 1 1 2 1 1 7 0,7% 5 0,5% 20 656 1 1 4 2 2 1 1 12 1,8% 8 1,2% 21 373 1 1 0,3% 1 0,3% 22 153 2 1 3 2,0% 3 2,0% 23 23 0 0,0% 0 0,0% Összesen 5930 10 8 13 12 11 10 11 5 2 4 5 91 1,5% 43 0,7% 24 vagy nagyobb 23 2 2 8,7% 2 8,7% Összesen 5953 12 8 13 12 11 10 11 5 2 4 5 93 1,6% 45 0,8% A 8. táblázat az egyes terhességi hetekben végzett amniocentesisekre vonatkozó kumulatív veszteséget mutatja heti bontásban. A kumulatív veszteségi index a 0. heti 0,2%-ról emelkedik a 6. héten 1,3%-ra, majd ezt követően az emelkedés megtörik, és a görbe stabilizálódik. A kis esetszámú hetek kivételével (14. 23. 24. hét) ez a tendencia minden hétre jellemző. A 9. táblázaton 21 év (1980 2000) beavatkozásainak összesített veszteségi arányát láthatjuk. Ez az első 3 hétig 0,9%, ami a 10. hétre 1,9%-ra növekszik. 26
8. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1990-2000) Ismert a 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Terhességi hét kimenetel 14 6 0 0,0% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 1 16,7% 15 129 0 0,0% 1 0,8% 2 1,6% 2 1,6% 2 1,6% 2 1,6% 2 1,6% 2 1,6% 2 1,6% 4 3,1% 5 3,9% 16 947 0 0,0% 0 0,0% 3 0,3% 4 0,4% 7 0,7% 11 1,2% 15 1,6% 17 1,8% 18 1,9% 18 1,9% 20 2,1% 17 1351 2 0,1% 3 0,2% 4 0,3% 8 0,6% 11 0,8% 14 1,0% 17 1,3% 19 1,4% 20 1,5% 22 1,6% 22 1,6% 18 1298 4 0,3% 5 0,4% 8 0,6% 11 0,8% 14 1,1% 15 1,2% 18 1,4% 19 1,5% 19 1,5% 19 1,5% 20 1,5% 19 994 1 0,1% 2 0,2% 3 0,3% 5 0,5% 5 0,5% 6 0,6% 6 0,6% 6 0,6% 6 0,6% 6 0,6% 7 0,7% 20 656 1 0,2% 2 0,3% 6 0,9% 8 1,2% 10 1,5% 11 1,7% 12 1,8% 12 1,8% 12 1,8% 12 1,8% 12 1,8% 21 373 0 0,0% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 22 153 2 1,3% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 3 2,0% 23 23 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% Összesen 5930 10 0,2% 18 0,3% 31 0,5% 43 0,7% 54 0,9% 64 1,1% 75 1,3% 80 1,3% 82 1,4% 86 1,5% 91 1,5% 24 vagy nagyobb 23 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% 2 8,7% Összesen 5953 12 0,2% 20 0,3% 33 0,6% 45 0,8% 56 0,9% 66 1,1% 77 1,3% 82 1,4% 84 1,4% 88 1,5% 93 1,6% 27
9. táblázat Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-2000) Terhességi hét Ismert a kimenetel 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Összesen % Veszteség 0-3.hét % 14 12 1 1 8,3% 1 8,3% 15 181 2 2 2 1 7 3,9% 4 2,2% 16 1129 1 1 4 3 5 8 5 3 3 3 36 3,2% 9 0,8% 17 1577 2 1 2 7 3 4 3 2 1 3 2 30 1,9% 12 0,8% 18 1530 5 1 4 3 3 1 4 1 2 24 1,6% 13 0,8% 19 1204 2 2 1 4 1 1 3 1 15 1,2% 9 0,7% 20 806 1 1 4 2 3 3 1 1 16 2,0% 8 1,0% 21 436 1 1 2 0,5% 2 0,5% 22 170 2 1 3 1,8% 3 1,8% 23 47 0 0,0% 0 0,0% Összesen 7092 13 11 17 20 15 17 13 9 4 6 9 134 1,9% 61 0,9% 24 vagy nagyobb 113 2 1 3 2,7% 2 1,8% Összesen 7205 15 11 17 20 15 17 14 9 4 6 9 137 1,9% 63 0,9% A 10. táblázat adatai szerint a kumulatív terhességi veszteség a 0. heti 0,2%-ról a 10. hétre 1,9%-ra emelkedik, de az emelkedés az 5-6. hét után lelassul. Az egyes hetekben végzett beavatkozásokra lebontva az adatokat, a kevés esetszámú terhességi hetek kivételével a tendencia hasonló. Amennyiben a két időperiódus eredményeit (6. és 8. táblázat) összehasonlítjuk, úgy megállapítható, hogy a beavatkozást követő kumulatív veszteség szignifikánsan javult (p<0,02) minden egyes terhességi héten végzett beavatkozás után, ezen belül a beavatkozás után heti bontás tekintetében is. A kumulatív veszteséget grafikusan ábrázolja a 3. ábra. 28
10. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-2000) Ismert a 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Terhességi hét kimenetel 14 12 0 0,0% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 1 8,3% 15 181 0 0,0% 2 1,1% 4 2,2% 4 2,2% 4 2,2% 4 2,2% 4 2,2% 4 2,2% 4 2,2% 6 3,3% 7 3,9% 16 1129 1 0,1% 2 0,2% 6 0,5% 9 0,8% 14 1,2% 22 1,9% 27 2,4% 30 2,7% 33 2,9% 33 2,9% 36 3,2% 17 1577 2 0,1% 3 0,2% 5 0,3% 12 0,8% 15 1,0% 19 1,2% 22 1,4% 24 1,5% 25 1,6% 28 1,8% 30 1,9% 18 1530 5 0,3% 6 0,4% 11 0,7% 14 0,9% 17 1,1% 18 1,2% 22 1,4% 23 1,5% 23 1,5% 23 1,5% 25 1,6% 19 1204 2 0,2% 4 0,3% 5 0,4% 9 0,7% 10 0,8% 11 0,9% 11 0,9% 14 1,2% 14 1,2% 14 1,2% 15 1,2% 20 806 1 0,1% 2 0,2% 6 0,7% 8 1,0% 11 1,4% 14 1,7% 15 1,9% 15 1,9% 15 1,9% 16 2,0% 16 2,0% 21 436 0 0,0% 1 0,2% 1 0,2% 2 0,5% 2 0,5% 2 0,5% 2 0,5% 2 0,5% 2 0,5% 2 0,5% 2 0,5% 22 170 2 1,2% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 3 1,8% 23 47 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% Összesen 7092 13 0,2% 24 0,3% 42 0,6% 62 0,9% 77 1,1% 94 1,3% 107 1,5% 116 1,6% 120 1,7% 126 1,8% 135 1,9% 24 vagy nagyobb 113 2 1,8% 2 1,8% 2 1,8% 2 1,8% 2 1,8% 2 1,8% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% Összesen 7205 15 0,2% 26 0,4% 44 0,6% 64 0,9% 79 1,1% 96 1,3% 110 1,5% 119 1,7% 123 1,7% 129 1,8% 138 1,9% 29
3. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után a két időperiódusban (1980-1989 és 1990-2000 között) 4,00% 3,50% 3,00% 2,50% 2,00% 1980-1989 1990-2000 1,50% 1,00% 0,50% 0,00% 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét A nagy esetszám lehetővé tette, hogy a második periódust részletesen is vizsgáljam, tekintettel arra, hogy a mintavétel technikája és a beavatkozást végző személyek köre állandósult. Ha a második 11 évet két periódusra bontjuk (11. és 12. táblázat) és ezek eredményeit összehasonlítjuk egymással a kumulatív veszteséget illetően (4. ábra) akkor látható, hogy a különbség itt is szignifikáns (p<0,05). 30
11. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1990-1994) Ismert a Terhességi hét kimenetel 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét 14 3 0 0,0% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 1 33,3% 15 88 0 0,0% 1 1,1% 1 1,1% 1 1,1% 1 1,1% 1 1,1% 1 1,1% 1 1,1% 1 1,1% 3 3,4% 4 4,5% 16 473 0 0,0% 0 0,0% 1 0,2% 1 0,2% 2 0,4% 5 1,1% 9 1,9% 11 2,3% 12 2,5% 12 2,5% 13 2,7% 17 516 0 0,0% 0 0,0% 1 0,2% 2 0,4% 3 0,6% 6 1,2% 6 1,2% 6 1,2% 7 1,4% 8 1,6% 8 1,6% 18 433 3 0,7% 4 0,9% 5 1,2% 6 1,4% 7 1,6% 7 1,6% 10 2,3% 10 2,3% 10 2,3% 10 2,3% 10 2,3% 19 274 1 0,4% 2 0,7% 2 0,7% 3 1,1% 3 1,1% 4 1,5% 4 1,5% 4 1,5% 4 1,5% 4 1,5% 5 1,8% 20 166 1 0,6% 1 0,6% 5 3,0% 6 3,6% 7 4,2% 7 4,2% 8 4,8% 8 4,8% 8 4,8% 8 4,8% 8 4,8% 21 81 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 22 42 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 23 7 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% Összesen 2083 5 0,2% 9 0,4% 16 0,8% 20 1,0% 24 1,2% 31 1,5% 39 1,9% 41 2,0% 43 2,1% 46 2,2% 49 2,4% 24 vagy nagyobb 6 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% Összesen 2089 5 0,2% 9 0,4% 16 0,8% 20 1,0% 24 1,1% 31 1,5% 39 1,9% 41 2,0% 43 2,1% 46 2,2% 49 2,3% 31
12. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1995-2000) Ismert a 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Terhességi hét kimenetel 14 3 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 15 41 0 0,0% 0 0,0% 1 2,4% 1 2,4% 1 2,4% 1 2,4% 1 2,4% 1 2,4% 1 2,4% 1 2,4% 1 2,4% 16 474 0 0,0% 0 0,0% 2 0,4% 3 0,6% 5 1,1% 6 1,3% 6 1,3% 6 1,3% 6 1,3% 6 1,3% 7 1,5% 17 835 2 0,2% 3 0,4% 3 0,4% 6 0,7% 8 1,0% 8 1,0% 11 1,3% 13 1,6% 13 1,6% 14 1,7% 14 1,7% 18 865 1 0,1% 1 0,1% 3 0,3% 5 0,6% 7 0,8% 8 0,9% 8 0,9% 9 1,0% 9 1,0% 9 1,0% 10 1,2% 19 720 0 0,0% 0 0,0% 1 0,1% 2 0,3% 2 0,3% 2 0,3% 2 0,3% 2 0,3% 2 0,3% 2 0,3% 2 0,3% 20 490 0 0,0% 1 0,2% 1 0,2% 2 0,4% 3 0,6% 4 0,8% 4 0,8% 4 0,8% 4 0,8% 4 0,8% 4 0,8% 21 292 0 0,0% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 1 0,3% 22 111 2 1,8% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 3 2,7% 23 16 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% 0 0,0% Összesen 3847 5 0,1% 9 0,2% 15 0,4% 23 0,6% 30 0,8% 33 0,9% 36 0,9% 39 1,0% 39 1,0% 40 1,0% 42 1,1% 24 vagy nagyobb 17 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% 2 11,8% Összesen 3864 7 0,2% 11 0,3% 17 0,4% 25 0,6% 32 0,8% 35 0,9% 38 1,0% 41 1,1% 41 1,1% 42 1,1% 44 1,1% 32
Ez egyértelműen amellett szól, hogy az évek során a beavatkozások végzésében szerzett tapasztalat növekedése, az operatőrök személyének állandósága, a módszer technikai kivitelezésének finomodása, az ultrahangvezérlés, és az egyszer használatos eszközök alkalmazása a lehetséges szövődményeket jelentősen csökkentette, ezzel a magzati veszteség mértékére is jótékony hatással volt. 4. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után hármas bontásban 1980 és 2000 között 4,00% 3,50% 3,00% 2,50% 2,00% 1,50% 1,00% 0,50% 0,00% 0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét 1980-1989 0,40% 0,64% 0,96% 1,60% 1,92% 2,48% 2,72% 3,04% 3,19% 3,35% 3,67% 1990-1994 0,24% 0,43% 0,77% 0,96% 1,15% 1,48% 1,87% 1,96% 2,06% 2,20% 2,35% 1995-2000 0,18% 0,28% 0,44% 0,65% 0,83% 0,91% 0,98% 1,06% 1,06% 1,09% 1,14% 1980-1989 1990-1994 1995-2000 Az 5. ábra mutatja a kumulatív veszteségi indexet 21 éves periódusban a 16-21. terhességi héten végzett beavatkozást követően a gestatios hét függvényében. Látható, hogy a beavatkozást követő 0. héttől kezdve fokozatos emelkedés figyelhető meg minden csoportban, majd a görbék meredeksége egy idő után megtörik. A legkorábban és a legkésőbben (16. és 21. terhességi hét) végzett beavatkozások csoportja kivételével ez az 5. hét körül következik be. 33
5. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után a terhességi hetek függvényében (1980-2000) 3,5% 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 16 17 18 19 20 21 1,0% 0,5% 0,0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 hét A kumulatív veszteség az amniocentesis terhességi hetének függvényében Megvizsgáltam a kumulatív terhességi veszteséget az amniocentesis terhességi hetének függvényében is. Az 6. ábra mutatja a magzati veszteség mértékét a beavatkozást követő 10 héten a 21 éves időperiódusban, 7205 amniocentesist követően. A regressziós görbe alapján látszik, hogy a veszteség mértéke annál nagyobb, minél korábban végezzük a beavatkozást. Ez a tény már az előző ábrából is valószínűsíthető. (Az amniocentesist követő 0-9. hetekre számított veszteségi arányok teljesen megegyező eredményeket adtak). A grafikonon az is látható, hogy a 19. hét után végzett beavatkozást követően emelkedik a veszteség mértéke, de ha a 20. 21. 22. és 23. heteket együttesen értékeljük, akkor az emelkedés nem bizonyítható. 34
6. ábra Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után a mintavétel időpontjának függvényében (1980-2000) 9,0% 8,0% 7,0% 6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 2,0% 1,0% 0,0% 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 % 8,3% 3,9% 3,2% 1,9% 1,6% 1,2% 2,0% 0,5% 1,8% 0,0% 2,7% hét 24 vagy nagyobb A 7. ábra három időperiódus szerinti bontásban mutatja a magzati veszteséget. 7. ábra Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után a mintavétel időpontjának függvényében hármas bontásban 10,0% 9,0% 8,0% 7,0% 6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 2,0% 1,0% 0,0% 15 16 17 18 19 20 21 22 23 1980-1989 3,8% 8,8% 3,5% 1,7% 3,8% 2,7% 1,6% 0,0% 0,0% 1990-1994 4,5% 2,7% 1,6% 2,3% 1,8% 4,8% 0,0% 0,0% 0,0% 1995-2000 2,4% 1,5% 1,7% 1,2% 0,3% 0,8% 0,3% 2,7% 0,0% hét 35
A magzati veszteség és az anyai életkor Mivel azon terhesek életkora, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk, rendkívül széles skálán mozgott (14 és 48 év között! 1/B ábra) a túl fiatal, vagy túl idős életkorokat a kevés esetszám miatt nem vizsgáltam. A feldolgozásba a "relatíve idősebb" korosztály, a 31-45 év közötti életkorú gravidák adatai kerültek. A 13. táblázat mutatja a terhességi veszteséget hetenként, valamint az összesített értéket a 3. és a 10. héten, az egyes életkorokban, valamint az egyes összevont (31-35, 36-40 és 41-45 év) életkor-csoportokban. A kumulatív veszteségi indexet a három életkor-csoportban grafikusan ábrázolja a 8. ábra. Látható, hogy a 36-40 és a 41-45 éves életkor-csoportban az 5-6. hétig történő emelkedés után a görbe tendenciája megváltozik ellaposodik. A 31-35 éves korcsoportban az emelkedés a 2. hét után hirtelen megszűnik és a görbe plátóra jut. A 41-45 éves korosztályban az emelkedés mértéke jelentősen túlhaladja a másik két korcsoportét. 36
13. táblázat Magzati veszteség genetikai amniocentesis után életkorcsoportok szerint (1990-2000) Életkor 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 31-35 36-40 41-45 Ismert a kimenetel 123 134 137 202 472 637 652 611 497 420 266 176 102 47 21 1068 2817 612 Vetélés 0 hét 1 1 1 2 2 1 2 5 1 1 hét 1 1 2 1 1 2 3 1 2 hét 1 1 1 1 1 1 2 1 3 3 3 3 hét 1 4 3 1 1 4 1 8 5 4 hét 1 1 2 1 3 2 2 1 7 4 5 hét 1 2 1 2 0 4 2 6 hét 2 4 3 1 0 9 1 7 hét 1 2 1 1 2 1 8 hét 1 1 0 2 0 9 hét 1 1 1 1 2 0 10 hét 2 1 1 2 2 2 2 0-10 hét 1 3 2 2 5 13 9 1 9 15 10 4 6 0 0 13 47 20 % 0,8% 2,2% 1,5% 1,0% 1,1% 2,0% 1,4% 0,2% 1,8% 3,6% 3,8% 2,3% 5,9% 0,0% 0,0% 1,2% 1,7% 3,3% 0-3 hét 0 3 2 1 2 6 2 0 6 5 5 1 4 0 0 8 19 10 % 0,0% 2,2% 1,5% 0,5% 0,4% 0,9% 0,3% 0,0% 1,2% 1,2% 1,9% 0,6% 3,9% 0,0% 0,0% 0,7% 0,7% 1,6% 37
8. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után életkorcsoportok szerint (1990-2000) 3,5% 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 31-35 0,2% 0,4% 0,7% 0,7% 0,8% 0,8% 0,8% 0,9% 0,9% 1,0% 1,2% 36-40 0,2% 0,3% 0,4% 0,7% 0,9% 1,1% 1,4% 1,5% 1,5% 1,6% 1,7% 41-45 0,2% 0,3% 0,8% 1,6% 2,3% 2,6% 2,8% 2,9% 2,9% 2,9% 3,3% hét Ezen eredmények azt mutatják, hogy fiatalabb anyai életkorban a beavatkozás után azzal összefüggésbe hozható veszteséggel rövidebb ideig adataim szerint kb. 2 hétig kell számolni. A másik tanulság az, hogy fiatalabb életkorban a beavatkozás kockázata kisebb. A kumulatív veszteség magasabb anyai életkorban növekszik, következésképpen idősebb életkorban a vizsgálat magasabb kockázattal jár. Ha mint korábban láttuk a genetikai amniocentesis negatív hatása maximum az 5-6. hétig érvényesül - úgy ezt követően meghatározhatjuk az egyes életkor-csoportokhoz tartozó spontán veszteség arányát egymáshoz viszonyítva. Ezzel indirekt módon mérhető az életkor-specifikus spontán veszteség. Pl. egy 41-45 év közötti korú terhesnek közel 3x nagyobb esélye van a spontán veszteségre, mint egy 31-35 év közötti korúnak, és 2x nagyobb kockázata van, mint a tőle 5 évvel fiatalabb terhesnek. 38
A magzati trisomiák és az anyai életkor A nagy esetszám lehetővé tette, hogy a magzati trisomiák életkorspecifikus incidenciáját is meghatározzam. A 21 év alatt kizárólag anyai életkor (>=35 év) miatt 5616 esetben végeztünk genetikai amniocentesist. A vizsgálatok legnagyobb része a 35-45 év közötti terheseknél történt. Ez 5558 vizsgálatot jelent. Ebben a csoportban 100 magzati trisomiát találtam (hetven 21-es, huszonegy 18-as, hét 13-as, egy 9-es és egy 10-es trisomiát). A trisomiák 70%-át adta a 21-es trisomia. A fentiek alapján a 35-45 év közötti anyai életkorban a magzati trisomiák átlagos kockázatát 1,79%-nak találtam. A 9. ábra mutatja a trisomiák életkorspecifikus incidenciáját. 9. ábra Trisomiák előfordulása életkor szerint 35-45 év között (5558 genetikai amniocentesis, 1980-2000) 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Adatsor1 1,1% 1,0% 1,0% 1,6% 1,2% 3,0% 3,1% 2,7% 4,9% 2,7% 20,6% életkor 39