Radioizotópos sebészeti lehetőségek a korai emlőrák kezelésében Doktori (PhD) értekezés tézisei Dr. Péley Gábor Témavezető: Prof. Dr. Kopper László Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Patológiai Tudományok (Multidiszciplináris orvostudományok) Onkológia Programvezető: Prof. Dr. Kopper László Budapest, 2005 1
BEVEZETÉS A radioizotópok műtét közbeni alkalmazásának története több mint 50 éves múltra tekint vissza (1949). A kezdeti próbálkozások házilag szerkesztett gamma detektorokkal történtek. A módszer további ugrásszerű fejlődését a kézi intraoperativ gamma-szondák kereskedelmi forgalomba kerülésének, a radioizotópos őrszemnyirokcsomó-biopszia és a nem tapintható elváltozások direkt jelölése technikája kidolgozásának köszönhette. Az utóbbi években az emlőrákot örvendetes módon egyre koraibb klinikai stádiumban ismerjük fel. Ezeknek a betegeknek jelentős része szövettanilag is nyirokcsomó negatívnak bizonyul. A korábban staging és terápiás céllal rutinszerűen alkalmazott axillaris blokkdisszekciónak azonban jelentős a mortalitása, és a betegek későbbi életminőségét is kedvezőtlenül befolyásolja. Felmerült az igény kevésbé invasiv eljárások kidolgozására. Az úgynevezett sampling technikák végül széles körben nem terjedtek el, mivel ebben az esetben nem célzott, hanem random mintavételről van szó. Az őrszemnyirokcsomó elmélet kidolgozása Cabanas RM (1977) nevéhez fűződik, aki peniscarcinomában alkalmazta a módszert. Az elmélet szerint a daganatok nyirokelvezetése nem random folyamat. Az őrszemnyirokcsomó a daganat vagy daganatos szerv nyirokelvezetésének funkcionálisan első nyirokcsomója. Ez a nyirokcsomó különböző módszerekkel (festék, radioizotóp vagy a kettő kombinációja) műtét közben azonosítható és eltávolítható. Ennek a nyirokcsomónak az áttétmentessége nagy pontossággal jelzi a régió többi nyirokcsomójának 2
áttétmentességét. Az emlőrákkal kapcsolatban az őrszemnyirokcsomóbiopszia alkalmazásáról Krag DN (1993) számolt be először az irodalomban. A technika, a javallatok és az őrszemnyirokcsomók patológiai feldolgozásának módszere még jelenleg sem egyezményes. További kérdések: 1) biztonsággal elhagyható-e a komplettáló axillaris blokkdisszekció őrszemnyirokcsomó negatív betegekben, 2) őrszemnyirokcsomó pozitív betegek esetén melyik a régió kezelésének (ha egyáltalán szükséges!) a legoptimálisabb módszere (sebészi vagy sugárkezelés)? A szervezett mammográfiás szűrési programok elterjedésével a nem tapintható emlőelváltozások száma és aránya jelentősen megnőtt. Ezeket az elváltozásokat műtét előtt a sebész számára jelölni kell. Számos módszert dolgoztak ki (jelölés a bőrfelszínen; festékes jelölés; jelölés egyenes, merev tűvel; dróthurkos jelölés; intraoperativ ultrahang). A legszélesebb körben a dróthurkos jelölés terjedt el. A fenti módszereknek azonban jelentős hátrányaik vannak, és sokszor a betegnek kellemetlenséget és megterhelést okoznak. A nem tapintható emlőelváltozások radioizotópos jelölésének technikáját Luini A ismertette 1998-ban. Azóta a módszert egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopsziával is kombinálták. 3
CÉLKITŰZÉSEK ÉS MÓDSZEREK Munkám célja a radioizotópos sebészi lehetőségek vizsgálata volt különböző típusú daganatokban (emlőrák, melanoma malignum, tápcsatornai daganatok). Az értekezésben csak az emlőrákkal kapcsolatos kérdésekkel foglalkoztam. A vizsgálatsorozat 3 szakaszra osztható: 1. szakasz: Technikai alkalmazhatósági és megbízhatósági tanulmánysorozat (a célkitűzések 1-6. pontjai). 2. szakasz: Prospektív nem randomizált klinikai vizsgálat (7. pont). 3. szakasz: Prospektív randomizált klinikai vizsgálat (8. pont). 1. (Technikai tanulmány) Ebben a tanulmányban vizsgáltuk a limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses őrszemnyirokcsomó-biopszia sebészi alkalmazhatóságát valamint a módszer érzékenységét és pontosságát a hónalji nyirokcsomó áttétek felismerésében. Vizsgáltuk a tanulási folyamat, különböző szemcsenagyságú kolloidok, jelölő anyag beadási helyek, a daganat jellemzőinek, illetve a műtét időpontjának hatását a módszer érzékenységére és pontosságára. Célul tűztük ki könnyen reprodukálható, egységesíthető és sugárvédelmi szempontból biztonságos technika kidolgozását. 2. (Patológiai tanulmány) Ebben a fejezetben az őrszemnyirokcsomók különböző szövettani feldolgozásának hatását vizsgáltuk a módszer érzékenységére. Emellett tanulmányoztuk egy molekuláris biológiai módszer (RT-PCR) 4
alkalmazhatóságát és pontosságát az őrszemnyirokcsomó áttétek felismerésében. Összehasonlítottuk 4 szóba jöhető sebészi-patológiai staging lehetőség érzékenységét a hónalji nyirokcsomó státusz vonatkozásában. 3. (ROLL tanulmány) Ennek a tanulmánynak a célkitűzése kettős, vizsgáltuk: a) a nem tapintható emlő daganatok radioizotópos jelöléses eltávolításának technikai alkalmazhatóságát; b) az egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégezhetőségének lehetőségét. Továbbá vizsgáltuk a módszer alkalmazásának lehetőségét többgócú nem tapintható emlőrák esetén is. 4. (Ductalis in situ emlőrák tanulmány) Ebben a részben az őrszemnyirokcsomó-biopszia klinikai jelentőségét vizsgáltuk ductalis in situ emlőrák esetén. Meghatároztuk az őrszemnyirokcsomó áttét kockázatát különböző klinikai és szövettani jellemzők függvényében. 5. (Neoadjuváns kemoterápia tanulmány) Ennek a fejezetnek a célkitűzése az őrszemnyirokcsomó-biopszia alkalmazhatóságának, pontosságának és klinikai jelentőségének vizsgálata volt neoadjuváns kemoterápia után. 6. (Negatív axillaris limfoszcintigráfia tanulmány) Ebben a tanulmányban vizsgáltuk a negatív axillaris limfoszcintigráfia prediktív értékét a patológiai hónalji nyirokcsomó 5
státusz előrejelzésében, a gyakorlatunkban alkalmazott két különböző radiokolloid beadási hely (subareolaris és intratumoralis) függvényében. 7. (Követéses tanulmány) Az őrszemnyirokcsomó-biopszia utáni rutinszerű komplettáló axillaris blokkdisszekciót intézetünkben a nemzetközi és saját kedvező tapasztalataink, illetve az Egerben (1999) megrendezett 1. Nemzeti Emlőrák Konszenzus Konferencia állásfoglalása alapján 2000 márciusában elhagytuk. Ettől kezdve axillaris blokkdisszekciót csak az őrszemnyirokcsomó pozitív betegeknél végeztünk, őrszemnyirokcsomó negatív betegeinket pedig az axilla vonatkozásában megfigyeltük. Ebben a követéses tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy biztonsággal elhagyható-e az axilla további kezelése őrszemnyirokcsomó negatív betegeknél. 8. (Prospektív randomizált tanulmány) Ebben a klinikai vizsgálatban előretekintő véletlen besorolású módszerrel tanulmányozzuk az axilla optimális kezelésének lehetőségét (blokkdisszekció vs. sugárkezelés) pozitív őrszemnyirokcsomó esetén. A vizsgálatot 2002 augusztusában aktiváltuk, a betegek besorolása jelenleg is folyamatban van, és kedvezően halad. Erről a tanulmányról a továbbiakban nem teszek említést, csak a teljesség és a lehetséges jövő felvázolása céljából említettem meg. 6
EREDMÉNYEK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK Az általunk kipróbált radioizotópos sebészeti módszerek közül az őrszemnyirokcsomó-biospszia melanoma malignum, elmőrák, anustumor, tápcsatornai-, tüdő-, pajzsmirigy- és heredaganatok, a direkt radioizotópos jelölés pedig a nem tapintható emlő-és lágyrész elváltozások (lágyrész elváltozások esetén különösképpen a recidivák eseteiben) műtéteinél sikerrel alkalmazható. Az alkalmazhatóság természetesen nem jelenti azt, hogy a módszernek klinikai jelentősége is van. Eddigi vizsgálataink igazolták azonban az őrszemnyirokcsomó-biopszia klinikai jelentőségét a melanoma malignum, az emlőrák és az anus daganatok kezelésében. A direkt radioizotópos jelölés pedig minden nem tapintható elváltozás eltávolításánál jelentős. 1. (Technikai tanulmány) Az általunk összehasonlító vizsgálat keretében tanulmányozott limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses őrszemnyirokcsomóbiopszia subareolaris radiokolloid beadási technika, nagy szemcsenagyságú kolloid, kis volumen és aktivitás, illetve másnapi műtét formájában sikerrel és kielégítő pontossággal alkalmazható az emlőrák szövettani axillaris nyirokcsomó státuszának meghatározására. A módszer egyszerű, könnyen reprodukálható és elsajátítható, illetve szervezési és sugárvédelmi szempontokból is előnyös. 7
2. (Patológiai tanulmány) Az őrszemnyirokcsomók részletes szövettani feldolgozása sorozatmetszet és immunhisztokémiai vizsgálat formájában jelentősen növeli a módszer érzékenységét. A felismert micrometastasisok klinkai jelenősége még nem ismert, ezért az immunhisztokémiai vizsgálatot rutinszerűen egyelőre nem, a sorozatmetszetben való feldolgozást viszont javasoljuk. A molekuláris biológiai (RT-PCR) vizsgálat jelentősége szintén nem ismert, saját és a nemzetközi tapasztalatok alapján csak tanulmányok keretében javasoljuk alkalmazását. 3. (ROLL tanulmány) Nemzetközi és saját tapasztalataink szerint is a nem tapintható emlő elváltozások jelölésének az egyik leghatékonyabb (költség szempontjából is) és legkisebb kellemetlenséggel járó módszere a radioizotóppal történő lokalizálás, amely lehetővé teszi az egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzését is. A módszer többgócú elváltozások jelölésére is alkalmas, amelyet az irodalomban elsőként közöltünk. 4. (Ductalis in situ emlőrák tanulmány) In situ ductalis emlőrák esetén az őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzése rutinszerűen nem javasolt, mivel a nyirokcsomó pozitív és a regionális recidiva arány igen alacsony. Saját tapasztalataink szerint abszolút javallatot a mastectomiára kerülő betegek jelentenek. Az összes többi esetben a műtét két szakaszra bontása javasolható. 8
5. (Neoadjuváns kemoterápia tanulmány) Nemzetközi tapasztalatok szerint neoadjuváns kemoterápia után az őrszemnyirokcsomó-bioszia sikerrel, de jelentős téves negatív aránnyal alkalmazható. Az eredmények jelentős szórást mutatnak. Ennek egyik oka a neoadjuváns kemoterápia javallatában kereshető. Az általunk elfogadott indikáció alapján az őrszemnyirokcsomó-biopszia alacsony sikerességi arány mellett pontosan jelzi a kezelés utáni szövettani axillaris nyirokcsomó státuszt. A módszer klinikai jelentőségét az általunk alkalmazott neoadjuváns kemoterápia javallat mellett megkérdőjelezzük. 6. (Negatív axillaris limfoszcintigráfia tanulmány) A negatív axillaris limfoszcintigráfia jelentősége különböző radiokolloid beadási technikák esetén nem azonos. Subareolaris beadási módszer esetén a negatív axillaris limfoszcintigráfia nagy valószínűséggel jelzi a régió szövettani pozitivitását. Ez nem igaz az intratumoralis beadásra (ROLL). Ezért a negatív axillaris limfoszcintigráfiát a további teendők szempontjából másként kell megítélni a különböző beadási helyek szerint. Egyéb radiololloid beadási technikákról véleményt nem tudunk kialakítani, mivel ezeket nem alkalmazzuk. Saját gyakorlatunkban subareolaris beadás esetén észlelt negatív axillaris limfoszcintigráfiánál rutinszerűen axillaris blokkdisszekciót végzünk. Intratumoralis beadás esetén a végleges szövettani vizsgálat eredményének ismeretében a két szakaszra bontott műtéteket tartjuk a legbiztonságosabbnak. 9
7. (Követéses tanulmány) A nemzetközi és saját tapasztalatok alapján függetlenül a viszonylag rövid követési időktől negatív őrszemnyirokcsomó-biopszia esetén a komplettáló axillaris blokkdisszekció biztonsággal elhagyható. Az axillaris recidivák aránya alacsony, a regionális staging érzékenysége nő, és a beavatkozás a betegeket kevésbé terheli meg. 10
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Ezúton mondok köszönetet a következő személyeknek, akik munkámban támogattak, segítettek: -témavezetőmnek: dr. Kopper László professzor úrnak -dr. Sinkovics István tanár úrnak -dr. Tóth József professzor úrnak -dr. Csuka Orsolya tanár asszonynak -dr. Köves István tanár úrnak -dr. Kásler Miklós professzor úrnak -dr. Besznyák István professzor úrnak -dr. Orosz Zsolt tanár úrnak -dr. Szabó Évának és dr. Bidlek Máriának -dr. Jánoki Győző tanár úrnak -dr. Török Klárának -dr. Farkas Emilnek -dr. Rényi-Vámos Ferencnek és dr. Mátrai Zoltánnak -dr. Sulyok Zoltánnak -dr. Kovács Tibor tanár úrnak -Horváth Anikónak és Komáromy Sándornak -dr. Kralovánszky Judit tanár asszonynak -dr. Kulka Janina tanár asszonynak -dr. Cserni Gáborn tanár úrnak -Laczik Ceciliának 11
-és nem utolsó sorban családomnak, akiktől a többletmunkára szánt időt elraboltam. A név szerint említett személyek mellett nem feledkezhetem meg senkiről sem, akik munkájukkal, tanácsaikkal, magatartásukkal vagy bármi egyéb úton segítettek nekem. Köszönet illeti az Országos Onkológiai Intézet, különösképpen az Általános-és Mellkassebészeti-, a Nukleáris Medicina-, a Patológiai-, a Patogenetikai- és a Radiológiai Diagnosztikai Osztályok összes munkatársát! Megértésüket kérem, hogy a hely szűke miatt név szerint nem említettem őket. 12
SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE Az értekezés témájával összefüggő közlemények 1. Sinkovics I, Téglás M, Péley G, Jánoki G, Tóth J, Keresztes S, Füzy M. Limfoszcintigráfiával kimutatott sentinel (őrszem) nyirokcsomó-eltávolítás emlőtumoros betegekben. Magyar Onkológia 1999; 43: 63-67. 2. Péley G, Sinkovics I, Liszkay G, Tóth J, Péter I, Farkas E, Téglás M, Hrívó Á, Füzy M, Gilde K, Köves I. Az intraoperatív gamma-próba által vezérelt őrszem nyirokcsomó-biopszia jelentősége a melanoma malignum és az emlőrák kezelésében. Orv Hetil 1999; 140: 2331-2338. 3. Péley G, Farkas E, Téglás M, Orosz Z, Andócs G. A kettős jelöléses őrszem nyirokcsomó-biopszia sebészi alkalmazhatósága és pontossága emlőrákban. Magyar Sebészet 2000; 53: 241-247. 4. Fodor J, Polgár C, Péley G, Németh G. Az axilla kezelése emlőrákban: evidenciák és vitatott kérdések. Orv Hetil 2001; 142: 1941-1950. 5. Péley G, Tóth J, Csuka O, Sinkovics I, Farkas E, Köves I. Immunohistochemistry and reverse transcriptase polymerase-chain reaction on sentinel lymph nodes can improve the accuracy of nodal staging in breast cancer patients. Int J Biol Markers 2001; 16: 227-232. IF: 1,467 6. Péley G, Köves I, Sinkovics I, Farkas E, Dubecz S, Kovács T, Keresztes S, Vámosi-Nagy I. Az őrszem nyirokcsomó-biopsia jelentősége a daganatsebészetben. LAM 2002; 12: 18-26. 7. Rényi-Vámos F, Péley G, Bidlek M, Sinkovics I, Szabó É, Keresztes S, Farkas E, Orosz Z, Köves I. Nem tapintható emlőelváltozások 13
radioizotópos jelöléses eltávolítása egyidejű őrszem nyirokcsomóbiopsziával. Magyar Sebészet 2003; 56: 9-15. 8. Péley G, Sinkovics I, Tóth J, Farkas E, Keresztes S, Köves I. Subareolar injection of radioactive colloid for sentinel lymph node identification in breast cancer patients. Am Surg 2004; 70: 625-629. IF: 1,148 Az értekezés témájával nem összefüggő közlemények 9. Péley G, Besznyák I. Sikeresen operált pulmonalis arteriovenosus aneurysma. Magyar Sebészet 1993; 46: 221-225. 10. Péley G, Dzsinich C, Papp Z, Turbók E, Hüttl K. Súlyos ischaemiás bélszövődmények aortaműtétek után. Magyar Sebészet 1997; 50: 165-168. 11. Rahóty P, Besznyák I, Erdélyi-Tóth V, Sulyok Z, Péley G. Surgical chemotherapy in the management of melanoblastoma of the lower extremities. Acta Chirurgica Hungarica 1997; 36: 282-283. 12. Hrívó Á, Péter I, Bánkúti B, Péley G, Baska F, Besznyák I. Az amyloid golyváról. Orv Hetil 1999; 140: 653-657. 13. Péley G, Bezzegh A, Besznyák I, Doleschall Z, Csuka O, Péter I, Tóth J, Számel I, Schumann B, Ottó S. Correlation of biochemical tumor markers with conventional pathologic features in primary breast cancer. Int J Biol Markers 1999; 14: 49-51. IF: 0,729 14. Farkas E, Liszkay G, Péley G, Téglás M, Köves I. Melanoma malignum sentinel nyirokcsomójának eltávolításában szerzett kezdeti tapasztalataink. Magyar Sebészet 2000; 53: 61-66. 14
15. Csuka O, Péley G, Dubecz S, Hargitai Á, Tóth K, Kámory E, Köves I, Doleschall Z, Péter I, Tóth J. Emlődaganatok prognosztikai faktorai. Magyar Onkológia 2000; 44: 53-60. 16. Liszkay G, Farkas E, Péley G, Sinkovics I, Péter I, Bánfalvi T, Fejős Z, Gilde K. Preoperatív limfoszcintigráfiával végrehajtott sentinel nyirokcsomó műtétek melanoma malignumban. Magyar Onkológia 2000; 44: 141-144. 17. Dubecz S, Petri K, Szabó É, Riedl E, Péley G, Rahóty P, Bak M, Köves I. A nem tapintható emlőtumor miatt operált eseteink retrospektív értékelése. Magyar Sebészet 2001; 54: 203-207. 18. Péley G, Farkas E, Sinkovics I, Kovács T, Keresztes S, Orosz Z, Köves I. Inguinal sentinel lymph node biopsy for staging anal cancer. Scand J Surg 2002; 91: 336-338. IF: 0,259 19. Péley G, Farkas E, Mátrai Z, Rényi-Vámos F, Kovács T, Köves I. A sebészet szerepe a melanoma malignum kezelésében. Magyar Onkológia 2003; 47: 69-77. 20. Liszkay G, Péley G, Sinkovics I, Péter I, Fejős Z, Horváth B, Bánfalvi T, Gilde K, Köves I. Sentinel nyirokcsomó-biopszia melanomában. Klinikai tapasztalatok az Országos Onkológiai Intézetben. Magyar Onkológia 2003; 47: 79-83. 21. Liszkay G, Péley G, Sinkovics I, Péter I, Orosz Z, Fejős Z, Horváth B, Köves I, Gilde K, Kásler M. Clinical significance of sentinel lymph node involvement in malignant melanoma. Pathology Oncology Research 2003; 9: 184-187. 15
22. Dubecz S, Csuka O, Török K, Vasas N, Péley G, Doleschal Z, Sulyok Z, Láng I, Köves I. Az emlőtumor csontvelő mikrometasztázisának klinikai jelentősége. Magyar Sebészet 2003; 56: 108-112. 23. Dubecz S, Fehér I, Török K, Vasas N, Péley G, Monostori Z, Búza N, Köves I. Másodlagos májdaganatok sebészi kezelése rádiófrekvenciás daganatroncsolással. Nőgyógyászati Onkológia 2003; 8: 225-229. 24. Péter I, Számel I, Péley G. Az ösztrogénreceptor-béta expressziója invazív emlőtumorokban. Magyar Onkológia 2004; 48: 63-69. 25. Mátrai Z, Péley G, Rényi-Vámos F, Farkas E, Kovács T, Köves I. A sebgyógyulás és a tumorprogresszió mechanizmusának közös lépései. Irodalmi áttekintés egy kutyaharapás sebében kialakult colonadenocarcinoma metasztázis esete kapcsán. Orv Hetil 2005; 146: 99-109. 26. Mátrai Z, Fehér I, Péley G, Rényi-Vámos F, Farkas E, Sulyok Z, Kovács T, Köves I. Experience with radiofrequency ablation in the treatment of unresectable pelvic recurrence of rectal cancer. Magyar Sebészet 58. 21-27. 2005. 27. Farkas E, Péley G, Mátrai Z, Rényi-Vámos F, Köves I. A Clexane 4000E/0,4 ml (40 mg) injekció alkalmazásának nyomonkövetése vénás thromboemboliás szövődmény profilaxisa során onkológiai műtéten átesett betegek esetében. Magyar Sebészet 2005; 58: 197-200. 28. Liszkay G, Orosz Z, Péley G, Csuka O, Plótár V, Sinkovics I, Bánfalvi T, Fejős Z, Gilde K, Kásler M. Relationship between sentinel lymph node status and regression of primary malignant melanoma. Melanoma Research 2005; 15: 509-513. IF: 1,735 16
29. Mátrai Z, Péley G, Kovács T, Rényi-Vámos F, Szívós E, Szabó E, Vereczkey I, Török K, Köves I. Peritonealis carcinomatosist okozó recidív inflammatoricus myofibroblastos sarcoma miatt végzett cytoreductiv sebészi beavatkozás és intraoperatív intraperitonealis kemohipertermia. Irodalmi áttkintés és esetismertetés. Orv Hetil (közlésre elfogadva) Könyvek és könyvfejezetek 1. Péley G, Cserni G, Sinkovics I. Az őrszem nyirokcsomó-biopszia jelentősége az emlőrák kezelésében. 106-115. Az emlőrák aktuális kérdései. Szerk.: Tóth J, Péter I Springer Tudományos Kiadó Kft. 2002. 2. Köves I, Péley G. Bevezetés. 11-19. 3. Péley G, Köves I. Az eljárás klinikai jelentősége és a daganatkutatási következmények. 65-69. 4. Péley G, Farkas E, Köves I. Őrszemnyirokcsomó-biopszia az emlősebészetben. 69-87. 17
5. Liszkay G, Péley G, Farkas E. Őrszemnyirokcsomó-biopszia a bőrdaganatok sebészetében. 87-99. 6. Péley G, Köves I, Farkas E. Anus. 118-125. 7. Péley G, Bidlek M, Szabó É, Sinkovics I, Rényi-Vámos F. Direkt tumorlokalizáció radioizotóppal. 267-275. 8. Kovács T, Péley G, Köves I, Sinkovics I. Tumoráttét-lokalizáció izotóppal jelölt immunreakcióval (RIGS). 275-278. Intraoperatív izotópdiagnosztika a daganatsebészetben Szerk.: Köves I, Péley G Springer Tudományos Kiadó Kft. 2003. 18