THIOCOLCHICOSIDE. THIOCOLCHICOSIDE ALMUS 4mg Tabletta Szájon át történő THIOCOLCHICOSIDE. BIOGARAN 4 mg, comprimé

I. Melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerformák, gyógyszerkészítmény-dózisok, i módok, forgalomba hozatali engedély jogosultjai a tagállamokban 1

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Cseh Köztársaság Cseh Köztársaság sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland Alter 3, avenue de la Baltique ZI de Courtaboeuf 91140 Villebon Sur Yvette Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes MUSCORIL CPS 4mg Kemény kapszula, hard Szájon át történő MUSCORIL INJ 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletta Szájon át történő ACTAVIS 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4mg Tabletta Szájon át történő 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ARROW 4mg Tabletta Szájon át történő 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALMUS 4mg Tabletta Szájon át történő 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletta Szájon át történő BIOGARAN 4 mg, comprimé 2

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Cristers 22 quai Gallieni 92150 Suresnes DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex Laboratoires Genevrier S.A. 280, rue de Goa Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes Laboratoires Pharmy II 26, rue des Gaudines 78100 Saint-Germain-en-Laye THIOCOLCHICOSIDE CRISTERS 4 mg, comprimé 4mg Tabletta Szájon át történő MIOREL 4 mg, gélule 4mg Tabletta Szájon át történő MIOREL 4 mg/2 ml, solution 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris injectable (IM) en ampoule THIOCOLCHICOSIDE EG 4 4mg osztható tabletta Szájon át történő mg, comprimé sécable MYOPLEGE 4 mg, gélule 4mg Kemény kapszula Szájon át történő COLTHIOZID 4 mg/2 ml, 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris solution injectable 3

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Mylan SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest Ratiopharm(Germany) Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris Teva Sante 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex THIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4 mg, comprimé 4mg Tabletta Szájon át történő THIOCOLCHICOSIDE 4mg osztható tabletta Szájon át történő RATIOPHARM 4 mg, comprimé sécable THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletta Szájon át történő SANDOZ 4 mg, comprimé COLTRAMYL 4 mg, comprimé 4mg Tabletta Szájon át történő COLTRAMYL 4 mg/2 ml, 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris solution injectable IM en ampoule THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletta Szájon át történő ZENTIVA 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4 4mg Tabletta Szájon át történő mg, comprimé 4

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Görögország Görögország Görögország Görögország Magyarország Magyarország Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary RELIEF 4mg Kapszula Szájon át történő RELIEF 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris MUSCO-RIL 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris MUSCO-RIL 4mg Kapszula Szájon át történő Muscoril 4mg Kemény kapszula Szájon át történő Muscoril 4mg Oldatos injekció Intramuszkuláris 5

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Angenerico S.P.A. Via Nocera Umbra, 75 00181 Rome Crinos S.P.A. Via Pavia, 6 20136 Milan Doc Generici S.R.L. Via Manunzio, 7 20124 Milan Dompe' S.P.A. Via Campo di Pile S.N.C. 67100 L'Aquila EG S.P.A. Via Domenico Scarlatti, 31 20124 Milan Epifarma S.R.L. Via San Rocco, 6 85033Episcopia (Potenza) Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome TIOCOLCHICOSIDE ANGENERICO 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris DECONTRIL 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris MIOTENS 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris TIOCOLCHICOSIDE EG 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris MUSCOFLEX 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris TIOSIDE 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris 6

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Germed Pharma S.P.A. Via Cantu', 11 20092 Cinisello Balsamo Milan Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) MDM S.P.A. Viale Papiniano, 22/B 20123 Milan Mylan S.P.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milan Sandoz S.P.A. Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio (Varese) Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan TIOSIDE 4mg Kemény kapszula Szájon át történő TIOCOLCHICOSIDE GERMED 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris SCIOMIR 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris STRIALISIN 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris TIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris GENERICS TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris MUSCORIL 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris 7

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan SPA - Societa' Prodotti Antibiotici S.P.A. Via Biella, 8 20143 Milan Union Health S.R.L. Via Adige, 5 66020 San Giovanni Teatino (Chieti) Wellington Street Development Pharma Limited 47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Ireland MUSCORIL 4mg kemény kapszula Szájon át történő MUSCORIL 8mg kemény kapszula Szájon át történő MUSCORIL 8mg Szájban diszpergálódó Szájon át történő tabletta MIOREXIL 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris TIOCOLCHICOSIDE UNION 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris HEALTH TERASIDE 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris 8

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Málta Portugália Portugália Portugália Portugália Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi-Aventis Malta Ltd Floor 3, Charles de Giorgio Buildings Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda Rua dos Murcas, 88 9000 Funchal - Madeira Portugal Angelini Farmacêutica, Lda. Rua João Chagas, 53 Piso 3 1499-040 Cruz Quebrada - Dafundo Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4mg Kapszula Szájon át történő TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris Coltramyl 4mg Tabletta Szájon át történő MOVERIL 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris Adalgur N 2mg Tabletta Szájon át történő 500mg Tiocolquicosido Arrowblue 4mg Tabletta Szájon át történő Tiocolquicosido Generis 4mg Tabletta Szájon át történő 9

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Portugália Portugália Portugália Portugália Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Coltramyl 4mg Tabletta Szájon át történő Coltramyl 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris Relmus 8mg Kapszula Szájon át történő Relmus 4mg/2ml Oldatos injekció Intramuszkuláris 10

EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Portugália Portugália Spanyolország Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal TEOFARMA, S.R.L. Vía F Lli Cervi, 8 Valle Slimbene (Pavia) I-27010 Relmus 4mg Kapszula Szájon át történő Relmus 8mg Szájban diszpergálódó Szájon át történő tabletta ADALGUR COMPRIMIDOS 2mg Tabletta Szájon át történő 500mg 11

II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása 12

Tudományos következtetések A szisztémás szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének általános összefoglalása A tiokolkikozid (TCC) egy félszintetikus, szulfurált kolkikozid-származék, amely izomrelaxáns farmakológiai hatással rendelkezik. Az izomrelaxánsok csoportja egyike a nem specifikus hátfájdalom kezelésében jelenleg alkalmazott számos terápiának. A TCC a különböző állapotokban kialakult fájdalmas izomkontrakciók kezelésére javallott. A klinikai gyakorlatban elismerik a TCC tartalmú gyógyszerek előnyeit, és az érintett tagállamokban (lásd I. melléklet) a felíró orvosok széles köre alkalmazza. Miután egy vállalat új, nem klinikai eredmények miatt felfüggesztett egy TCC-vel végzett, I. fázisú klinikai vizsgálatot, az olasz gyógyszerügynökség (AIFA) felkérte a TCC forgalomba hozatali engedélyének egyik jogosultját, hogy vizsgálja tovább a TCC és különösen a TCC metabolitjainak lehetséges genotoxikus hatását; a forgalomba hozatali engedély jogosultját felkérték, hogy végezzen in vivo és in vitro preklinikai tanulmányokat a TCC metabolitjai lehetséges genotoxikus hatásának vizsgálatára. Az egyik metabolittal (SL59.0955, M2 metabolit) végzett vizsgálatból származó eredmények aggályokat vetettek fel: a benyújtott preklinikai vizsgálatokból származó, a TCC M2 metabolitjának aneugenikus hatására vonatkozó új adatok lehetséges genotoxikus hatást jeleztek. A fentiekre tekintettel 2013. február 15-én a 2001/83/EK irányelv 31. cikke alapján felkérte a CHMP-t, hogy vizsgálja meg az aneuploidiára vonatkozó fenti aggályokat és annak hatását a szisztémás szolgáló, TCC tartalmú gyógyszerek előny-kockázat profiljára. A CHMP-t felkérték, hogy véleményezze, korlátozni kell-e a TCC tartalmú gyógyszerek indikációját és/vagy kell-e egyéb szabályozó intézkedéseket hozni. 2013. február 21-én a CHMP beterjesztési eljárást indított a TCC tartalmú gyógyszerek vonatkozásában. Az aneuploidia (a kromoszómák számának változása és a heterozigótaság elvesztése) lehetséges kockázati tényező a rák kialakulásában, ha szomatikus sejteket érint, és teratogenitást, embriotoxicitást/spontán vetélést és csökkent férfi termékenységet okozhat, ha csírasejtekben fordul elő 1. E kockázat felülvizsgálata céljából a forgalomba hozatali engedély jogosultjai valamennyi szisztémás i mód vonatkozásában elemzést nyújtottak be a lehetséges genotoxikus hatásról, mellékelve a lehetséges kockázati tényezők analízisét, beleértve az olyan releváns kritériumokat is, mint a dózis és a kezelés időtartama. A CHMP áttekintette a preklinikai és klinikai vizsgálatokból, szakirodalomból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó összes adatot a szisztémás szánt TCC tartalmú gyógyszerek által okozott aneuploidia vonatkozásában. A releváns összefoglalást az alábbiakban mutatjuk be. Preklinikai vizsgálatok A TCC preklinikai fejlesztését főként az 1980-as években végezték, és aztán az 1990-es években kiegészítették, hogy az megfeleljen a vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek nem klinikai dokumentációjára vonatkozó európai iránymutatásoknak (CPMP/SWP/799/95), valamint, hogy megvizsgálják az akkoriban azonosított új, aktív SL18.0740 (M1) metabolitot. A lehetséges genotoxikus hatásra összpontosító, ezt követő biztonságossági értékeléseket 2001-ben 2 és 2003-ban 3 adták ki. A fent említett, TCC-vel végzett I. fázisú klinikai vizsgálat megszakítását követően tovább vizsgálták az SL59.0955 (M2) aglikon metabolit lehetséges genotoxikus hatását. 2011-ben és 2012-ben új vizsgálatokat végeztek a kiindulási vegyület (TCC), annak fő keringő SL18.0740 metabolitja és az SL59.0955 aglikon metabolit genotoxicitásával kapcsolatosan. A TCC-re és fő keringő SL18.0740 (M1) metabolitjára vonatkozó genotoxicitási adatok Különböző genetikai toxikológiai vizsgálatokat végeztek a TCC és annak azonosított fő metabolitja, a 3-Oglukuronidált aglikon (SL18.740) vonatkozásában, amely az aktív metabolit. Arra a következtetésre jutottak, hogy az M1 (SL18.0740) nem rendelkezik mutagén (génmutáció) és klasztogén (strukturális kromoszóma-károsodás) hatással, de képes aneuploidiát (számbeli kromoszómakárosodás) kiváltani. Ugyanakkor egy utánkövetési vizsgálatban (in vivo mikronukleusz teszt) 39,6 mg/kg-ban határozták meg a hatást nem okozó szintet. Ennél az M1 plazma AUC értéke 4073 ng.h/ml, amely több mint hússzor magasabb, mint az embernél megfigyelt M1 expozíció napi kétszer 8 mg TCC szájon át történő adását követően (175 ng.h/ml 30 perc múlva). 1 Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002 2 Kirkland DJ Et al. 2001 3 Gouy D., 2003 13

Ezért a fent említett, rendelkezésre álló adatok alapján a CHMP úgy vélte, hogy a TCC és az SL18.0740 (M1) vonatkozásában a biztonságossági határok és az előny-kockázat profil elfogadhatók. Az SL59.0955 (M2) aglikon metabolitra vonatkozó genotoxicitási adatok Mivel korábban nem végeztek releváns genetikai toxikológiai vizsgálatokat az SL59.0955 aglikon metabolittal, kiegészítő vizsgálatokat (kromoszóma-károsodási vizsgálatokat) folytattak le, hogy tanulmányozzák e metabolit genotoxikus profilját, valamint aneuploidiát kiváltó képességét nem klinikai in vitro (legfeljebb 600 µg/ml) és in vivo (legfeljebb 150 mg/kg) körülmények között: egy humán primer limfocita kultúrában végzett in vitro mikronukleusz (MN) teszt az aglikon metabolittal (SL59.0955), centroméra festéssel (Whitwell J., 2012); egy patkánycsontvelőben végzett in vivo MN teszt az aglikon metabolit (SL59.0955) szájon át való adását követően, centroméra festéssel és az SL59.0955 és 3-O-glukuronidált aglikon metabolit (SL18.0740) expozíciójának teljes kiértékelésével, az expozíció küszöbének pontosabb meghatározása céljából (Wase K., 2012. október). A humán limfocitákon végzett in vitro MN teszt kimutatta, hogy az M2 minden terápiás állapotban mikronukleuszokat indukált a humán perifériás vérből származó limfocita kultúrákban. A későbbi, fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) ával, páncentromérás DNS próbákkal végzett mechanisztikus elemzés során igazolták, hogy a mikronukleuszok valamennyi terápiás állapotban többségében aneugenikus (számbeli kromoszóma-rendellenesség) mechanizmussal keletkeztek; az aneuploidiát egyértelműen bizonyította a centroméra festés. A vizsgálati körülmények között törekedtek a megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) és a megfigyelhető káros hatást okozó legalacsonyabb szint (LOAEL) meghatározására, azonban míg elismerték, hogy a kromoszóma non-diszjunkció a legmegfelelőbb vizsgálandó végpont a sejtorsó mérgek alacsony dózisban okozott hatásainak keresésekor, az aneuploidia indukció küszöbdózisai tekintetében nem lehetett következtetéseket levonni. A patkánycsontvelőn végzett in vivo MN teszt során naponta egyszer, két egymást követő napon, 25, 50, 70, 100 vagy 150 mg/kg/nap dózisban szájon át adott M2 át követően a patkánycsontvelőn végzett mikronukleusz teszt negatív volt a hímekben. A nőstényekben pozitív választ figyeltek meg 25, 50, 70 és 100 mg/kg/nap dózisnál a csoportos átlag és egyedi adatok alapján. A sejtosztódást és nem- DNS célpontokat érintő genotoxikus mechanizmusok, például az aneuploidia közismerten egy bizonyos expozíciós küszöb felett játszódnak le. Azonban nőstény patkányokban nem azonosítottak NOAEL-t az aneugenikus hatások vonatkozásában (LOEL = 25 mg/kg), és nem figyeltek meg egyértelmű dózisfüggő hatást, mivel csak csekély különbség volt a 3-demetil-tiokolkicin (SL59.0955) expozícióban (AUC 0-24 és C max ) a különböző dózisok esetében hímeknél és nőstényeknél. Továbbá a hímek és a nőstények között csupán csekély nemhez kötött különbség mutatkozott az expozícióban. Ezért nem lehetett biztonságossági határokat számolni. Az aneugenikus hatást a humán C max csupán 1,6-szeresének és az AUC 4,1-szeresének megfelelő LOEL-nél figyelték meg (naponta kétszer 8 mg, szájon át). Parenterális nál az M2 plazmakoncentrációja várhatóan sokkal alacsonyabb, mivel az M2 transzformáció szájon át való t követően főként a bélben lejátszódó metabolizmus által történik. Ugyanakkor nem ismert, hogy az M2 expozíció az aneugenikus hatás küszöbe alatt lenne-e (elégséges biztonságossági határokkal), mivel az M2-t nem elemezték a rendelkezésre álló klinikai kinetikai vizsgálatokban. Összefoglalva, a fenti preklinikai vizsgálatok eredményei kimutatták, hogy az M2 (SL59.0955) mikronukleuszokat indukált in vitro és in vivo, amely minden terápiás állapotban főként aneugenikus mechanizmussal történt. Az elvégzett két in vitro és in vivo preklinikai vizsgálatban az eredményeket (a mikronukleusszal rendelkező sejtek gyakoriságának növekedése) az embernél terápiás dózisokkal mért expozícióhoz közeli koncentrációk/expozíciók esetén figyelték meg. Ezért a CHMP úgy vélte, hogy a rendelkezésre álló adatok alátámasztják a tiokolkikozid M2 metabolitjának egyértelmű aneugenikus hatását olyan koncentrációnál, amely a napi kétszer, szájon át adott 8 mg TCC kezelést (javasolt dózis) követő humán plazma expozíció négyszerese, és 25 mg/kg dózisnál kezdődik. A benyújtott adatok nem tették lehetővé NOEL meghatározását az aneuploidia vonatkozásában, így nem lehet kizárni a lehetséges humán kockázatot. Klinikai biztonságosság A forgalomba hozatali engedély jogosultjai klinikai vizsgálatokat és forgalomba hozatal utáni spontán beszámolókat nyújtottak be. Klinikai vizsgálatok 14

A klinikai vizsgálatok és a szakirodalom áttekintése során nem találtak rákról, kongenitális rendellenességekről, spontán vetélésről és csökkent férfi termékenységről szóló eseteket. Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok A forgalomba hozatal után spontán eseteket gyűjtöttek a forgalomba hozatali engedély két jogosultjának globális farmakovigilanciai adatbázisában (lezárási időpontok 2013. február 15., illetve 2013. április 29.) rögzített beszámolók alapján. Az első adatbázisban 11 esetet jelentettek terhesség során bekövetkezett expozíció kapcsán: hat esetben kongenitális rendellenességek (vagyis egy esetben többszörös rendellenességek, amelyek vetéléshez vezettek, egy pulmonális hipoplázia, egy szájpadhasadék, egy spina bifida, egy Poland-szindróma, egy nyitott Botallo-vezeték), négy esetben spontán vetélés, egy esetben fenyegető koraszülés. A második adatbázisból származó, 2004 és 2013. április 29. közötti beszámolók 23 esetet jelentettek terhesség során és/vagy a méhen belül bekövetkezett expozíció kapcsán: 20 esetben az embrionális időszak alatti expozíció, ezek közül: o két esetben teratogén hatás (fejlődési rendellenességek) a korai terhesség során bekövetkező expozícióval kapcsolatosan (az első trimeszter az az időszak, amelyben a legmagasabb a kockázat), o négy esetben a terhesség megszakadása (három spontán vetélés és egy önkéntes abortusz nem orvosi okok miatt), o öt esetben kedvező kimenetel (nem volt hatás az újszülöttre), o kilenc esetben a terhesség kimenetele ismeretlen a dokumentáció hiánya miatt. egy esetben a fötális időszak alatti expozíció, vagyis fötotoxikus hatás egy esete, amely fötális vagy neonatális típusú növekedési hatást, vagy a szervek szövettani vagy funkcionális kifejlődését eredményezte (ez az az időszak, amelyben a terhesség második trimeszterében a legmagasabb kockázat kezdődik), és két esetben ismeretlen expozíciós időszak: o egy esetben teratogén hatás (fejlődési rendellenességek) a korai terhesség során bekövetkező expozícióval kapcsolatosan, o egy esetben a terhesség kimenetele ismeretlen a dokumentáció hiánya miatt. A terhesség késői szakaszában vagy a szülés alatt bekövetkezett expozícióval kapcsolatos újszülöttkori hatásokról egy esetet sem jegyeztek fel. A CHMP úgy véli, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultjai által a humán aneuploidia következményeivel kapcsolatosan jelentett esetekből származó klinikai bizonyítékok alapján nem vonhatók le végleges következtetések. Az aneuploidia a rákos sejtek gyakori jellemzője. Ugyanakkor még mindig vitatott, hogy az aneuploidia a daganatos transzformáció során hozzájáruló ok vagy csupán következmény-e. Továbbá a TCC a és a rák közötti összefüggésre utaló bizonyítékok hiánya a gyógyszer és a gyógyszer bevétele után talán évekkel bekövetkező hatás közötti oki kapcsolat megállapításával kapcsolatos nehézségnek lehet tulajdonítható. A legtöbb esetben a kezelés rövid ideig tart és nem kapcsolódik össze a rák fokozott kockázatának megfigyelésével sem az orvos, sem a beteg számára, ezért a rák kialakulása és a kezelés közötti oki kapcsolat megállapítása nehéz. A CHMP azt is megjegyezte, hogy a fejlődési rendellenességek/embrio-fötális toxicitás eseteinek alacsony száma annak a következménye lehet, hogy a legtöbb tagállamban a gyógyszer ellenjavallt a terhesség alatt. Figyelembe véve az adatok összességét, a CHMP úgy vélte, hogy nem lehet kizárni az oki kapcsolatot, és az aneuploidia elméleti alapon a daganattal kapcsolatos kockázati tényezőnek tekintendő. Ezért a CHMP úgy vélte, hogy kockázatminimalizáló intézkedéseket kell bevezetni a teratogenitás, embriotoxicitás/spontán vetélés, csökkent férfi termékenység és a rák kockázata ellen. Először is, mivel a TCC M2 metabolitja igazoltan aneugenikus a humán terápiás expozícióhoz közeli expozíciós szinteknél, a CHMP úgy vélte, hogy korlátozni kell a dózist (8 mg naponta kétszer szájon át és 4 mg naponta kétszer intramuszkulárisan), és kerülni kell a hosszú távú t. E tekintetben a CHMP azon a véleményen volt, hogy a Parkinson-kór és gyógyszer által kiváltott parkinzonizmus, különös tekintettel a neurodiszlexiás szindrómára indikációt törölni kell, mivel 15

ez az indikáció krónikus vonatkozik. A CHMP továbbá úgy vélte, hogy a termékenységre vonatkozó lehetséges kockázat miatt kerülni kell a TCC át a pubertás alatt (12 évestől 16-18 éves korig). Ezért a termék át akut állapotokra kell korlátozni 16 éves kor felett; ennek megfelelően egy frissített i előírást fogadtak el az és a kezelés időtartamára vonatkozó korlátozásokkal. Az akut helyzetekben történő általános alapján más adagolási javaslatokat tettek, így szájon át történő nál 7 napra, intramuszkuláris nál 5 napra korlátozták a kezelés időtartamát; továbbá javasolták a maximális megengedett dózisra való utalást is. Végül az M2 metabolit eliminációs féléletideje tekintetében két egymást követő között 12 órás várakozást írtak elő. A terméktájékoztató vonatkozó pontjait ennek megfelelően frissítették. A CHMP továbbá úgy vélte, hogy korlátozni kell a csomagolás méretét a javasolt új kezelési terv alapján (legfeljebb 30 tabletta vagy kapszula/4 mg doboz, legfeljebb 14 tabletta vagy kapszula/8 mg doboz és legfeljebb 10 fiola/ampulla). A teratogenitást fontos azonosított kockázatként rangsorolták. A teratogenitás és embriotoxicitás/spontán vetélés kockázatai vonatkozásában a CHMP egyetértett azzal, hogy a TCC ellenjavallt legyen a terhesség teljes időtartama alatt, a szoptatás alatt, valamint a fogamzásgátlót nem használó, fogamzóképes korú nők esetében. Elfogadták a terméktájékoztató figyelmeztetések, valamint terhesség és szoptatás pontjainak módosítását is. A karcinogenitás és a csökkent termékenység fontos lehetséges kockázatok. A férfi terméketlenség kockázatával kapcsolatban: az emelkedett spermium kromoszóma aneuploidia ismerten összefüggést mutat a férfi terméketlenséggel. Ugyanakkor nagyobb aggályokat vetettek fel az emelkedett spermium aneuploidia által okozott magzati rendellenességek lehetséges kockázatával kapcsolatban, mint önmagában a férfi terméketlenség vonatkozásában. A TCC kezelés körülményei (rövidtávú, potenciálisan aneugenikus a maximális dózisokban) alapján a férfi termékenységre kiváltott hatás kismértékű, és a normál szintek gyors visszatérése várható. Ezen aggály figyelembevétele érdekében elfogadták a terméktájékoztató módosítását. Végül, az aneugenikus anyagok karcinogén hatására vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A szignifikánsan emelkedett daganat kockázat általában az aneugenikus szer hosszútávú/krónikus expozíciójától/adagolásától függ. A karcinogenitás egy fontos lehetséges kockázat. Ennek kezelése érdekében a CHMP megfelelőnek ítélte a javasolt kockázatminimalizáló intézkedéseket (indikáció korlátozása akut állapotokra, kezelési időtartam korlátozása 7 egymást követő napra, hosszútávú kerülése). A CHMP úgy vélte, hogy az egészségügyi szakembereknek szóló közvetlen tájékoztatás (DHPC) szükséges a jelen felülvizsgálat eredményének, így a frissített indikációk és a készítmények klinikai ának (rövidtávú) ismertetése, valamint a genotoxikus kockázat hangsúlyozása érdekében. Kockázatkezelési tervet fognak benyújtani a nemzeti illetékes hatóságokhoz a megállapodott menetrend szerint, valamint háromévente időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket (PSUR) terjesztenek elő. Ezenfelül a CHMP felülvizsgálta a szisztémás szolgáló, TCC tartalmú gyógyszerek esetében a PSUR gyakoriságát, és kérte, hogy a PSUR-okat háromévente nyújtsák be (a jelenleg ajánlott 13 éves időintervallum helyett). A gyógyszer véletlen expozíciójára vonatkozó strukturált adatok összegyűjtése érdekében folyamatosan ellenőrizni kell a biztonságossági jelzéseket, amelyek az aneuploidiával (vagyis teratogenitás, embriofötális toxicitás/spontán vetélés, csökkent férfi termékenység és rák) és a terhességi jelentésekkel kapcsolatosak. A kockázatkezelési tervhez mellékelni kell a fent említett terhességi jelentés formanyomtatványának egy mintáját, és az összegyűjtött adatokról szóló jelentést a PSUR részeként kell benyújtani. Ezenkívül a CHMP kérte, hogy készüljön gyógyszerhasználati esettanulmány a felíró orvosok reprezentatív csoportjában az érintett gyógyszerek tipikus klinikai során követett felírási gyakorlatának pontosabb meghatározása, valamint a felírás fő okainak megállapítása céljából. A gyógyszerhasználati esettanulmányt három éves időtartamon át kell végezni. A vizsgálati protokollt a kockázatkezelési terv részeként kell benyújtani. Végül a kockázatkezelési terv részeként a nemzeti illetékes hatóságokhoz be fogják nyújtani a felíró orvosoknak és a betegeknek szóló, a genotoxikus reakciók kockázatát és az erre vonatkozó figyelmeztetéseket hangsúlyozó oktatási anyagokat is. Előny-kockázat profil A fenti megállapítások nyomán a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy felnőtteknél és 16 éves kor feletti serdülőknél az akut gerincbetegségben kialakuló fájdalmas izomkontrakciók adjuváns kezelésére javallott, TCC tartalmú gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad a megállapodás szerinti 16

korlátozások, figyelmeztetések, a terméktájékoztató egyéb módosításai, kiegészítő farmakovigilanciai tevékenységek és a kockázatkezelési intézkedések mellett. A forgalomba hozatali engedélyek fenntartásának indoklása Mivel: A bizottság megvizsgálta a szisztémás szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerekre vonatkozóan a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint indított eljárást. A bizottság áttekintette a preklinikai tanulmányokból, klinikai vizsgálatokból, farmakoepidemiológiai tanulmányokból, publikált szakirodalomból és forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó összes rendelkezésre álló adatot a szisztémás szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek biztonságosságával kapcsolatosan, a genotoxicitás vonatkozásában. A bizottság úgy vélte, hogy a szisztémás szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek hatékonyak maradnak az akut gerincbetegségekben kialakuló fájdalmas izomkontrakciók adjuváns kezelésében. Ugyanakkor, figyelembe véve a kockázatokat, a szisztémás szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek kizárólag 16 év feletti betegeknél, akut állapotokban alkalmazhatók, a kezelési időtartamot 7 (szájon át) vagy 5 (intramuszkuláris) egymást követő napra korlátozva. Ennek vonatkozásában a CHMP azon a véleményen volt, hogy a Parkinson-kór és gyógyszer által kiváltott parkinzonizmus, különös tekintettel a neurodiszlexiás szindrómára indikációt törölni kell, mivel ez egy krónikus állapot, amely hosszabb tartamú kezelést igényel. A csomagolás méretét a kezelési napokra vonatkozó új ajánlásnak megfelelően kell módosítani. A bizottság továbbá úgy vélte, hogy a szisztémás szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszereket ellenjavallttá kell nyilvánítani a terhesség teljes ideje alatt. Ezeket a készítményeket továbbá ellenjavallttá kell nyilvánítani a fogamzásgátlót nem használó, fogamzóképes korú nőknél és szoptatás alatt is. A CHMP a terméktájékoztató további módosításait is javasolta, beleértve a termékenységre vonatkozó információkat. A CHMP egyetértett azzal is, hogy kockázatkezelési tervre van szükség. Továbbá az említett készítményekre vonatkozó forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek háromévente időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket (PSUR) benyújtani. A PSUR-ok részét kell képeznie egy beszámolónak, amely összefoglalja a gyógyszer véletlen expozíciójára vonatkozó, az aneupolidiával és terhességgel összefüggő biztonságossági adatok folyamatos ellenőrzését. A bizottság arra a következtetésre jutott, hogy szükség van további kockázatminimalizáló intézkedésekre, például egy gyógyszerhasználati esettanulmányra a tipikus klinikai során követett felírási gyakorlat meghatározása érdekében, valamint megfelelő oktatási anyagok elkészítésére a betegek és a felíró orvosok számára. Ezeket az intézkedéseket bele kell foglalni a kockázatkezelési tervbe. Következésképpen a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy felnőtteknél és 16 éves kor feletti serdülőknél az akut gerincbetegségben kialakuló fájdalmas izomkontrakciók adjuváns kezelésére javallott, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad a megállapodás szerinti korlátozások, figyelmeztetések, a terméktájékoztató egyéb módosításai, kiegészítő farmakovigilanciai tevékenységek és a kockázatkezelési intézkedések mellett. 17

III. Melléklet Az i előírás és a betegtájékoztató vonatkozó részeiben szükséges módosítások 18

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS [beillesztendő szöveg] Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentése) talál további tájékoztatást. [ ] 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1. Terápiás javallatok [a jelenleg elfogadott javallatokat törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Fájdalmas izomzsugorodás adjuváns kezelésére akut gerincbetegségben szenvedő felnőtteknél és 16 évesnél idősebb serdülőknél. 4.2. Adagolás és [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Adagolás o A 4 mg-os és 8 mg-os orális forma esetén: A javasolt és maximális dózis 12 óránként 8 mg (azaz 16 mg naponta). A kezelés időtartama 7 egymást követő napra korlátozódik. o IM forma esetén: A javasolt és maximális dózis 12 óránként 4 mg (azaz 8 mg naponta). A kezelés időtartama 5 egymást követő napra korlátozódik. o Orális és IM nál egyaránt: A javasolt dózisnál nagyobb dózisok, illetve a hosszú távú kerülendő (lásd 4.4. pont). Gyermekek A(z) <fantázianév> biztonságossági aggályokra való tekintettel 16 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 5.3. pont). Az módja [A tagállam tölti ki] 4.3. Ellenjavallatok [az alábbi szöveget kell beilleszteni] A tiokolkikozidot tilos alkalmazni a hatóanyaggal vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben túlérzékeny betegeknél. a terhesség teljes időszaka alatt szoptatás alatt fogamzásgátlást nem használó fogamzóképes korban lévő nőknél 19

4.4. Különleges figyelmeztetések és az sal kapcsolatos óvintézkedések [az alábbi szöveget kell beilleszteni] [ ] Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a tiokolkozid egyik metabolitja (az SL59.0955) aneuploidiát váltott ki (vagyis egyenlőtlen számú kromoszómák keletkeztek az osztódó sejtekben) a naponta kétszer szájon át alkalmazott 8 mg-os dózisnál észlelt humán expozícióhoz közeli koncentrációban (lásd 5.3. pont). Az aneuploidiát a teratogenitás, embrionális/magzati toxicitás, spontán abortusz, rák és károsodott férfi fertilitás valamint a daganatok kialakulása szempontjából potenciális kockázatot jelent. Elővigyázatosságból a termék a a javasolt dózisnál nagyobb dózisban vagy hosszú távon kerülendő (lásd 4.2. pont). A betegeket körültekintően kell tájékoztatni az esetleges terhesség potenciális kockázatával és a követendő hatékony fogamzásgátlási módszerekkel kapcsolatban. 4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] [ ] Terhesség Korlátozott adat áll rendelkezésre a tiokolkikozid terhes nőknél történő ára vonatkozóan. Az embriót és a magzatot érintő potenciális kockázatok ezért nem ismertek. Az állatkísérletek teratogén hatást mutattak (lásd 5.3. pont). A(z) <fantázianév> ellenjavallt terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korban lévő nőknél (lásd 4.3. pont). Szoptatás Mivel a tiokolkikozid kiválasztódik az anyatejbe, használata ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3. pont). Termékenység Patkányoknál végzett fertilitási vizsgálat során nem tapasztalták a fertilitás károsodását 12 mg/kg dózisig, vagyis olyan dózisig, amelynek nincs klinikai hatása. A tiokolkikozid és metabolitjai aneugén hatást fejtenek ki különböző koncentrációkban, amit kockázati tényező a humán fertilitás károsodása szempontjából (lásd 5.3. pont). 4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások [ ] [az alábbi szöveget kell beilleszteni] Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] 20

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Felszívódás IM t követően a tiokolkikozid a Cmax-ot 30 perc múlva éri el, és 4 mg-os dózis után 113 ng/ml, 8 mg-os dózis után 175 ng/ml értéket ér el. A megfelelő AUC-értékek 283, illetve 417 ng h/ml. A farmakológiailag aktív SL18.0740 metabolit alacsonyabb koncentrációkban szintén kimutatható 11,7 ng/ml Cmax értékkel, amely 5 órával a dózis után következett be, illetve 83 ng h/ml AUC-értékkel. Az SL59.0955 inaktív metabolitra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Orális t követően a plazmában nem mutatható ki tiokolkikozid. Csak két metabolitot észleltek: a farmakológiailag aktív SL18.0740, valamint az inaktív SL59.0955 metabolitot. Mindkét metabolit a maximális plazmakoncentrációt 1 órával a tiokolkikozid át követően érte el. 8 mgos tiokolkikozid egyetlen orális dózisát követően az SL18.0740 Cmax értéke körülbelül 60 ng/ml, az AUCértéke pedig 130 ng h/ml volt. Az SL59.0955 metabolit esetén ezek az értékek jóval alacsonyabbak: a Cmax 13 ng/ml körüli, az AUC pedig 15,5 ng h/ml (3 óráig) és 39,7 ng h/ml (24 óráig) között változott. Eloszlás A tiokolkikozid szemmel látható eloszlási mennyisége 8 mg IM át követően 42,7 l körül becsülhető. Nem állnak rendelkezésre adatok a két metabolittal kapcsolatban. Biotranszformáció Orális t követően a tiokolkikozid először aglikon 3-demetil-tiokolhicinre vagy SL59.0955-re metabolizálódik. Ez a lépés főként bélben zajló anyagcsereként történik, ami magyarázatot ad a keringő, változatlan tiokolkikozid hiányára ezen i módban. Ezután az SL59.0955 glükoronid konjugációval átalakul SL18.0740 metabolittá, amely a tiokolkikozidéval megegyező farmakológiai aktivitással rendelkezik, így támogatja a farmakológiai aktivitást a tiokolkikozid orális át követően. Az SL59.0955 di-demetil-tiokolhicinné is demetilálódik. Elimináció IM t követően a tiokolkikozid látszólagos felezési ideje 1,5 óra, a plazma clearance pedig 19,2 l/óra. Orális t követően a teljes radioaktivitás főként a székletben választódik ki (79%), míg a vizeleten keresztül történő kiválasztódás csupán 20%-ot tesz ki. Változatlan tiokolkikozid nem választódik ki sem a vizeletben, sem a székletben. Az SL18.0740 és az SL59.0955 megtalálható a vizeletben és a székletben, míg a di-demetil-tiokolhicin csak a székletben nyerhető vissza. A tiokolkikozid orális át követően az SL18.0740 metabolit 3,2 7 óra között változó látszólagos felezési idővel eliminálódik, az SL59.0955 metabolit felezési ideje pedig átlagosan 0,8 óra. 5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] A tiokolkikozid profilját in vitro, illetve parenterális és orális után in vivo értékelték. A tiokolkikozid legfeljebb 6 hónap időtartamig tartó orális át követően jól tolerálható volt patkányoknál és nem humán főemlősöknél, amikor 2 mg/kg/nap vagy az alatti ismételt dózisban alkalmazták patkányoknál, illetve 2,5 mg/kg/nap vagy az alatti dózisban nem humán főemlősöknél, 21

valamint intramuscularis dózisban főemlősöknél legfeljebb 0,5 mg/kg/nap ismételt dózisban 4 héten keresztül. Nagy dózisban a tiokolkikozid hányást idéz elő kutyáknál, hasmenést patkányoknál és convulsiót rágcsáló és nem rágcsáló fajoknál egyaránt orális úton történő akut t követően. Ismételt t követően a tiokolkikozid gastrointestinalis betegségeket (enteritis, hányás) váltott ki orális úton, illetve hányást IM úton. A tiokolkikozid önmagában nem váltott ki génmutációt baktériumoknál (Ames-teszt), in vitro kromoszómakárosodást (kromoszóma-aberrációs vizsgálatok humán limfocitákon) és in vivo kromoszómakárosodást (in vivo mikronukleuszok egér csontvelőben intraperitonealis esetén). A glükoronid konjugációval létrejövő legfőbb metabolit, az SL18.0740 nem vált ki génmutációt baktériumokban (Ames-teszt), viszont kivált in vitro kromoszómakárosodást (in vitro mikronukleusz vizsgálat humán limfocitákon) és in vivo kromoszómakárosodást (in vivo mikronukleusz teszt egér csontvelőben orális esetén). A mikronukleuszok főként kromoszómavesztésből erednek (centromer pozitív mikronukleuszok FISH centromerfestés után), ami aneugén tulajdonságokra utal. Az SL18.0740 aneugén hatását az in vitro teszt koncentrációjában, valamint az in vivo tesztben mutatták ki a humán plazmában terápiás dózisnál megfigyeltnél magasabb AUC plazma expozíciónál. Az aglikon metabolit (3-demetil-tiokolhicin-SL59.0955) in vitro kromoszómakárosodást (in vitro mikronukleusz teszt humán limfocitákon) és in vivo kromoszómakárosodást (in vivo orális mikronukleusz teszt patkány csontvelőben) váltott ki. A mikronukleuszok főként kromoszómavesztésből erednek (centromer pozitív mikronukleuszok FISH vagy CREST centromerfestés után), ami aneugén tulajdonságokra utal. Az SL59.0955 aneugén hatását az in vitro teszt koncentrációjában, valamint az in vivo tesztben mutatták ki a humán plazmában naponta kétszer szájon át alkalmazott 8 mg-os terápiás dózisnál észlelthez közeli expozíciónál. Az osztódó sejtekben az aneugén hatás aneuploid sejteket eredményezhet. Az aneuploidia a kromoszómák számának módosulása és a heterozigótaság elvesztése. A teratogenitás, embrionális-magzati toxicitás/spontán abortusz és a károsodott férfi fertilitás kockázati tényezőjeként ismerik, ha csírasejteket érint, illetve rák kockázati tényezőjeként ismert, ha testi sejteket érint. Az aglikon metabolit (3-demetil-tiokolhicin-SL59.0955) jelenlétét intramuscularis t követően nem vizsgálták, így kialakulás ezen i mód esetén nem lehet kizárni. Patkányoknál 12 mg/kg/nap szájon át alkalmazott tiokolkikozid dózis jelentős mértékű fejlődési rendellenességet okozott foetotoxicitással (visszamaradt növekedés, az embrió elpusztulása, a nemi eloszlási arány sérülése). A toxikus hatás nélküli dózis 3 mg/kg/nap volt. Nyulaknál a tiokolkikozid 24 mg/kg/nap dózistól kezdődően anyai toxicitást mutatott, emellett kisebb rendellenességeket is megfigyeltek (szám feletti bordák, visszamaradt csontképződés). Patkányoknál végzett fertilitási vizsgálat során nem tapasztalták a fertilitás károsodását 12 mg/kg/nap dózisig, vagyis olyan dózisig, amelynek nincs klinikai hatása. A tiokolkikozid és metabolitjai aneugén hatást fejtenek ki különböző koncentrációkban, amit kockázati tényezőként ismertek el a humán fertilitás károsodása szempontjából. A karcinogén potenciált nem értékelték. 6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] 30 tabletta/kapszula a 4 mg-os hatáserősség esetén és 14 tabletta/kapszula a 8 mg-os hatáserősség esetén 10 injekciós üveg/ampulla 4 mg/2 ml hatáserősség esetén 22

CÍMKESZÖVEG A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Külső doboz kemény kapszulához/tablettához/szájban diszpergálódó tablettához és oldatos injekcióhoz [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM [ ] 4 mg 30 kemény kapszula-ig 30 tabletta-ig 8 mg 14 kemény kapszula-ig 14 szájban diszpergálódó tabletta-ig 4 mg/2 ml 10 ampulla/injekciós üveg-ig 23

BETEGTÁJÉKOZTATÓ [Beillesztendő szöveg] Betegtájékoztató Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentése) talál további tájékoztatást. [ ] 1. Milyen típusú gyógyszer a(z) X és milyen betegségek esetén alkalmazható? [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Ez a gyógyszer izomrelaxáns. Felnőtteknél és 16 évesnél idősebb serdülőknél alkalmazható kiegészítő kezelésként fájdalmas izomzsugorodás esetén. A gerinchez kapcsolódó akut állapotok kezelésére alkalmazandó. 2. Tudnivalók a(z) X szedése előtt [az alábbi szöveget kell beilleszteni] Ne szedje a(z) X-et: ha allergiás a tiokolkikozidra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére ha Ön terhes, előfordulhat, hogy terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes ha Ön fogamzóképes korban lévő nő és nem használ fogamzásgátlást ha szoptat Figyelmeztetések és óvintézkedések [ ] Szigorúan tartsa be a 3. pontban részletezett dózisokat és kezelési időtartamot. Tilos ezt a gyógyszert magasabb dózisban vagy 7 napnál (szájon át szedhető gyógyszerformák)/5 napnál (IM gyógyszerformák) tovább szedni. Ez azért van, mert az egyik termék, amely tiokolkikozid szedése során a szervezetben képződik, nagy dózisban egyes sejtek károsodását okozhatja (a kromoszómák rendellenes számát). Ezt igazolták állatkísérletek, illetve laboratóriumi vizsgálatok. Embereknél ez a típusú sejtkárosodás a rák, a magzat károsodásának és a férfi termékenység károsodásának kockázati tényezője. Kérjük, forduljon orvosához, ha további kérdései vannak. Orvosa tájékoztatja Önt a hatékony fogamzásgátlással kapcsolatos összes teendőről és a terhesség potenciális kockázatáról. Gyermekek és serdülők Biztonságossági aggályok miatt ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek és 15 évesnél fiatalabb serdülőknek. [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Terhesség, szoptatás és termékenység Ne szedje ezt a gyógyszert, ha: Ön terhes, előfordulhat, hogy terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes Ön fogamzóképes korban lévő nő és nem használ fogamzásgátlást Ennek oka az, hogy ez a gyógyszer károsíthatja a magzatot. Ne szedje ezt a gyógyszert, ha szoptat, mert a gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe. Ez a gyógyszer a hímivarsejtek potenciális károsodása (a kromoszómák rendellenes száma) miatt problémát okozhat a férfi termékenységnél. Ez az eredmény laboratóriumi vizsgálatokon alapul (lásd a 2., Figyelmeztetések és óvintézkedések pontot). 24

3. Hogyan kell szedni a(z) X-et? [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. o A 4 mg-os és 8 mg-os szájon át szedhető gyógyszerforma esetén: A készítmény ajánlott és maximális adagja 12 óránként 8 mg (azaz 16 mg naponta). A kezelés időtartama 7 egymást követő napra korlátozódik. o intramuszkuláris forma esetén: A készítmény ajánlott és maximális adagja 12 óránként 4 mg (azaz 8 mg naponta). A kezelés időtartama 5 egymást követő napra korlátozódik. o Szájon át történő és intramuszkuláris nál egyaránt: Ne lépje át az ajánlott dózist és kezelési időtartamot. Ez a gyógyszer nem használható hosszú távú kezelésre (lásd a 2., Figyelmeztetések és óvintézkedések pontot). Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél Biztonságossági aggályok miatt ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek és 16 évesnél fiatalabb serdülőknek. Ha az előírtnál több X-et vett be Ha véletlenül az előírtnál több X-et vett be, forduljon orvosához, gyógyszerészéhez vagy az egészségügyi szakszemélyzethez. Ha elfelejtette bevenni a(z) X-et Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer ával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a szakszemélyzetet. 4. Lehetséges mellékhatások [az alábbi szöveget kell beilleszteni] Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. [ ] [az alábbi szöveget kell beilleszteni] Mellékhatások bejelentése Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a szakszemélyzetet. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos ával kapcsolatban. 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] 30 tabletta/kapszula a 4 mg-os hatáserősség esetén és 14 tabletta/kapszula a 8 mg-os hatáserősség esetén 10 injekciós üveg/ampulla 4 mg/2 ml hatáserősség esetén 25

IV. melléklet A forgalomba hozatali engedélyek feltételei 26

A forgalomba hozatali engedély feltételei A tagállam(ok) nemzeti illetékes hatóságai adott esetben a referencia-tagállammal/tagállamokkal együttműködve kötelesek biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultjai teljesítsék az alábbi feltételeket: Feltételek A forgalomba hozatali engedély jogosultjai a nemzeti illetékes hatóságokkal együttműködésben kötelesek továbbítani a megállapodás szerinti DHPC-t a CHMP által jóváhagyott cselekvési terv szerint. A forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek benyújtani egy kockázatkezelési tervet (belefoglalva a gyógyszerhasználati esettanulmány vázlatát és az oktatási anyagokat, lásd alább) uniós formátumban. A tiokolkikozid a gyógyszerügynökségek vezetői által végrehajtott PSUR szinkronizációs projekt részét képezi. Dátum Az Európai Bizottság határozatától számított 30 napon belül Az Európai Bizottság határozatától számított 2 hónapon belül 2015. július 4. A forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a következő PSUR-t az alábbi határidőig köteles(ek) benyújtani: A forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) köteles(ek) a kockázatkezelési terven belül egy gyógyszerhasználati esettanulmány protokollját is benyújtani, a felíró orvosok reprezentatív csoportjában a tipikus klinikai során követett felírási gyakorlat meghatározása, valamint a felírás fő okainak megállapítása érdekében. A végleges vizsgálati jelentés határideje: A forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek a kockázatkezelési terven belül oktatási anyagokat benyújtani a felíró orvosok és a betegek számára. Ezek hangsúlyozni fogják a genotoxikus reakciók kockázatait és az erre vonatkozó figyelmeztetéseket. 2017. november Az Európai Bizottság határozatától számított 2 hónapon belül 27