Vívmányok és kihívások a nanomedicinában: hazai és nemzetközi frontvonalak Szebeni János MD, D.Sc Nanomedicina Kutató és Oktató Központ Semmelweis Egyetem Orvosi Nanotechnológia Bizottság Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform 2013. március 19
Témák A terület bemutatása tudományos és gazdasági mutatók Új gyógyszer és diagnosztikum koncepciók a megvalósulás útján Kihívások, problémák Gyógyszerhiány Immunológiai mellékhatások Immunogenitás, CARPA Hazai helyzetkép
Alapfogalmak és új koncepciók Nanotechnológia Anyag manipuláció atomi/molekuláris szinten (nano: 10-9 - 10-6 m) A nano-törvények minőségi különbözőségének (a makrovilághoz képest) kihasználása Korunk ipari forradalma Nanomedicina Az orvosbiológia és anyagtudományok integrálódása a nanotechnológia alkalmazására normális életmüködések megismerésére betegségek jobb diagnosztizálására, megelőzésére, gyógyitására Új koncepciók Irányított gyógyszerterápia passziv aktív Távirányításos gyógyszer nanorobotok Theragnosztikumok
Nanotechnológa: néhány jellemző A nanotechnológia fogalom első ismert alkalmazása (Taniguchi, 1974) óta 500 nanotechnológiával foglalkozó intézet Több száz nanotechnológiai cégben a nanotechnológiai termékek széles spektruma USA-ban, 2002-ig, 90 ezer körüli nanotechnológiai szabadalom, évente kb. 1600-al nő (szabadalmi krízis) 2004-ben a nanotechnológiai termékek forgalma 158 B USD, ~3000 B évtizedünk folyamán -> a gazdaságok egyik fő hajtóereje
Nanotechnológa: média figyelem Több mint száz nanotechnológiának dedikált konferencia évente (http://www.nanotechnow com/events-2011.htm) A PUBMED több mint 13,000 hithivatkozást listáz, amelyben a nano szó szerepel Kb. 60 szakfolyóirat, amelyek között 10-nek az impakt faktora magasabb mint 5,44 Google találatok száma (nanotechnology: 13,1 millió, nanomedicine: 422 ezer Európai uniós főbiztos egy nanotechnológiai kutatásokra vonatkozó új etikai kódexet javasol, amely többek között nagyobb felelősséget ruház ezen termékek kutatóira és fejlesztőire a biztonság garantálása tekintetében.
FDA-elfogadásra került gyógyszerek Adapted from Nature Reviews Drug Discovery, Feb., 2010
Nanoplatforms in clinical trials (2010) Platfom Cancer Global Liposome 443 590 Polymer 32 204 Gold 171 1110 Silver 104 379 www.clinicaltrials.gov
Forgalmazott nanomedicinális termékek megoszlása Sector Number of products Sales ($ billions) Pipeline Companies Drug delivery 23 5.4 98 113 Biomaterials 9 0.07 6 32 In vivo imaging 3 0.02 2 13 In vitro diagnostics 2 0.78 4 35 Active implants 1 0.65 1 7 Misc 0 0 1 7 Total 38 6.8 157 207 The emerging nanomedicine landscape Volker Wagner, Anwyn Dullaart, Anne-Katrin Bock & Axel Zweck NATURE BIOTECHNOLOGY VOLUME 24 NUMBER 10 OCTOBER 2006
Mit újat tud nyújtani a nanomedicina? Meglévő gyógyszerek tulajdonságait javítja szolubilitás növekedés* hatékonyság javítása PK javítása célzás a hatás helyére mellékhatások csökkentése Új alkalmazásokat tesz lehetővé Multifunkcionális gyógyszerek, theragnosztikumok *~ $68 Billió veszteség rossz víz-oldódás miatt
Mi a nanomedicina haladásának hajtóereje? Eddig megoldatlan orvosi problémák lekűzdése Rákterápia általános toxicitása génterápia Génterápia sikertelensége A gyógyszer fejlesztés és forgalmazás növekvő költsége >$1 billió USD- ($228 millió 1983-ban) Block-buster gyógyszerek szabadalma lejár nagy farma új utakat keres megújult érdeklődés akadémiai gyógyszerkutatás iránt (ötletvadászat)
Size (m) 5-200 nm 10-6 liposomes nanogels Block-polymer micelles 10-7 10-8 micelle Au, Ag NPs polimeric vesicle Carbon nanotubes nanocystal 10-9 fulleren polimer conjugate aptamer quantum dot dendrimer spio polimeric micelle 10-10
Liposzómális gyógyszerek PEG mint konjugáló ágens Mágneses (Fe) nanopartikulumok felhasználása
Forgalmazott liposzómális gyógyszerek Brand name Drug Indication Company Abelcet Amphotericin B/ lipid complex Enzon (Bridgewater, NJ, USA) Amphotec Amphotericin B/ lipid colloidal dispersion Fungal infections InterMune (Brisbane, CA, USA) Ambisome Amphotericin B Gilead (Foster City, CA, USA), Fujisawa (Osaka, Japan) DaunoXome daunorubicin Kaposi sarcoma Gilead Doxil/Caelyx doxorubicin Cancer, Kaposi sarcoma Depocyt cytarabine Cancer Epaxal Berna Virosomal hepatitis vaccine Hepatitis A Myocet doxorubicin Breast cancer Ortho Biotech (Bridgewater, NJ, USA); Schering-Plough (Kenilworth, NJ, USA) SkyePharma (London), Enzon Berna Biotech (Bern, Switzerland) Zeneus Pharma (Oxford, UK) Visudyne verteporfin Age-related macular degeneration QLT (Vancouver, Canada), Novartis (Basel) Estrasorb Estradiol Menopausal therapy Novavax (Malvern, PA, USA)
100 nm Caelyx Composition: doxorubicin N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000) -1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine fully hydrogenated soy phosphatidylcholine cholesterol Indication: Ovarian Cancer AIDS-Related Kaposi s Sarcoma Multiple Myeloma 2K-PEG-DSPE DOX HSP/Chol
PEG mint PK-kontroláló conjugatum széles mólsúlytarttományban kapható (300-10 6 KDa jól oldódik vízben alacsony toxicitása miatt széles körűen alkalmazható apoláris kölcsönhatásokra képes Nem-ionos felületaktív anyag
Pharmacological advantages of PEGylation Increased drug Solubility & Stability Reduced dosage frequency Extended circulating life Enhanced protection from proteolytic degradation Protection from RES uptake Potentially reduced toxicity Opportunities for new delivery formulations Extended patent life of previously approved drugs
PEGylated protein therapeutics on the market Brand name Composition Indication Company Adagen Neulasta Oncaspar Pegasys PEG-Intron Macugen PEG-bovine adenosine deaminase PEG-G-CSF PEG-L-asparaginase PEG-α-interferon 2a Pegylated anti-vegf aptamer Severe X-linked combined immunodeficiency Febrile neutropenia in cancer Acute lymphoblastic leukemia Hepatitis B and C Age-related macular degeneration Enzon Pharmaceuticals Amgen (Thousand Oaks, CA, USA) Enzon Pharmaceuticals Nexstar (San Carlos, CA, USA), Hoffmann-La Roche (Basel) Enzon, Schering-Plough OSI Pharmaceuticals (Melville, NY, USA), Pfizer (New York) PEG-HGH PEG-HGH Acromegaly Nektar, Pfizer Copaxone Copolymer of alanine, lysine, glutamic acid and tyrosine Multiple sclerosis TEVA Pharmaceuticals (Petach Tikva, Israel)
Fe ++ /Fe +++ Dextran/PEG MagForce Nanotechnologies AG. 6 x 1 h, 100000 Hz 20 nm magnetic field applicator (NanoActivator ),
Core Shell Ligand Magnetic Core Biocompatible Shell Targeting Ligand Iron oxide nanoparticles 10 100 nm
SPIO-based NMR contrast agents in the market Brand Indication Company Resovist Feridex Endorem Cliavist GastroMARK Lumirem Liver tumor and other illnesses Intestinal tumor and other illnesses Bayer Shering Advanced Magnetics, Guerbet
Irányított liposzómák sirna/solid lipid particles (SLPs) a génterápiában
Aktív célzás Targetáló ligand alkalmazása (Gal-Nac) 3 -PEG 2000 -DSG AGR peptide Transferrin Gluthation Folic acid (vitamin B 9 )
GSH-conjugated-PEGylated liposomes for brain delivery Glutathione (GSH)-conjugated PEGylated liposomes (G- Technology ) Targeted delivery across the BBB Effect shown for ribavirin endomorphin-1 doxorubicin 2B3-101 GSH-PEG liposomal doxorubicin (Brain-Doxil) in clinical trials for solid tumors brain metastases recurrent malignant glioma http://www.tobbb.com/admin/kcfinder/userfiles/files/aacr2010%20gshconjugation%20improves%20efficacy%20of%20doxil%20against%20intracranial%20xenografts.pdf
Celsion s ThermoDox Lysolipid thermally sensitive liposomes (LTSL) Combination with radiofrequency thermal ablation (RFA) microwave hyperthermia high intensity focused ultrasound (HIFU) The goal is to expand the effective treatment zone to capture micro-metastases Phase III: hepatocellular carcinoma (HEAT Study) Phase II: recurrent chest wall breast cancer colorectal liver metastases painful bone metastases
Doxil vs. ThermoDox
MicellePlex sirna for EGFR silencing amphiphilic tri-block copolymer poly(ethyleneglycol) poly(d,l-lactide) polyarginine Micelleplex/EGFR-siRNA significantly inhibited tumor growth in nude mice xenografted MCF-7 tumors, with a remarkable inhibition of EGFR expression.
Kihívások, problémák FDA, USPO krízisben Doxil hiány Immunológiai mellékhatások CARPA, Immunogenitás Hazai helyzetkép Generikus Doxil project Egyéb fejlesztések The baby steps this federal agency has taken over the past decade are generally inadequate and have contributed to uncertainty.
Lipodox replacing Doxil
Hyperszenzitívitásos reakciók CARPA Immunogenitás IgM, IgG képződés PK változás
- 2, Vatankhah Ali 3, Ghaffari Reza 3 1 2 2 1,3,4, 1, is 1 sz. Gyermekklinika; 3 4 Rosivall László Urbanics Rudolf Dézsi László klinikai filaktoid, nem a -specifikus anem folyamatok, a Kálmán Benedek Weiszhár Zsóka Milosevits Gergely Mészáros Tamás Vázsonyi Csenge 2 1. diagnosztikumok in vitro kom 2. komplement 1. Komplement (SC5b-9, Bb) 2. Bazofil granulocita marker (CD203c) 3. : h Supported by the Hungarian National Office of Research and Technology, grant NANOMEDI : 2.1. : A lipid