Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás 2014. október 4.
A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok 1. A gyógyszer bejutása a szervezetbe 2. A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához - felszabadulás a gyógyszerformából - felszívódás, eloszlás 3. Kötődés a célmolekulához 4. A hatóanyag eltávolítása a szervezetből (metabolizmus, kiürülés) A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.
Felszívódás, eloszlás Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba. Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők (biológiai és fizikai-kémiai tényezők): ph felszívódásban részt vevő felület nagysága a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire. MEMBRÁNPENETRÁCIÓ
Membrán felépítése vizes fázis e =78 H 3 C N + H 3 C P - H 3 C N + H 3 C P - e ~ 40-50 e ~ 34 e ~ 20-25 H 3 C H 3 C e ~ 2 H 3 C H 3 C
Legfontosabb membránalkotó molekulák: foszfolipidek glikolipidek szfingomielin koleszterin
Az abszorpció mechanizmusa passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában) transzcelluláris paracelluláris aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében) karrier molekulák, energiaigényes (facilitált diffúzió endocitózis, exocitózis ionpártranszport)
Gyógyszerszerűség (drug-likeness) Lipinski-féle 5-ös szabály Rossz abszorpció várható, ha: M w > 500 Da logp > 5 H-donor csoportok (NH+H) száma > 5 H-akceptor atomok (N+) száma > 10 kivéve: aktív transzport esetén
A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok oldhatóság (logs) ionizáció (pk a, logk) lipofilitás (logp) permeábilitás (logp e ) orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton
Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok) Sav-bázis tulajdonságok leírása: Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pk a vagy pk s ) Protonálódási állandó logaritmusa (logk) SAVAK: AH H + + A - K a = [A- ] [H + ] [AH] pk a = ph + log [AH] [A - ] BÁZISK: BH + H + + B K a = [B] [H+ ] [BH + ] pk a = ph + log [BH+ ] [B]
Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa) Karboxilcsoport (karbonsavcsoport) pk a : 3-5 (2-7) H Fenolcsoport pk a : 9-11 H 3 C NH H Szulfonamid pk a : 9-10 Cl H N Alifás primer, szekunder vagy tercier amin H CH pk a : 8-10 3 NH HN H 3 C N H 2 N S S NH Aromás primer amin pk a : 2-5 H 2 N
Ionizációra képes gyógyszerek aránya ~ 50 % bázikus funkciós csoportot ~ 20 % savi funkciós csoportot ~ 10 % savi és bázikus csoportot is tartalmaz (amfoter) ~ 20 % semleges (nemionizálható) ChemMedChem 2013, 8, 242-255 World Drug Index (1999): 51596 gyógyszerből 32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható
pk a érték jelentősége Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági állapotban van különböző ph értékeknél Nemionizált forma: TRANSZPRT-forma (AH, B) Ionos forma: RECEPTR-forma (A -, BH + ) Ismerete nélkülözhetetlen: analitikai feladatokban (pl: logp meghatározáshoz, oldhatóság méréshez) technológiai kérdéseknél (pl: injekciós oldat készítése)
ph (étkezés után) ph (étkezés előtt) 5,00 (0,1 óra) 1,7 (1,4-2,1) 4,5-5,5 (1 óra) 4,7 (2 óra) 4,6 (2,4-6,8) 6,1 (5,8-6,2) 6,5 (6,0-7,0) máj A) jejunum (éhbél) 60 m 2 gyomor 0,11 m 2 B) hasnyálmirigy duodenum (patkóbél) 0,09 m 2 6,5 6,5 8,0 8,0 ileum (csípőbél) 60 m 2 colon (vastagbél) 0,25 m 2 5,0-8,0 A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék) B) hasnyálmirigy-vezeték (HC 3 - és emésztőenzimek)
Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa) Barbitursav vs. barbitálok: Vegyület pk a Nemionizált forma aránya ph = 7,4-en R 1 R 2 N H NH Barbitursav ~ 4 ~0 % Barbitál 7,90 ~ 75 % Hexobarbitál 8,30 ~ 90 % Fenobarbitál 7,49 ~ 50 % Tiopentál 7,30 ~ 45 % A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.
Makroállandó, mikroállandó Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál: Makroállandó: a molekula egészét jellemzi Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi Pl: morfin (fenolos H + tercier aminocsoport) pk a1 : 8,32 pk a2 : 9,38
Példa Nitrazepám 2 N H N N pk a1 : 3,0 pk a2 : 10,4 széles ph tartományban (ph 5-9 között) semleges, töltés nélküli, lipofil (logp = 2,38) formában van jelen kedvező transzport felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, agyi penetrációjuk gyors
Lipofilitás anyagi tulajdonság: milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika) a gyógyszertervezés kiemelt paramétere: változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok
A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal Nernst: P oc C terminológia: P D (P app ) v o v híg oldatban: C P C valódi megoszlási hányados látszólagos megoszlási hányados o v pl. gyenge sav: HA P N oct [ HA] [ HA] o v P app [ HA] o [ HA] [ A v ] v logp = logp app + log (1 + 10 ph-pka )
logd logd A lipofilitás-ph profil 4 Lipophilicity profile 2 0-2 -4 A 2 4 6 8 10 12 ph (concentration scale) 4 Lipophilicity profile 2 0-2 -4 B 2 4 6 8 10 12 ph (concentration scale)
logd A lipofilitás-ph profil Lipophilicity profile 0-2 -4 X 4 6 8 10 12 ph (concentration scale)
Miért oktanol/víz rendszerben mérünk? jó prediktora a biológiai megoszlásnak sajátos tulajdonságai: 13,5 Å D: 10,34 2,36 M vizet old szerkezettel rendelkezik H
logp: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa miért ért el gyors sikert? egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető abszolút érték, jól összehasonlítható P C C o v CH 3 H C 2 H S 5 NH C 2 H 5 N N N S N H H barbitál C 2 H 5 N N H NH N fenobarbitál H 3 C C 2 H 5 N H NH N tiopentál meloxikám 0,65 fenilbutazon 1,42 indometacin 2,85 3,43 3,47 3,51 Cl S CH
A gyógyszerek logp értéke -2 0 2 4 6 8 gyógyszerek 90% H H H H H 3 C + Br - N aszkorbinsav logp: -1,85 aktív transzporttal abszorbeálódik H metilhomatropin-bromid logp: -1,68 nem szívódik fel nem jut be az agyba S N N Cl klórpromazin logp: 5,34 jól felszívódik I I amiodaron logp: 7,57 raktározódik felezési idő: 25 nap N
A ph-megoszlás hipotézis Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan B + H + = BH + HA = A - + H + nemionizált forma ionizált forma logp logd logpe permeábilis nem / kevéssé permeábilis
Példa I. Benzokain, prokain N H 2 N H 2 N pk a : 2,5 logp: 1,89 pk a1 : 2,5 pk a2 : 8,9 logp: 1,92 a benzokain szöveti ph-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre) a prokain szöveti ph-n 97%-ban ionizált formában van jelen
Példa II. Paracetamol HN pk a : 9,63 logp: 0,31 H gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik
logp meghatározása egyéb rendszerekben I. Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére Kritikus kvartett használata: logp oldószere oktanol / víz alkán /víz kloroform / víz PGDP / víz membrán típusa amfiprotikus inert (nincs H-donor, H-akceptor) főként H-donor főként H-akceptor
logp meghatározása egyéb rendszerekben II. Anizotrop rendszerek használata: Liposzóma/víz megoszlás (logp mem ) foszfolipidek + additívek (PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak ) Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős! Immobilizált mesterséges membránok (IAM)
A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől. A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását Vér-agy gáton történő penetráció: 1. Passzív diffúzió 2. Transzporter molekulák által mediált átjutás (aktív transzport): a) receptor-mediált transzport b) aktív efflux transzport c) karrier-mediált transzport
Átjutás a vér-agy gáton Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logp = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át. molekulatömeg < 400 Da hidrogén-kötések száma < 8 logp o/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál logp = logp oktanol/víz logp ciklohexán/víz az agyi penetráció jobb prediktora
Példa metilhomatropin H 3 C + Br - N klórpromazin S H logp: -1,68 pk a : 9,24 logp: 5,34 logp app7,4 : 1,67 a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton a klórpromazin szöveti ph-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe N N Cl
Köszönöm a figyelmet!