P-Heterociklusok reszolválása borkősavszármazékokkal

BUDAESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIMÉRNÖKI KAR LÁ GYÖRGY DKTRI ISKLA -eterociklusok reszolválása borkősavszármazékokkal hd értekezés Szerző: Témavezető: Konzulens: Ujj Viktória Dr. Fogassy Elemér, Dr. Keglevich György Schindler József Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2009 1

Szeretnék köszönetet mondani témavezetőimnek, Dr. Fogassy Elemér és Dr Keglevich György egyetemi tanároknak, valamint konzulenseimnek Dr. Novák Tibornak és Schindler Józsefnek a szakmai irányításért és az odaadó segítségért. Köszönettel tartozom Dr. Czugler Mátyás címzetes egyetemi tanárnak a röntgendiffrakciós mérések és kiértékelések elvégzéséért. A köszönetemet fejezem ki Dr. Kubinyi Miklós egyetemi tanárnak, Dr. Kállay Mihály egyetemi adjunktusnak és Mayer A. Zsuzsa doktoránsnak az UV és CD spektroszkópiai mérések és kémiai számítások elvégzéséért. A DSC mérések során nyújtott segítségért Szabó András doktoránsnak, a további termoanalitikai, FTIR, XRD mérések során nyújtott segítségért pedig Dr. Madarász János egyetemi docensnek tartozom köszönettel. Szeretnék köszönetet mondani a kutató munkában részt vevő hallgatóknak és doktoránsoknak Szuhánszky Tímea, Bagi éter, Laki Andrea, Kerényi Andrea, Kovács Viktória és Szekrényi Anna a rengeteg segítségért. Továbbá szeretném megköszönni a Tanszéken dolgozó valamennyi kollégám segítségét és odafigyelését. 2

Tartalom 1. Bevezetés...5 2. Irodalmi összefoglaló...7 2.1. ptikailag aktív vegyületek előállítása... 7 2.2. ptikailag aktív -királis vegyületek jelentősége... 10 2.3. Racém -eterociklusok szintézise... 12 2.3.1 3-Foszfolén-oxidok szintézise... 12 2.3.2 3-Foszfabiciklo 3.1.0 hexán-oxidok és 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok szintézise... 13 2.3.3 Exociklusos -funkciót tartalmazó tetrahidrofoszfinin-oxidok szintézise... 13 2.3.4 Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-oxidok szintézise... 14 2.3.5 Foszfin-oxidok deoxigénezése, platina(ii)-komplexképzés és a katalizátorok tesztelése... 14 2.4. -Királis vegyületek reszolválása... 16 2.4.1 -Királis vegyületek reszolválása diasztereomer sóképzéssel... 16 2.4.2 -Királis vegyületek reszolválása molekulakomplex-képzéssel... 17 2.4.3 -Királis vegyületek reszolválása fémkomplexképzéssel... 18 2.4.4 -Királis vegyületek reszolválása kovalens diasztereomer képzéssel... 20 2.4.5 -Királis vegyületek reszolválása kromatográfiás elválasztással... 22 2.4.6 -Királis vegyületek kinetikus reszolválása... 23 2.5. Borkősav-származékok... 25 2.5.1 Reszolválás dibenzoil-borkősavval molekulakomplex-képzéssel... 26 2.5.2 TADDL-származékok és alkalmazásuk reszolválóágensként... 27 2.5.3 Borkősav-származékok fémsóinak alkalmazása reszolválóágensként... 30 3. Eredmények és értékelésük... 34 3.1 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása TADDL-származékokkal... 34 3.1.1 Előkísérletek az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválására... 34 3.1.2 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása... 35 3.1.3 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása... 36 3.1.4 A molekulakomplexek röntgendiffrakciós vizsgálata... 38 3.1.5 Az abszolút konfiguráció meghatározása UV és CD-spektroszkópiai és számításos kémiai eljárással... 42 3.1.6 Az aceton szerepe a reszolválás során... 44 3.1.7 ozzátétek szerepe a reszolválás során... 47 3.1.8 olland reszolválás reszolválás a racém vegyülettel rokonszerkezetű vegyületek jelenlétében... 49 3.1.9 olland reszolválás reszolválás rokonszerkezetű reszolválóágensekkel... 50 3.1.10 Reszolválási eljárás az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-oxid enantiomerjeinek előállítására... 52 3.2 Más típusú foszfolén-származékok reszolválása TADDL-származékokkal... 54 3.2.1 1-Dietilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása... 54 3.2.2 Kovalens diasztereomerek elválasztása... 54 3.2.3 1-Fenil- és 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-1-oxidok reszolválása... 55 3.2.4 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid és borán-komplex reszolválása... 56 3.3 attagú -heterociklusok reszolválása TADDL-származékokkal... 58 3.3.1 1,2-Dihidrofoszfinin-oxidok reszolválása... 58 3.3.2 Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxidok reszolválása... 60 3.4 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása borkősav-származékok fémsóival koordinációs komplexképzéssel... 61 3.4.1 1-Fenil- és 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása... 61 3.4.2 A reszolválóágensek és a koordinációs komplexek termikus vizsgálata... 63 3.4.3 A [Ca((R)-1a) 2 (-DBTA) 2 ] koordinációs komplex egykristály röntgen-szerkezete... 66 3.4.4 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása Ca(-DBTA) 2 alkalmazásával... 67 3.4.5 3-Metil-3-foszfolén-oxidok reszolválása Ca(-DTTA) 2 alkalmazásával... 69 3.4.6 Reszolválási eljárások a 3-metil-3-foszfolén-oxidok mindkét enantiomerjének előállítására70 3

3.4.7 Más reszolválóágensek alkalmazhatóságának vizsgálata koordinációs komplexképzésen alapuló eljárásokban... 74 3.4.8 6-Dietilamino-dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxid reszolválása koordinációs komplexképzéssel... 75 3.5 Az előállított enantiomerek további reakciói... 76 3.5.1. Stabilitás és racemizációs vizsgálatok... 76 3.5.2. latina-komplexek előállítása... 77 4. A kísérletek részletes leírása... 79 4.1 Alkalmazott analitikai módszerek, műszerek, mérési paraméterek és számítási módszerek... 79 4.2 A racém vegyületek és a reszolválóágensek előállítása... 81 4.2.1 1-(1-Naftil)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1d) előállítása... 81 4.2.2 A Ca(-DBTA) 2 [( )-11] reszolválóágens előállítása... 82 4.3 Reprezentatív reszolválási eljárások... 82 4.3.1 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása TADDL [( )-2] alkalmazásával reprezentatív eljárás A... 82 4.3.2 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása Ca(-DBTA) 2 [( )-11] alkalmazásával reprezentatív eljárás B... 82 4.3.3 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása in situ előállított [Mg(-DBTA) 2 ] [( )-14] alkalmazásával reprezentatív eljárás C... 83 4.4 Az előállított enantiomerek további reakciói... 84 4.4.1 (+)-1-Fenil-3-difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxid [(+)-17] előállítása... 84 4.4.2 (R)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid platina-komplexképzése... 84 4.4.3 (+)-1-Fenil-3-difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxid platina-komplexképzése. 85 4.5 Sztereokémiai összefoglaló... 85 4.6 Egykristály szerkezetek kísérleti adatai... 88 4.6.1 ( )-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-TADDL aceton [( )-1a ( )-2 aceton] egykristály adatai 88 4.6.2 (+)-1-Etil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-spiro-taddl [(+)-1e ( )-3] egykristály adatai. 88 4.6.3 (+)-1-ropil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-TADDL [(+)-1f ( )-2] egykristály adatai... 88 4.6.4 DMS ( )-spiro-taddl [DMS ( )-3] egykristály adatai... 89 4.6.5 ( )-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-spiro-taddl additív [( )-1a ( )-3 additív] egykristály adatai... 89 4.6.6 ( )-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-spiro-taddl aceton [( )-1a ( )-3 aceton] egykristály adatai... 89 4.6.7 A [Ca((+)-1a) 2 (-DBTA) 2 ] egykristály adatai... 90 5. Összefoglalás... 91 6. Tézisek... 96 7. hd értekezés alapjául szolgáló közlemények... 98 8. Irodalomjegyzék... 99 4

1. Bevezetés A kiralitás életünk szerves része, elég csak arra gondolni, hogy az élő szervezetekben királis szénhidrátok és aminosavak találhatók. Ahogy a jobb és bal kéz nem hozható fedésbe egymással, azaz tükörképével, vannak olyan térbeli szerkezetek, melyek tükörképükkel nem hozhatók fedésbe, ezeket királis szerkezeteknek nevezzük. A királis, a görög kéz (kheir, keir) jelentésű szóból származik. A királis kémia kezdetét 1848-tól számítjuk, amikor Louis asteur közé tette azt a felfedezését, hogy a racém nátrium-ammónium-tartarátnak egymással tükörképi kapcsolatban álló kristályai vannak. 1 Az élő szervezet molekuláris szintű kiralitásának köszönhetően a szervezetbe kerülő királis molekuláknak csak az egyik enantiomerje tud a megfelelő receptorokhoz kötődni, ezáltal kifejteni a kívánt hatást. Ezzel magyarázható, hogy elengedhetetlenül fontos az enantiomertiszta vegyületek előállítása. A -aszimmetria-centrumot tartalmazó foszforvegyületeket elsősorban aszimmetrikus szintézisekben alkalmazzák homogén katalitikus reakciók katalizátorainak ligandumaként, így a gyógyszeriparban történő felhasználás többnyire csak közvetve értelmezhető, de ismert néhány gyógyszerként történő alkalmazás is. 2 Annak ellenére, hogy a szerves -királis vegyületek nem találhatók meg enantiomertiszta formában a természetben és előállításuk is nehézkes, az elmúlt évtizedekben rendkívüli módon fejlődött ez a terület, köszönhetően számos más tudományterületnek, mint a kemoterápia, növényi kártevők elleni védekezés, biokémia, aszimmetrikus szintézisek és katalízis. 3 Leginkább azonban átmenetifém katalizátorok ligandumaiként hasznosíthatók. 4 Kutatómunkámat a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszéken Dr. Fogassy Elemér és Dr. Keglevich György egyetemi tanárok, valamint Dr. Novák Tibor (2007. dec. 31-ig) és Schindler József irányításával végeztem. A Tanszéken több mint két évtizedes hagyománya van a -heterociklusok szintézisének. Számos módszert dolgoztak ki öt-, hat- és héttagú -heterociklusok és áthidalt vegyületcsaládok előállítására elsősorban foszfin-ligandként történő felhasználás céljából. Ezek a vegyületek a legtöbb esetben tartalmaznak foszfor aszimmetria-centrumot, ami felveti az optikailag tiszta forma előállításának lehetőségét. A reakciósort racém vegyületek előállítására dolgozták ki, így a reszolválás a kézenfekvő megoldás enantiomerek előállítására. Az irodalomban számos módszert találunk -aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek reszolválására, viszont az eddig leírt eljárások csak egyedi megoldásokat ismertettek, illetve a reszolválóágensek magas ára miatt igen költségesnek bizonyultak. 5

Célul tűztük ki, egy hatékony eljárás kidolgozását -heterociklusok reszolválására. Tesztvegyületeknek a 3-metil-3-foszfolén-1-oxidokat választottuk, ezekkel nem csak enantiomertiszta vegyületek előállítása, hanem akár ipari méretekben is alkalmazható eljárás kidolgozása volt a célunk. Vizsgálni kívántuk továbbá a kidolgozott eljárás kiterjesztését további -heterociklusok antipódjainak elválasztására, ami módszerünk általánosíthatóságát bizonyítja. A dolgozat három fő részre tagolódik. Az Irodalmi összefoglalóban a vizsgált racém -heterociklusok szintézisét, a -aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek reszolválására korábban kidolgozott legfontosabb módszereket, valamint az eljárásunkban sikeresen alkalmazott borkősav-származékok reszolválóágensként történő felhasználását ismertetem komplexképzésen alapuló eljárásokban. Az Eredmények és értékelésük részben ismertetem a TADDL-származékokkal és a borkősav-származékok fémsóival foszfolén-oxidokra kidolgozott reszolválási eljárásokat, a reszolválást befolyásoló paraméterek vizsgálatát, a diasztereomer komplexek és az enantiomerek analitikai vizsgálatát és szerkezetmeghatározását. Ismertetem eljárások kidolgozását mindkét enantiomer gazdaságos előállítására, valamint bemutatom az eljárások kiterjesztését más típusú -heterociklusok reszolválására. A Kísérletek részletes leírása rész az általunk elvégzett reakciók közül néhány reprezentatív előiratot tartalmaz, valamint az előállított enantiomerek tisztaságára és azonosítására vonatkozó adatokat. 6

2. Irodalmi összefoglaló 2.1. ptikailag aktív vegyületek előállítása ptikai aktivitáson a molekuláknak azt a tulajdonságát értjük, hogy a lineárisan polarizált fény síkját képesek elforgatni. Azokat a vegyületeket, melyek tükörképi, egymással fedésbe nem hozható párt képező molekulák, minden skaláris tulajdonságuk azonos, de a polarizált fény síkját ellentétes irányban, de ugyanolyan mértékben forgatják el, enantiomereknek nevezzük, az enantiomerek 1:1 arányú keverékét pedig racém vegyületnek. A királis vegyületek enantiomertiszta formában történő előállításához három út vezet: természetben megtalálható királis vegyületekből kiinduló szintézisek, aszimmetrikus szintézisek, illetve a racém vegyületek enantiomerjeinek elválasztása. Mivel a -aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek nem találhatók meg enantiomertiszta formában a természetben, így ezeknek az elsődleges forrása az aszimmetrikus szintézis vagy a reszolválás. 3 Az aszimmetrikus szintézisek során valamilyen királis ágens hozzáadása révén aszimmetrikus indukciót idéznek elő, és mivel a reakció átmeneti állapotában diasztereomer asszociátumok keletkeznek, így a keletkező termékek nem egyforma mértékben tartalmazzák az enantiomereket. 5 A segédanyag általában katalizátor, melynek kiválasztása és a reakciókörülmények optimálása idő- és pénzigényes folyamat. A racém vegyületek enantiomerjeinek elválasztásakor optikailag aktív vegyületet kapunk, ezt a folyamatot reszolválásnak nevezzük. A reszolválás széles körű alkalmazását bizonyítja a módszerek sokszínűsége is. A konglomerátumképző racém vegyületek enantiomerjei királis segédanyag nélkül, indukált kristályosítással is elválaszthatók. A módszer lényege, hogy a racém vegyület túltelített oldatát az egyik enantiomer oltókristályával beoltjuk, és ennek hatására csak az oltókristállyal azonos konfigurációjú enantiomer kristályosodik ki az oldatból. 6 A racemátképző vegyületeknél az indukált kristályosítás nem alkalmazható, így ebben az esetben valamilyen királis ágens hozzáadása révén diasztereomer asszociátumokat (diasztereomereket) képzünk, amelyek már eltérő fizikai tulajdonságaiknak köszönhetően (pl.: oldhatóság, olvadáspont, megoszlási hányados) egyszerű fizikai módszerekkel elválaszthatók. A diasztereomerek elválasztására leggyakrabban az oldatból történő frakcionált kristályosítást alkalmazzák, de emellett más módszerek is ismeretesek az irodalomban: olvadékból történő 7

frakcionált kristályosítás, desztilláció, extrakció valamint szuperkritikus extrakció. A reszolválás során elválasztott diasztereomerek elbontásával kapjuk meg a kívánt enantiomereket, és így lehetőség nyílik a reszolválóágens visszanyerésére is. Ismeretesek kromatográfiás elválasztási módszerek is, diasztereomerek elválasztására akirális vagy királis, 7 enantiomerek elválasztására királis állófázis 8 alkalmazható. Ez a módszer elegáns és egyszerű módja a királis vegyületek elválasztásának, de nagyon költséges, és így gazdaságosan csak nagyértékű vegyületek előállítására alkalmazható. A racém vegyület enantiomerjeinek elválasztása kinetikus reszolválással is megvalósítható. A módszer alapja, hogy az enantiomerek optikailag aktív molekulával bizonyos reakciókban eltérő sebességgel reagálnak, a különböző reaktivitásnak köszönhetően. A reszolváláshoz ez a reakciósebesség különbség használható fel. Számos enzim is képes szelektíven az egyik enantiomerrel gyorsabban reagálni, ezt nevezzük enzim katalizált kinetikus reszolválásnak. A módszer hátránya az enzimek magas ára, a szükséges nagy hígítás és a reakcióelegy nehézkes feldolgozása. Az elmúlt néhány évtizedben az optikailag tiszta vegyületek iránt megnövekedett igénynek köszönhetően minden fent bemutatott módszer jelentős fejlődésen ment keresztül, bár mind a mai napig ipari méretekben a diasztereomer képzésen alapuló reszolválás az egyik legköltséghatékonyabb eljárás. 9 A diasztereomer képzésen alapuló reszolválás nagy történelmi múltra tekint vissza, ugyanis Louis asteur már a XIX. század közepén megvalósította a racém borkősav reszolválását D-kinotoxinnal. 10 A klasszikus diasztereomer képzésen alapuló reszolválások során a racém vegyület moláris mennyiségével azonos mennyiségű reszolválószert alkalmaztak, és így mindkét enantiomerből diasztereomert képeztek (1). ope és eachy kutatásai szerint a reszolválóágens fele akirális segédanyaggal helyettesíthető (2). 1. Ekvivalens módszer (asteur) D,L + 2R DR + LR 1 2. Fél ekvivalens módszer (ope, eachy) D,L + R + A DR + LA 2 D,L + R DR + L 3 Kísérletük során a racém 2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrokloridot reagáltatták fél ekvivalens mennyiségű ( )-(R)-bróm-kámforszulfonsav-ammónium-sóval. Az akirális 8

segédanyag a hidrogén-klorid volt, amely só formájában oldatban tartotta a másik enantiomert. 11 ope és eachy megfigyelése gazdasági szempontból is igen jelentős, hiszen azt bizonyítja, hogy a reszolválóágensből fele mennyiség is elegendő, ami ipari méretekben jelentős megtakarítást tesz lehetővé. A félekvivalens módszert mind a mai napig alkalmazzák, de bizonyos esetekben nem használnak akirális segédanyagot, ugyanis önmagában az oldószer is képes arra, hogy a másik enantiomert oldatban tartsa (3). olland kutatók azt találták, hogy a reszolválás során több reszolválóágens együttes alkalmazásával növelhető a reszolválás hatékonysága. 12-14 A reszolválások hatásfokának javítására és a kísérleti idő csökkentésére tett kísérleteiben Vries olyan reszolválásokkal próbálkozott, amelyekben különböző reszolválóágensek ekvimoláris keverékét alkalmazta egyidejűleg, abban a reményben, hogy a megfelelő reszolválóágenssel képzett kristályos só spontán ki fog kristályosodni az oldatból. Bár ez a szerkezetileg különböző reszolválóágensekkel végrehajtott kombinatorikus jellegű kísérlet nem volt különösebben sikeres, a továbbiakban kiderült, hogy rokon szerkezetű reszolválóágensek erősíthetik egymás hatását (olland reszolválás). A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszék reszolválással foglalkozó kutatócsoportja számos esetben tapasztalta, hogy a racém vegyülettel, vagy a reszolválóágenssel rokonszerkezetű királis vagy akár akirális molekula jelenléte is pozitívan befolyásolhatja a reszolválás hatékonyságát. 15 A diasztereomer képzésen alapuló reszolválások csoportosíthatók a reszolválóágens és az enantiomer között kialakuló kölcsönhatások szerint is. Ez a kölcsönhatás lehet ionkötés, másodrendű kölcsönhatás és kovalens kötés. Így beszélhetünk diasztereomer sókról, diasztereomer komplexekről és kovalens diasztereomerekről, de mindhárom esetben további másodrendű kölcsönhatások stabilizálják a diasztereomer szerkezeteket és teszik lehetővé a királis megkülönböztetést, ezáltal a reszolválás megvalósíthatóságát. A savas vagy bázikus funkcióscsoportot tartalmazó racém vegyületek királis bázissal vagy savval reagáltatva diasztereomer sóként reszolválhatók. Savas vagy bázikus karakterű funkcióscsoportokkal nem rendelkező vegyületek diasztereomer komplexképzéssel választhatók el. 16-18,9 A kovalens diasztereomer képzés a legritkábban alkalmazott eljárás. A racém vegyületből általában csak akkor képeznek kovalens diasztereomereket, amikor nincs más lehetőség a racém vegyület reszolválására, illetve a kovalens kötéssel kapcsolt reszolválószer felhasználható a szintézis további lépéseiben. 9

2.2. ptikailag aktív -királis vegyületek jelentősége Meisenheimer és Lichtenstadt 19 1911-ben elsőként bizonyította, hogy a foszfor aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek két enantiomerje elválasztható. A mintegy évszázados múltnak köszönhetően, számos optikailag aktív -királis vegyületet állítottak elő, melyek szobahőmérsékleten nagy stabilitást mutatnak (1. ábra). 3 R 1 R 3 R 2 R 1 R 3 R 2 R 1 R 3 R 2 R =, alkil, aril Y = B 3, fém X =, S, Se, NR, CR, CR 2 1. ábra ptikailag aktív -királis vegyületek Y X R 4 R 1 R 2 R 3 R 4 R 3 R 1 R 2 Q - R 5 Q =, Br Davies és Mann 1944-ben foszfin-szulfidok, 20 McEwen 1959-ben foszfóniumsók reszolválását valósította meg. 21 orner 1961-ben optikailag aktív foszfinokat állított elő. 22 A tercier foszfinok stabilitása a piramidális szerkezet stabilitásától függ. Az inverziós energiagát általánosan 30-35 kcal/mol (4). 2 A fenil-metil-propilfoszfin esetében szobahőmérsékleten alig mérhető mértékben megy végbe inverzió és még 130 ºC-on is több mint három óra az inverzió felezési ideje. 22 R' R'' R''' 30-35 kcal/mol R''' A -királis vegyületeket elsősorban enantioszelektív homogén katalitikus reakciókban R' R'' átmenetifém katalizátorok ligandumaiként alkalmazzák. 4,23 Az első homogén katalizátort, melynek hatékonysága összemérhető volt a már jól ismert heterogén katalizátorokkal, Wilkinson és munkatársai fejlesztették ki, akik olefineket hidrogéneztek trifenilfoszfint tartalmazó ródium katalizátor [Rh(h 3 ) 3 ] jelenlétében. 24 Ezt követően a 1970-es években az aszimmetrikus hidrogénezések megvalósítása felé irányult a kutatók figyelme. Az alap stratégia az volt, hogy a Wilkinson katalizátorban a trifenilfoszfint aszimmetrikus foszfinra cserélve prokirális olefinek reakcióit vizsgálják. Knowles és munkatársai sikeresen alkalmaztak -királis foszfin ligandumokat tartalmazó ródium katalizátorokat sztereoszelektív hidrogénezésekben. 25,26 További -királis foszfin ligandumok, mint a DIAM 27,28 (1) jelentős mértékben előremozdították a kutatást ezen a területen, viszont a szintetikus nehézségek és hatékony C-aszimmetria-centrumot tartalmazó és/vagy axiálisan aszimmetrikus foszfin ligandumok, mint a DI (2), 29 a CIRAS (3), 30 a DUS (4), 31-33 és a BINA (5) 34,35 megjelenése miatt egy időre alábbhagyott az érdeklődés a -királis ligandumok iránt. Noyori a BINA-Ru(II)-komplex segítségével különböző α-oxo- 4 10

karbonsavak sztereoszelektív redukcióját valósította meg. 36 Grubbs és munkatársai több metatetikus, kereszt-metatetikus és polimerizációs reakciót katalizáló -ligandumot tartalmazó Ru(II)-komplexet írt le. 37,38 A terület jelentőségét mutatja, hogy az átmenetifémkomplexekkel megvalósított homogén fázisú katalitikus folyamatok kidolgozásáért Knowles és Noyori 2001-ben, Grubbs 2005-ben kémiai Nobel-díjban részesült. R R C 2 h 2 h 2 Me Me C 2 h 2 h 2 1 2 3 4 5 R R h 2 h 2 Számos összefoglaló közlemény jelent meg, amelyek a -királis vegyületek előállítását és felhasználását ismertetik. 39,23,40,41 A legújabb ietrusiewicz és Zablocka 1994-ben megjelent összefoglalója, amiben részletesen bemutatják optikailag aktív -aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek, pl. foszfin-oxidok, foszfin-szulfidok, foszfóniumsók, foszfinok előállítási és elválasztási lehetőségeit. 3 Az ezt követő 15 évben is több módszert dolgoztak ki ezen vegyületek előállítására, valamint találunk számos sztereoszelektív átalakítást is (2. ábra). 2 R' R'' R' R'' R' R'' R''' R'''' R''' R''' X VIII. VII. IX. R' R'' R' R'' R''' R''' R' R''' R'' 2. ábra ptikailag aktív -királis vegyületek sztereoszelektív átalakítása I. VI. B 3 II. III. R' R'' R' R'' R''' R''' IV. R' R'' V. S R''' I. I 2-2 N 3 Me 2 Se II. 2 2 t-bu ArC 3 2 3 III. S 8 IV. KMn 4 V. B 2 S 3 VI. Et 2 N morfolin VII. R''''X VIII. Si 2 6 Si 3 -Et 3 N IX. hsi 3 Si 3 Si 3 -piridin 11

2.3. Racém -eterociklusok szintézise 2.3.1 3-Foszfolén-oxidok szintézise A foszfolén-oxidok (10) előállítására legalkalmasabb módszer a McCormack cikloaddíció, majd az ezt követő származékképzés. 42 Kezdetben a módszer a butadién (6) és a foszfonossav-dihalogenidek (7) cikloadduktjának (9) hidrolízisét jelentette, de később kiterjesztették más diénekre (6) is. A keletkező foszfóniumsók (9) hidrolízisével a megfelelő foszfin-oxidokhoz (10) jutottak. 41,43-45 R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 + 2 R 3 X 2 X R 3 X R3 R X 3 X 6 7 8 9 10 R 1, R 2 =, Me, C 2 Me; R 3 = Me, h, Bn, Bu; X =, Br A foszfonossav-dihalogenid (7) helyett foszfor-trihalogenideket (11) alkalmazva reagensként, a keletkező foszfóniumsó (12) hidrolízisét követően foszfinsavak (13) nyerhetők, amelyek egyszerűen továbbalakíthatók. 41,43,46 Fenil-foszfinossav-dikloridot alkalmazva reagensként a 2-foszfolén-oxidok keletkeznek. 47-49 A foszfinsavakból (13) tionil-kloriddal képzett savkloridok (14) különféle reagensekkel tovább funkcionalizálhatók. Grignard-reagenssel foszfin-oxiddá (15), 44,48,50 alkohollal foszfinsav-észterré (16), 51 valamint aminnal foszfinsav-amiddá (17) 52,53 alakíthatók át. A foszfin-oxidokat (15) fenilszilánnal redukálva, majd kénnel reagáltatva, vagy egyszerűen csak foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva foszfin-szulfidok (18) nyerhetők. 54,55 R 1 MgBr 15 R 1 2 S 5 S 18 R 1 + X 3 6 11 X 12 X X 2 13 S 2 14 R 2 Et 3 N Et 2 N R 2 16 X =, Br R 1 = h, 2-Meh, 4-Meh, 1-Naft, Et, r R 2 = Et, 2-r NEt 2 17 12

2.3.2 3-Foszfabiciklo 3.1.0 hexán-oxidok és 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok szintézise Tanszékünkön -heterociklusokkal foglalkozó kutatócsoportban kidolgozott módszer szerint, a foszfolén-oxidokat (16,17) kloroformból fázistranszfer körülmények között generált diklórkarbénnel reagáltatták. A keletkezett foszfabiciklohexán-oxidok (19) a foszforatom helyettesítőjétől függően egy izomerként, illetve két diasztereomer elegyeként képződtek. A foszforatomon fenil- és alkil-szubsztituenst tartalmazó származékok (19a-e) esetén csak az egyik diasztereomer (A) keletkezett. Röntgendiffrakciós vizsgálat kimutatta, hogy A izomerben a diklór-ciklopropángyűrű és a foszforil-oxigénatom átellenben helyezkedik el. 56 -Alkoxi-származékok előállításakor (19g-k) a megfelelő foszfabiciklohexán-oxidok (19g-k) diasztereomerjei, A és B képződtek ~ 4 : 6 arányban. 57-61 A kutatócsoportban megvalósították továbbá a foszfabiciklohexán-oxidok (19) ciklopropángyűrűjének termikus hatásra bekövetkező, sósavvesztéssel egybekötött gyűrűfelnyílását. A termolízis során a dihidrofoszfinin-oxidok (20) két kettőskötés-izomerje (A és B) keletkezett kb. 75 25% arányban. 57,62,61 Míg a gyűrűfelnyílás a toluol forráspontján 8 10 óra alatt játszódik le, addig in substantia végezve már néhány perc alatt bekövetkezik. A foszfinsavészterek (20g-k) előállításakor az észterfunkció hasadását elkerülendő célszerű trietil-amin jelenlétében toluolban végezni az átalakítást. 51,59 Y 15-17 TC Na/ 2 C 3 Y 19A + Y 19B Y = h (a), Me (b), Et (c), r (d), Bu (e), NEt 2 (f), Me (g), Et (h), r (i), 2-r (j), Bu (k) 110-135 C + - Y Y 20A 20B 2.3.3 Exociklusos -funkciót tartalmazó tetrahidrofoszfinin-oxidok szintézise Tudományos diákköri munka során kapcsolódtam be a -heterociklusokkal foglalkozó kutatócsoport munkájába, amikor hármas helyzetben -funkciót tartalmazó tetrahidrofoszfinin-oxidok előállítása volt a cél. A dihidrofoszfinin-oxidok (20A) elektronhiányos kettőskötésére Michael addicíóban dialkilfoszfitot, difenilfoszfin-oxidot ill. etil-fenil--foszfinátot addícionáltattunk. Aktiválás céljából a >() vegyület kloroformos oldatához ekvivalens mennyiségű trimetil-alumíniumot adtunk, majd az 1,2-dihidrofoszfininoxiddal (20A) reagáltattuk. Ezt követően a reakcióelegyet hidrolizáltuk és a várt termékekhez (21) jutottunk. A reakció érdekessége, hogy a tetrahidrofoszfinin-oxidok (21) diasztereoszelektív módon képződtek. 63-66 13

Z 1. Z 1 Z 2 (), Me 1 3 Al Z 2 2. 2 Y Y 20A 21 Y h h h 4-Meh 4-Meh Et Et Et Et Et h Et Z 1,2 h Me Et h Et Et h Me Et hc 2 h h Et Et 2.3.4 Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-oxidok szintézise Dibenzooxafoszforin-oxidok (26-28) előállításakor a bifenil-2-olból előállított klórdibenzooxafoszforint (22) 67 reagáltatták dietil-aminnal, 68 arilmagnézium-bromiddal 69 és alkohollal trietil-amin jelenlétében, 70 majd az így kapott származékokat (23-25) hidrogénperoxiddal a megfelelő oxidokká alakították. 2 2 3 /Zn 2 NEt 2 R 1 MgBr NEt 2 23 2 2 NEt 2 26 22 R 2, NEt 3 24 R 1 27 R 1 2 2 R 1 = h R 2 = Me, Et, 2-r, 2-Bu, (-)-mentol R 2 25 R 2 28 2.3.5 Foszfin-oxidok deoxigénezése, platina(ii)-komplexképzés és a katalizátorok tesztelése A legtöbb foszfin meglehetősen érzékeny, levegővel érintkezve, a megfelelő foszfinoxiddá oxidálódnak, ezért felhasználásuk és tárolásuk speciális körülményeket igényel. Komplexképzés csak trivalens állapotban lehetséges, ezért a (III)-ligandokat közvetlenül használják fel, vagy foszfin-oxidok deoxigénezésével állítják elő a komplexképzés előtt. A foszfinokban a foszforatom nemkötő elektronpárja révén képes koordinációs kötés kialakításával átmenetifémekhez, illetve más Lewis-savakhoz kapcsolódni. A legnagyobb irodalmi háttere a foszfin-oxidok szilánokkal történő deoxigénezésének van. A módszer népszerűségét annak köszönheti, hogy a szilán reagens típusától függően a redukció optikailag aktív vegyületeken retencióval vagy inverzióval és jó termeléssel 14

játszódik le. A szilícium-vegyületek közül a metilpolisziloxán, a trifenilszilán, a fenilszilán és a triklórszilán a leggyakrabban alkalmazott redukálószerek. 71 A redukció során a foszforilcsoport oxigénatomja a Si- kötés elemei közé ékelődik a következő feltételezett mechanizmus szerint (3. ábra). + Si Si Si + Si Si Si Si Si + 2 Si Si + 2 3. ábra ptikailag aktív foszfin-oxidok sztereoszelektív deoxigénezése Az L 2 t 2 típusú komplexeket leggyakrabban cisz-diklór-dibenzonitril-platina(ii) ([t(hcn) 2 2 ]) és a megfelelő tercier foszfin reakciójával állítják elő. 72 A difenilfoszfinoxido-tetrahidrofoszfinin-oxid (21) fenilszilánnal vagy triklórszilánnal történő dezoxigénezése difoszfint (29) eredményez, amelyet egy ekvivalens diklórdibenzonitril-platina(ii) komplexszel reagáltatva, majd frakcionált kristályosítás után nagy tisztasággal kapták a várt cisz-kelát-komplexet (30). 73-75 h 2 h 2 hsi 3 80 C, 3 nap h h 21 29 t 2 (hcn) 2 toluol 26 C, 6 h A platina-komplexek önmagukban vagy ón(ii)-kloriddal in situ módon triklorosztannát-származékká alakítva hatásos katalizátornak bizonyultak számos homogén katalitikus reakcióban: alkének és alkinek aszimmetrikus hidrogénezésében és izomerizációs reakcióikban, hidroformilezésben és egyéb karbonilezési reakciókban. 76-79 A sztirol (31) az enantioszelektív hidroformilezési reakciók kedvelt modellvegyülete, 80 mert más alkéneknél reaktívabb, hidroformilezési reakcióba vihető C/ 2 (1/1) gáz eleggyel 40-100 C-on ~100 bar nyomáson átmenetifém-komplex katalizátor jelenlétében. h 2 t h 30 C/ 2 C + katalizátor C + 31 32 33 34 Az 1-fenil-3-metil-foszfolt tartalmazó platina-komplexeket a sztirol (31) hidroformilezési reakciójában tesztelték és 90 % kemo- és 85,5 % regioszelektivitással kapták az elágazó aldehidet (32). 81 A difenilfoszfinoxido-tetrahidrofoszfinin-oxidból (21) és difenilfoszfinoxido-hexahidrofoszfinin-oxidból 82,65 kapott cisz-kelát-platina(ii)-komplexeket a sztirol (31) hidroformilezési reakciójában katalizátorként alkalmazva is azt találták, hogy a 15

regioszelektivitás az elágazó aldehidre (32) nézve szokatlanul magas volt mindkét komplex esetében, holott platina-komplexekkel általában a lineáris aldehid (33) a preferált termék. A telítetlen-származék (30) jelenlétében 95% kemo- és 85% regioszelektivitással kapták az elágazó aldehidet (32). 74 Felmerül tehát a kérdés, hogy optikailag tiszta ligandumokból képzett katalizátorok alkalmazásával sztereoszelektivitás is tapasztalható-e? 2.4. -Királis vegyületek reszolválása 2.4.1 -Királis vegyületek reszolválása diasztereomer sóképzéssel Diasztereomer sóképzésre akkor van lehetőségünk, ha a szerves foszforvegyület savas vagy bázikus szubsztituenst tartalmaz, vagy ha foszfóniumsóvá alakítjuk. strogovich és Kerek (4-dietilamino-fenil)-2-foszfolén-oxid-ammónium-sóját (S)-brómkámforszulfonsavval, 83 Davies és Mann foszfin-szulfid karbonsav-származékát (S)-fenil-etilaminnal reszolválta. 20 A szeleno-foszfin savak (35) is reszolválhatók (S)-fenil-etil-aminnal (36) képzett diasztereomer sók elválasztásával. 84 h Bu t Se Se 2 N h szétválasztás Bu t 1. 3 N h h 2.(C) 2 Se h Bu t 35 36 (S)-37 A foszfóniumsók első sikeres reszolválása McEwen nevéhez fűződik. 21 Elsőként benziletil-metilfoszfóniumsó enantiomerjeit választották el ( )-(R,R)-, -dibenzoil-borkősavat (DBTA, 43) alkalmazva reszolválóágensként savanyú ezüst-só formájában diasztereomer sóképzésen keresztül. A foszfóniumsókat DBTA (43) savanyú-ezüst-sójával reakcióba vitték, majd az ezüst-halogenid kiválása és elválasztása után a terméket kristályosítással tisztították. A módszer alkalmasnak bizonyult számos aciklusos 21,85,22,86-90 és ciklusos foszfóniumsó 91-94 (38-41) reszolválására. Br Br h Br Bn 2 F 6 h h 38 39 40 41 A későbbiekben sikeresen alkalmazták reszolválószerként a mentoxi-acetát-ezüstsóját, 95 a DBTA (43) savanyú-ezüst- és kálium-sóját, 21,85,22,89,90,94 a kámforszulfonsav-ezüstsóját, 93 valamint a szabad sav is alkalmas reszolválószernek bizonyult. 86,91 Ezek az eredmények nagy hatással voltak a szerves foszforvegyületek sztereokémiájának fejlődésére, mivel vizsgálni tudták a reakció során szerepet kapó sztérikus okokat. Még nagyobb 16

jelentőségű lett a foszfóniumsók reszolválása később, amikor meg tudták oldani a foszfóniumsók reduktív hasítását és így enantiomertiszta foszfinokat tudtak előállítani. 22 2.4.2 -Királis vegyületek reszolválása molekulakomplex-képzéssel Foszfin-oxidok reszolválásakor legtöbbször savas karakterű reszolválóágenst alkalmaztak, mivel feltételezték, hogy a gyengén bázikus karakterű foszforil oxigénatom savval protonálható, így képes diaszeteromer sóképzésre. 3 Az 1990-es években bizonyították számos reszolválásnál, hogy az addig diasztereomer sónak vélt képződmények valójában molekulakomplexek és csupán másodrendű kölcsönhatások felelősek a kristályos diasztereomer asszociátumok képződéséért. 96,97 Tehát savas vagy bázikus szubsztituenst nem tartalmazó foszfin-oxidok reszolválásakor inkább beszélhetünk diasztereomer molekulakomplexek képződéséről. Az első ismert, optikailag aktív formában előállított szerves foszforvegyületet, az etilfenil-metilfoszfin-oxidot (+)-(S)-bróm-kámforszulfonsavval reszolválták. 19 Ugyanebben a laboratóriumban később hasonló módon reszolválták a benzil-fenil-metilfoszfin-oxidot kámforszulfonsavval. 98 Történetileg ugyan fontosak ezek az elválasztások, de a későbbiekben nem tudták ezt a módszert más -királis vegyületek reszolválására sikeresen alkalmazni. Az 1-fenil-2-foszfolén-oxid (42) reszolválása DBTA-val (43) csak részben volt sikeres az alacsony enantiomertisztaság és termelés miatt, 3 viszont a későbbiekben sikeresnek bizonyult ez a módszer atropizomer bisz(foszfin-oxidok) reszolválására. Minami és munkatársai 1986-ban írták le a transz-bisz-1,2-(difenilfoszfino)-ciklobután (44) reszolválását ekvivalens mennyiségű DBTA-val (43) metanol oldószerben. 99 Ugyanebben az évben Noyori és munkatársai publikálták az optikailag aktív BINA (5) előállítását, BINA-dioxid reszolválásán keresztül kloroform és etil-acetát oldószerelegyben. Az optikailag aktív terméket a diasztereomer komplex kálium-hidroxidos megbontásával nyerték ki. 35 számos bisz(foszfin-oxid) reszolválását oldották meg Noyori reszolválási módszerével. 100-104 42 h hc C 43 Ch C h 2 h 2 44 Azóta Toda és munkatársai jó eredménnyel alkalmazták a 2,2 -dihidroxi-1,1 -binaftilt (BINL, 45) etil-fenil-metilfoszfin-oxid és etil-(2-metilfenil)-metilfoszfin-oxid reszolválására molekulakomplex-képzésen keresztül. 105 módszerrel nem sikerült megvalósítani. Más foszfin-oxid reszolválását viszont ezzel a 17

Mikolajczyk és munkatársai t-butil-fenilfoszfin-oxidot (46) reszolváltak BINL-lal (45) vagy mandulasavval, 106 valamint 1,8-bisz-(t-butil-fenilfoszfino)-naftalin-oxidot (47) reszolváltak DBTA-val (43) képzett diasztereomer molekulakomplex kristályosításával és elválasztásával. 107 Imamoto és munkatársai 1,1 -di-t-butil-2,2 -dibenzofoszfetenil-oxid (48) reszolválását oldották meg DBTA-val (43). 108 Bu t h Bu t h t Bu h Bu t t Bu (S)-45 46 47 48 2.4.3 -Királis vegyületek reszolválása fémkomplexképzéssel A (III)-vegyületek átmenetifém komplexeiben további királis ligandum jelenléte diasztereomer koordinációs komplexeket eredményez, melyek valamilyen fizikai módszerrel már elválaszthatók. Chan 1968-ban alkalmazta Cope olefinek és szulfoxidok reszolválására kifejlesztett módszerét 109 t-butil-fenil-metilfoszfin (49) optikai izomerjeinek elválasztására. A foszfinból és (S)-dezoxiefedrinből platina(ii)-komplexet (50) állított elő, majd a diasztereomereket kristályosítással választotta el. A reszolválás csak részben volt eredményes a 49 termék alacsony enantiomertisztasága miatt. 110 t Bu 1. K Me h 2 t 4 2. t 2 h Me 1. kristályosítás t t Me h Bu 3. (S)-dezoxiefedrin Me h 2. KCN N t Bu Me 49 50 (S)-49 Az 1970-es években két kutatócsoport párhuzamosan egy általános módszert dolgozott ki foszfinok reszolválására diasztereomer átmenetifém-komplexek elválasztásával. Reszolválóágensként királis palládium(ii)-komplexeket (51-53) állítottak elő (R)-1-fenil-etilamin (36), (R)-1-naftil-etil-amin és (S)-szek-butilizonitril komplexálásával. tsuka és munkatársai néhány aciklusos foszfin és 1-fenil-3-metil-2-foszfolén reszolválását oldotta meg a palládium(ii)-komplexekkel (51-53). 111,112 A módszer a későbbiekben is hatékonynak és általánosíthatónak bizonyult és nagy enantiomertisztaságú foszfinokat eredményezett. 3 N d N d N d N d Et N N C d C 51 52 53 Et 18

Wild és munkatársai elsősorban kétfogú foszfinokat (54) reszolváltak a palládium(ii) komplexekkel (51,52). 113-117 A módszer olyan hatékonynak bizonyult, hogy grammos mennyiségben tudták a racém foszfinok mindkét enantiomerjét optikailag tiszta formában előállítani. Az (R)-1-fenil-etil-aminból képzett komplex (51) alkalmas volt arzén aszimmetriacentrumot tartalmazó származékok, 114 foszfin-aminok, 115 tiol-foszfinok, 117 valamint atropizomer foszfinok reszolválására is. 118,119,34 h h 54 h - N 51 d 1. N 4 F 6 2., aceton 3. KCN h 55 h h (S,S)-54 A későbbiek során is 51-53 komplexek bizonyultak a leghatékonyabb reszolválószernek, amelyekkel számos más egy- és kétfogú foszfinok és arzinok, 120 halogenofoszfinok, 121,122 valamint -heterociklusok, úgymint 5-dibenzofoszfolok, 123,124 difoszfol 125 optikai izomerjeinek elválasztását oldották meg. A Mühlheim kutatócsoport is kifejlesztett egy általánosan használható, fémkomplexképzésen alapuló reszolválási eljárást. 3 (+)-(1R,5R)-π-inén nikkelhalogeniddel 126 számos aril-dialkil- és trialkilfoszfin reszolválását oldották meg. 127 A diasztereomereket (56) frakcionált kristályosítással választották el egymástól, majd a foszfinnikkel komplexet (56) katalizátorként alkalmazták olefinek aszimmetrikus oligomerizációs reakciójában. 128 h Ni Bu t Br Me 56 Yoshikuni és Bailar szintén egy olyan módszert dolgozott ki egy- és kétfogú-foszfinok reszolválására, ahol az előállított komplexet közvetlenül használták fel katalizátorként. A [Rh(CD)( * ) 2 ] + α-bróm-kámfor-π-szulfonsavas sójának frakcionált kristályosításával különítették el a diasztereomereket. Az α-bróm-kámfor-π-szulfonátot -, F 6 - vagy 4 - anionra cserélve, a komplexeket katalizátorként aszimmetrikus hidrogénezésekben használták fel. 129 Wild és munkatársai hasonló módon fémkomplexképzéssel reszolváltak fenilmetilfoszfint, majd ezt közvetlenül katalizátorként hasznosították. 130,131 lyan platina ((S,S)-57) és vas ((S,S)-59) komplexeket használtak reszolválóágensként, amelyek 19

enantiomertiszta kétfogú-foszfin ligandumát (54) előzőleg az 51 palládium(ii) komplex reszolválószer felhasználásával állították elő. h h (S,S)-57 t h 1. AgN 3, aceton 2. Meh 3. N 4 F t 6 h h (S,S,S)-58 F 6 - A vas komplex ((S,S)-59) felhasználásával reszolválták a fenil-metilfoszfint és benzilfenilfoszfint is, majd további komplexeket is előállítottak ((S,S)-57) és ((S,S)-59) komplexek szekunder foszfin egységének deprotonálásával és retencióval végbemenő alkilezésével. 131 h h - - F 6 h F 6 Fe NCMe Meh h Fe h (S,S)-59 (S,S,R)-60 2.4.4 -Királis vegyületek reszolválása kovalens diasztereomer képzéssel Campbell és Way 1961-ben írta le egy dibenzofoszfol-oxid (61) (R)-fenil-etil-aminnal (36) képzett amid-származékának (62) reszolválását. 132 h 61 C 2 N 36 h * h 62 N C h elválasztás Bodalski és munkatársai 1-fenil-4-oxo-2-foszfolén-1-oxidot (64) állítottak elő enantiomertiszta formában a megfelelő 4-hidroxi-származékból (63) kámfansavkloriddal képzett észter frakcionált kristályosításával, majd azt követő oxidációval. 133 1. kámfansavklorid 2. kristályosítás Cr 3 3. hidrolízis h h h 63 (S,R)-63 (S)-64 Sok esetben a királis segédanyag beépítése és a C- kötés kialakítása egy lépésben történik. lyan hatékonynak bizonyult ez a módszer, hogy grammos mennyiségben tudták előállítani a kívánt termékeket. Ilyen módon állították elő (S)-67 vegyületet mentol királis segédanyag felhasználásával. 3 1. kristályosítás Bn CMen 2. Na, TF- Et Bn 2 CMen Bn h h 3. 2-bróm-N-metilpiridinium jodid h 65 66 4. Me (S)-67 CMe 20

ptikailag aktív benzil-fenil-metilfoszfin-oxid előállításakor butil-benzilfenilfoszfinossavat reagáltattak mentil-bróm-acetáttal, majd a reakcióelegyből spontán kikristályosodó diasztereomert elválasztották és dekarboxilezéssel nyerték a terméket. 134,135 asonló módszerrel állítottak elő o-anizil-fenil-metilfoszfin-oxidot (AM) is. 136 Imamomto és Johnson (S)-t-butil-fenil-metilfoszfin-oxidot (R)-70 állított elő enantiomertiszta formában. Szekunder foszfin-oxidot (68) reagáltattak Michaelis-Becker reakcióban mentil-klór-acetáttal. A kovalens diasztereomereket (69) frakcionált kristályosítással választották el, majd hidrolízis és dekarboxilezés után kapták a terméket (R)-70. 137 Ezzel a módszerrel számos aril-fenil-metilfoszfin-oxid 137 és foszfin-borán komplex 138,139 reszolválását valósították meg. h t Bu CMen Na h CMen t Bu 68 69 1. kristályosítás 2. K 3. 160 o C h Me t Bu (R)-70 Kvaterner foszfóniumsót (72) is sikeresen reszolváltak grammos mennyiségben kovalens diasztereomerek frakcionált kristályosításával. 3 h 71 1. BrC 2 CMen 2. kristályosítás h (R)-72 CMen Br- Wild és munkatársai viszonylag stabil szekunder mentil-mezitilfoszfin kovalens diasztereomereket (73) frakcionált kristályosítással választották el egymástól acetonitril oldószerben nátrium-acetil-acetonát jelenlétében. Bázis jelenléte nélkül epimerizáció következett be a -atomon. A racém 73 vegyületből racém mentil-mezitilfoszfin boránkomplexet állítottak elő, majd 18 óra állás után a diasztereomerek aránya 28:72-re változott. Az oldószert hexánra cserélve, a rosszabbul oldódó diasztereomer kikristályosodott és 97%-os diasztereomer tisztasággal kapták a terméket másodrendű aszimmetrikus transzformációnak köszönhetően. 140 acetonitril, nátrium-acetilacetonát 73 73 Andersen és munkatársai optikailag aktív foszfin-oxidokat (77) állítottak elő Staudinger reakcióban foszfinokból (74) (1S,2R)-kámforszulfonsavaziddal (75) képzett kovalens diasztereomerek (76) frakcionált kristályosításával, vagy kromatográfiás elválasztásával. 141 A későbbiekben számos olyan axiálisan aszimmetrikus foszfin-származék, mint a BINA (5), a 21

BINAFu, a TetFuBINA, a MeBIE vagy a BITIAN reszolválását is megvalósították ezzel a módszerrel. 142,143 h Me kristályosítás 2 S 4 R TBS TBS h R Me S 2 N 3 S 2 74 (1S,2R)-75 N 77 h Me A korábban már bemutatott foszfin-szelenid-származékok diasztereomer sóképzésen alapuló reszolválásán kívül, a vegyületeket kovalens diasztereomerként is el lehet választani. A 78 vegyületet optikailag aktív lítium-amiddal (79) reagáltatták, majd a diasztereomereket (80) oszlopkromatográfiával választották el. 144 R 76 h R Se Li N 78 79 R' R h Se N (R,S)-80 R' h R Se N (S,S)-80 R' 2.4.5 -Királis vegyületek reszolválása kromatográfiás elválasztással A nagy hatékonyságú kromatográfiás technológia megjelenése és különböző királis állófázisok fejlesztése lehetőséget nyújtott a hagyományos reszolválási módszerek mellett a kromatográfiás enantiomer elválasztásra. 145,146 Az első kromatográfiás elválasztások olyan foszfin-oxidok elválasztására irányultak, amelyek aromás csoportot is tartalmaztak, mivel feltételezték, hogy a = dipólus nem elég meghatározó kölcsönhatások kialakításában. Számos monoaril- és diaril-foszfin-származékot reszolváltak politritil-metakrilátot, 147 cellulóz-triacetátot, 148,149 N,N -(3,5-dinitrobenzoil)-transz-1,2-diamino-ciklohexánt (DAC-DNB), 150 és ciklodextrint tartalmazó 151 királis állófázison, valamint kereskedelemben kapható más királis kolonnákon, mint például a Chiracel vagy a Chiralpack (Daicel Ind. Inc.). A kromatográfiás elválasztás a foszfin-származékok egyre szélesebb körében terjedt el, számos vinilfoszfin-oxid-származékot, 150 szekunder foszfin-oxidot, 150 5-tagú gyűrűs foszfint, 148,149 foszfin-szulfidot, szelenid és borán-származékot választottak el DAC-DNB kolonnán. 150 Kapilláris elektroforézisen alapuló elválasztást is alkalmaztak alkil-arilfoszfátok enantiomerjeinek elválasztására, ahol a királis reagens az oktakisz-(2,3-diacetil-6-szulfo)-γciklodextrin-nátrium-sója (DAS- γcd) volt. 152 22

A t-butil-1-(2-metilnaftil)-foszfin-oxid reszolválásához kombinatorikus kémiával 81 tagszámú peptid könyvtárat állítottak elő és vizsgálták, hogy melyik a leghatékonyabb állófázis kromatográfiás elválasztáshoz. 153 2.4.6 -Királis vegyületek kinetikus reszolválása A -királis vegyületek körében megvalósított első kinetikus reszolválás Wittig nevéhez fűződik. A p-bifenil-fenil-1-naftilfoszfint fél ekvivalens paraformaldehiddel és kámforszulfonsavval reagáltatva, a keletkező foszfóniumsó az egyik enantiomerben feldúsult, de csak gyenge enantiomertisztaságot értek el. 154,155 Foszfinok oxidácója során vizsgálták a kinetikus reszolválás lehetőségét, de nem értek el gyakorlatban hasznosítható eredményeket. 3 Foszfin-oxidok redukálásával sikerült enantiomer dúsulást elérni, aluminium-hidridből és (S)-1-fenil-etil-aminból (36), vagy litiumaluminium-hidridből és (S)-2-(anilinometil)-pirrolidinból képzett reagens felhasználásával, de a legtöbbször csak gyenge enantiomertisztaságot értek el. 156,157 A legjobb eredményt a fenilmetil-propilfoszfin-oxid (81) redukciója során érték el (~ee 40%). A mechanizmust tekintve itt valójában dinamikus kinetikus reszolválás történik, ugyanis a foszfin-oxidok gyorsan racemizálódnak aluminium-hidrid jelenlétében, mielőtt még végbe menne a redukció. 156 Me h 4 N Al n r h r h Me Me 81 (R)-82 Brandi és munkatársai hatékony kinetikus reszolválást valósítottak meg 1-fenil-2- foszfolén-oxid (84) és királis nitronok (83) 1,3-dipoláris cikloaddiciójával. A reagálatlan (R)-foszfolén-oxid (R)-(84) ee 96%-os tisztasággal maradt a reakcióelegyben. 158 R R R h R h R 1,5 R N h N N h 83 84 85 85 (R)-84 Mikolayczyk és munkatársai racém foszfinokat (86) reagáltattak bisz(foszforil)- (87) és bisz(tiofoszforil)-diszulfiddal. A bemutatott példában a foszfin (86) egyik antipódja gyorsabban reagált, így abból foszfin-oxid (88) keletkezett, míg a másik enantiomer foszfinként (86) maradt vissza a reakcióelegyben, amit foszfin-szulfiddá (89) alakítottak. asonlóképpen reszolváltak t-butil-fenil-klorofoszfint, de minden esetben csak gyenge enantiomertisztaságot értek el. 23

1. h Bu t S S t Bu h S Me 87 2 h Me + h Me R 2. S 8 R R h 86 88 89 Dinamikus kinetikus reszolváláskor valamivel jobb enantiomertisztaságot értek el. 159 Az elmúlt néhány évben további -királis és axiálisan aszimmetrikus bisz(tiofoszforil)-diszulfid reagenst fejlesztettek ki. 160 Mikolayczyk és munkatársai észteráz katalizált acetilezéssel és dezacilezéssel kinetikusan reszolváltak racém hidroximetil-foszfonátokat (90) és foszfinátokat, illetve acetoxi-metil-foszfonátokat (91) és foszfinátokat és esetenként igen magas enantiomertisztaságot értek el. 161 R 1 R 2 C 2 CAc C2 R 1 C2 R észteráz 2 C2 Ac 90 R 2 R 1 90 91 2 észteráz R 1 R 2 C2 Ac Megvalósították továbbá metil-foszfinil-acetát szelektív hidrolízisét foszfinil-ecetsavvá disznómáj észteráz segítségével. A reakció végeztével magas enantiomertisztasággal kapták az acetát egyik enantiomerjét. Fontos megjegyezni, hogy ugyanennek a reakciónak a segítségével korábban egy alkoholt, míg ez esetben egy karbonsav-származékot reszolváltak. 162,163 Shioji és munkatársai alkil-1-(hidroximetil)-fenilfoszfin-oxidot reszolváltak seudomonas fluorescens lipáz (lipáz AK) és Candida antarctica lipáz (CAL) enzim katalizált kinetikus reszolválásakor. 164 Kovalens diasztereomerek ((S,S)-92) 165 és foszfin-borán komplexek 166 reszolválását is sikerült megoldaniuk ezzel a módszerrel. Et h R (S,S)-92 h Et R Ac Lipáz Et h Ac R 91 h Et R (R,R)-92 (S,S)-93 (R,R)-92 Raushel és munkatársai foszfát, foszfonát és foszfinát-észterek (94) enzimkatalizált hidrolízisét vizsgálták. Az enantioszelektivitás növelésének érdekében a természetben előforduló enzim mellett 15 különböző mutáns enzimet is kipróbáltak és vizsgálták az el nem hidrolizált termék (94) optikai tisztaságát. A mutáns enzimek abban különböztek a természetes enzimektől, hogy a szubsztrát kötőhelyén különböző aminosavakat tartalmaztak, ami több nagyságrendű szelektivitás növekedést eredményezett. 167 R 1 R 2 N 2 enzim víz R 1 R 2 N 2 R 1 R 2 94 94 95 24

2.5. Borkősav-származékok A természetes (+)-(2R,3R)-borkősav (TA, 96) illetve származékai a legnagyobb mennyiségben alkalmazott királis reagensek a szerves kémiai reakciókban. 104,168 Racém bázisok százait reszolválták borkősavval (96), -acilezett származékaival a ( )-(2R,3R)-, -dibenzoil-borkősavval (DBTA, 43), valamint a ( )-(2R,3R)-, -di-ptoluil-borkősavval (DTTA, 97). 168,169 Királis ligandumok egy másik csoportja vezethető le a borkősav (96) karboxilcsoportjának átalakításával. Így állíthatók elő különböző karbinolok, amidok illetve más vegyületek. Természetesen a karboxilcsoport mellett a két hidroxilcsoport is módosítható. Az így előállított vegyületcsaládnak a legismertebb képviselői a ( )-(4R,5R)-bisz(difenilhidroximetil)-2,2-dimetildioxolán (TADDL, 98), valamint ( )-(2R,3R)-α,α,α,α -tetrafenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2,3-dimetanol (spiro-taddl, 99). 170,171 C C C C C C 96 43 97 98 99 A borkősav (96) és származékai kiváló reszolválóágensek, a molekulák C 2 szimmetriaelemmel rendelkeznek, valamint az aszimmetria-centrumhoz közvetlenül számos funkcióscsoport kapcsolódik. A karboxil-, karboxilát- valamint a hidroxilcsoportok kiváló donorok és akceptorok másodrendű kölcsönhatásokban, könnyen képeznek hidrogénhidat, valamint az egyes származékokban található fenilcsoportok aromás π-elektron rendszere is alkalmas másodrendű kölcsönhatások kialakítására. 172 A reszolválóágens és a racém vegyület között kialakuló másodrendű kölcsönhatások stabilizálják a reszolválás során kialakuló kristályos diasztereomer asszociátumokat, és számos kísérleti adat valamint elméleti számítás is bizonyította, hogy ezeknek döntő befolyása van a reszolválás eredményességére. 173-176 Többek között gston bizonyította a másodrendű kölcsönhatások jelentőségét a királis megkülönböztetésben a három pontos illeszkedési modell bemutatásával. 177 A diasztereomerek közötti energia különbséget a reszolválóágens és a racém vegyület két 25

enantiomerje közt kialakuló másodrendű kölcsönhatások közti különbség határozza meg és független az elsődleges kölcsönhatástól. 175 Ezek alapján megállapítható, hogy egy jó reszolválóágensnek minél több olyan funkcióscsoportot kell tartalmaznia, amelyek alkalmasak különböző másodrendű kölcsönhatások kialakítására. Ezeknek a követelményeknek a borkősav (96), DBTA (43), DTTA (97) és a TADDL-származékok (98, 99) eleget tesznek, bár a vegyületek oldhatósága, lipofil karaktere jelentősen különbözik egymástól, és ez meghatározza a felhasználhatóságot. 104 A legtöbb esetben alkoholok és fenolok kiváló gazdavegyületek molekulakomplexképzésen alapuló reszolválások során, ugyanis -híd kötés alakul ki a hidroxilcsoport és a vendégmolekula között. Mivel a -híd kötés gyenge kölcsönhatás a kovalens kötéshez képest, a vendégmolekula könnyen visszanyerhető a komplexből desztillációval, szublimációval, átkristályosítással vagy kromatográfiával. Toda sikeresen használta a (S,S)-1,6-di(o-klórfenil)- 1,6-difenil-hexa-2,4-dién-1,6-diolt, 178 borkősav-származékokat (43, 98, 99), köztük amidokat is, 179 BINL-t (45) 179 és származékait reszolválásra. 180 2.5.1 Reszolválás dibenzoil-borkősavval molekulakomplex-képzéssel Sokáig fennállt az az elmélet, miszerint racém bázisok királis savakkal csak diasztereomer sóképzésen keresztül reszolválhatók, de ez megdőlt mikor atano és munkatársai bebizonyították, hogy a bázikus tulajdonságú transz-biciklo[2.2.1]heptán-2,3- diamin a DBTA-val (43) nem diasztereomer sót, hanem diasztereomer komplexet képez. 96 Később hasonló megfigyelést írtak le Fogassy és munkatársai az (N-alkil)-pipekolinsavanilid-származékokra is. Ezek az eredmények azért kiemelkedő jelentőségűek, mert arra engednek következtetni, hogy racém bázisok mellett számos más, bázikus csoportot nem tartalmazó vegyület is reszolválható borkősavval (96) és származékaival. Több királis alkohol, köztük a mentol (100) reszolválását valósították meg molekulakomplex-képzésen keresztül DBTA-val (43) míg borkősavval (96) nem keletkezett kristályos diasztereomer. 104 Az alap reszolválási eljárás szerint hexánban oldották az alkoholt és szuszpendálták a DBTA-t (43), majd a kétfázisú reszolválás lassan, több héten keresztül ment végbe. A molekulakomplex megbontása desztillációval vagy szublimációval történt. 181-183 A hatékonyság növelése és a módszer egyszerűsítése érdekében további eljárásokat dolgoztak ki a reszolválás megvalósítására. A szilárd fázisú one pot reszolváláskor a szilárd reszolválóágenst szuszpendálták a racém alkoholban oldószer nélkül, majd a szabad enantiomert desztillációval távolították el a kristályos diasztereomer mellől. 104 A harmadik 26

megoldás szerint a mentol (100) reszolválását olvadékban is elvégezték, ami szintén eredményesebbnek bizonyult, mint az alap reszolválási eljárás. A szabad enantiomert hexánnal extrahálták ki a diasztereomer mellől (4. ábra). 184 Az extrakciót szuperkritikus szén-dioxiddal is el lehet végezni, számos transz-2- halogeno-ciklohexanol reszolválását valósították meg így és jobb eredményeket értek el, mint hexán oldószerrel. 185,186 2 + hc C Ch C. 2 1. olvadék 2. krist. hc C Ch + 100 (R,R)-43. 2 (R,R)-43. (1R,2S,5R)-100 (1S,2R,5S)-100 extrakció hexánnal vizes bontás hc C Ch (1R,2S,5R)-100 (R,R)-43. (1R,2S,5R)-100 (1S,2R,5S)-100 4. ábra A mentol (100) reszolválása DBTA-val (43) olvadékban A későbbiekben a borkősav (96) is alkalmas reszolválóágensnek bizonyult molekulakomplex-képzésen keresztül ciklohexándiol reszolválására. 187 Ahogy azt már az előző fejezetben ismertettem DBTA-val (43) számos axiálisan aszimmetrikus foszfin-oxidot is reszolváltak diasztereomer komplexképzésen keresztül. 104 2.5.2 TADDL-származékok és alkalmazásuk reszolválóágensként Az első TADDL-vegyület szintetizálását 1987-ben publikálták Seebach és munkatársai, de a vegyületcsalád első tagját Beck már 1982-ben előállította dimetil-tartarátból kiindulva. Azóta a TADDL-származékok oly mértékben elterjedt királis vegyületek, hogy ma már TADDL segédanyag családról beszélhetünk. 171 Széles körben alkalmazzák őket sztöchiometrikus királis reagensként, vagy ligandumként sztöchiometrikus vagy katalitikus aszimmetrikus reakciókban, különösképp organokatalizátorként. Számos reszolválási eljárást dolgoztak ki komplexképzésen keresztül, továbbá ez a tulajdonsága hasznosnak bizonyult szilárd fázisú reakciókban is. 188 Az ilyen anyagok képesek királis környezet kialakítására nemcsak egy reakciócentrum közelében, hanem, szupramolekuláris kölcsönhatások útján, oldatban, folyadékkristályos rendszerben, vagy szilárd fázisban is. 171 27

A TADDL-származékok előállításakor az 1,3-dioxolán (101) köztitermék dimetil- vagy dietil-tartarátból állítható elő, a megfelelő aldehid vagy ketonnal történő reagáltatás során, sav katalízist és az egyensúly eltolása érdekében víz eltávolítást alkalmazva. 189 A másik lehetőség, a savkatalizált transzacetilezés, amikor dimetil-tartarátot dimetil-acetállal vagy ketállal reagáltatnak és a keletkező metanolt eltávolítják. 189 A keletkező víz vagy metanol eltávolítása történhet ekvimoláris mennyiségű BF 3 Et 2 reagenssel is. 189 követően a köztiterméket (101) aromás Grignard-reagenssel reagáltatják. 189-192 R R aceton/ ciklohexanon EtC CEt BF. 3 Et 2 EtC CEt 101 hmgbr éter h h R R h h R=C 3, R=C 3, 99 98 Az irodalomban sokszáz TADDL-származék ismert. Valamennyi vegyület szilárd anyag, legtöbbjük kiválóan kristályosodik. Ezeknek a molekuláknak, legtöbbször nagy az optikai forgatóképességük, oldhatóságuk és kromatográfiás R f értékük alapján apoláros vegyületként jellemezhetők. A TADDL-vegyületek különösen stabilak, elviselik a savas feldolgozást, valamint nagy a hőstabilitásuk, 180-220 C-on bomlás nélkül olvadnak. 171 A TADDL-származékok kiváló kristályosodási hajlamának köszönhetően ma már több mint 100 kristályszerkezet található meg a CSD (Cambridge Structural Database) adatbázisban, mely lehetővé teszi, hogy statisztikailag releváns következtetésekre jussunk a kedvezményezett kristályszerkezeteket illetően. A TADDL-származékok két szomszédos hidroxi-diarilmetil-csoportot tartalmaznak transz helyzetben az 1,3-dioxolán gyűrűhöz kapcsolódva. A kristályszerkezetek vizsgálata során felismerték, hogy a diarilmetilcsoportokon lévő heteroatomok csaknem minden esetben közel kerülnek egymáshoz és intramolekuláris -híd kötést alakítanak ki, így egy proton képes intermolekuláris -híd kötés kialakítására. Ennek köszönhetően proton akceptorokkal különösen jól kristályosodó molekulakomplexet képeznek. 171 Felhasználásuk szempontjából fontos megemlíteni, hogy hajlamosak kelát komplexek képzésére, melyekben a fémes centrumok királis környezetének elrendezése propellerszerű, ennek köszönhetően egyrészt enantioszelektív szintézisekben sztöchiometrikus királis reagensként vagy Lewis-savval katalizált reakciókban alkalmazzák, másrészt szerepük lehet katalitikus hidrogénezések és sztereoszelektív átrendeződéses polimerizációs rekciókban is. 171 Enantioszelektív reakciókban kihasználva a TADDL-vegyületek -híd kötés kialakításában mutatott hajlamát, prokirális vendégmolekulákat alkalmaztak, a vendégmolekula királis elrendeződését a kristályos molekulakomplexben fotokémiai vagy Ezt 28

kémiai reakcióban rögzítették és így optikailag aktív terméket kaptak. 193-195 Enantiomertiszta gyűrűs vegyületeket állítottak elő fotokémiai inter- és intramolekuláris [2+2] cikloaddícióban, Norrish II típusú reakcióban és Ninomiya típusú elektrociklizációs fotóreakcióban. 196,197 ne pot reakcióban valósították meg optikailag aktív alkoholok, epoxidok, szulfoxidok szintézisét és reszolválását vízben, ami egy szilárd fázisú reakció és molekulakomplex-képzésen alapuló reszolválás kombinációja volt. 198,199 A TADDL-vegyületeket hasznosítják az anyagtudomány területén és a szupramolekuláris kémiában, mint adalékokat folyadékkristályok akirális (nematikus) fázisból királis (koleszterikus) fázisba való átalakításánál. 200,171 A hidroxilcsoportok közvetlen közelében lévő arilcsoportok árnyékoló hatást fejtenek ki a -híd kötésben résztvevő akceptorra, ami lehetővé teszi, hogy a diasztereomer molekulakomplexek megkülönböztethetők legyenek NMR spektroszkópiával. Királis shiftreagensként használták alkoholok, fluor-vegyületek, aminok, cianohidrinek, észterek, aminosavak 201-203 és foszfin-oxidok enantiomertisztaságának meghatározására. 171 A TADDL-származékok felhasználási területei közül számunkra a szupramolekuláris kémiában betöltött szerepe az érdekes. A molekulában kialakuló intramolekuláris -híd kötés mellett, -akceptorokkal hajlamosak erős intermolekuláris -híd kötéseket alkotni. A kristályosodás folyamatában ez enantioszelektív módon olyan adduktok képződéséhez vezet, melyek alkalmasak hagyományos diasztereomer sóképzés útján nem elválasztható racém keverékek szétválasztására. Toda és munkatársai számos királis vegyületet vizsgáltak molekulakomplexek gazdavegyületeiként és már korán felismerték a TADDL-vegyületek hatalmas jelentőségét ezen a területen. 204,205 A TADDL-származékokkal képzett molekulakomplexek útján nemcsak enantiomerek, hanem diasztereomerek, sőt még eltérő konstitúciójú vegyületek is elválaszthatók. A biciklusos enonok reszolválásával egyidőben, ami a TADDL-származékokkal végzett első reszolválásnak tekinthető, 205 Weber és munkatársai primer és szekunder aminokat választottak el egymástól, ahol preferáltan a szekunder amin épült be a kristályszerkezetbe. 206 A TADDL-származékokkal képzett molekulakomplexek útján az enantiomerek elválasztása egyszerűen megvalósítható. 193,207,203 Első lépésként készítenek egy oldatot két ekvivalens racém vegyületből és egy ekvivalens TADDL-vegyületből olyan oldószerben, mely nem jöhet számításba -híd akceptorként, például toluolban vagy hexánban, majd kristályosítják a molekulakomplexet. A keletkező kristályos terméket szűrik, majd vákuum bepárlással eltávolítják a beépült enantiomert. Gyakran nagyobb siker érhető el, ha a molekulakomplexet nem homogén oldatból kristályosítják, hanem a TADDL gazdavegyület 29

hexánban vagy vízben készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadják a racém vegyületet. A TADDL-származékokkal molekulakomplex-képzés útján történő reszolválás különlegesen sokoldalúan alkalmazható eljárás. Megvalósították nitrogén- (aminok, nitrozoaminok, 208,209 N-heterociklusok), 193,210 oxigén- (alkoholok, 211,212 fenolok, 213 éterek, 214 ketonok, 205,207 észterek, laktonok, 215,216 anhidridek 215 ), és kéntartalmú vegyületek (szulfoxidok) 217 reszolválását, továbbá elválasztottak olyan többfunkciós vegyületeket is, mint hidroxi- vagy aminosav észterek, 218 -laktámok, 219 α-amino-laktámok, 220 ciánhidrinek, 211 alkoxi-laktonok, 221 α-hidroxi-ketonok 222,223 és oxaziridinek. Legtöbbször a hozam megközelítette az elméletileg elérhető 50%-ot 98% feletti enantiomertisztaság mellett. A gazda-vendég molekulák aránya általában 1:1, 2:1 ritkább esetben 1:2 volt. A TADDL-származékok magas olvadáspontja lehetővé teszi racemátok reszolválását desztillációval történő elválasztással. A desztilláció során először a nem kötött enantiomer távozik alacsonyabb hőmérsékleten, majd magasabb hőmérsékleten, vákuumban a molekulakomplexben kötött enantiomer. A TADDL-vegyület átkristályosítást követően egy új ciklusba visszavezethető. 224,225 Livingston és munkatársai az 1-fenil-etanol reszolválásakor a folyadék fázisban maradó enantiomert nanoszűréssel távolította el, majd dekomplexálást követően a másik enantiomert is kinyerték és visszamaradt a membránon az oldott gazda molekula. 226 Másodrendű aszimmetrikus transzformációt is megvalósítottak TADDLszármazékokkal racém 2-allil-, 2-benzil-, 2-metoxietil-ciklohexanon vegyületek reszolválásakor. 227 2.5.3 Borkősav-származékok fémsóinak alkalmazása reszolválóágensként A korábban már bemutatott 2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin reszolválása példa lehet arra is, hogy a reszolválóágenst só formájában alkalmazták. 11 asonló módon az irodalom számos példát említ arra, hogy a borkősavat (96) és származékait só formájában alkalmazták a reszolváláshoz, nemcsak labor, hanem ipari méretekben is. A kloramfenikol intermedierjének reszolválásakor a racém 2-amino-1-(4-nitrofenil)-propán-1,3-diol hidrokloridját ( )-(R,R)-, -dibenzoil-borkősav-n,n-dimetilfélamid-kalcium-sóval illetve magnéziumsóval reszolválták. 228 asonló elv alapján számos foszfóniumsó reszolválását valósították meg DBTA (43) savanyú-ezüst-sójával diasztereomer sóképzésen keresztül. 3 Ezekben az 30

esetekben a fémionnak nincs szerepe a reszolválásban, nem épül be a kristályszerkezetbe, csupán technikai megfontolás miatt használják só formájában. a a fémionok koordinációs képességét kombináljuk a DBTA (43) királis megkülönböztetésben mutatott képességével, akkor esetenként kiváló reszolválóágenst kaphatunk. Koordinációs vegyület vagy komplex képződik akkor, amikor egy Lewis-bázis (ligandum) kapcsolódik egy Lewis-savhoz (akceptor) magános elektronpáron keresztül. 229 Az irodalomban ismert, foszfinok reszolválására kidolgozott eljárásokban központi fématomként kizárólag átmenetifémeket alkalmaztak, a királis vegyület pedig valamilyen amin-származék volt. Az átmenetifémek magas ára miatt az említett módszerek igen költségesek. 3 A fém- és donoratom közötti összefüggés szerint egyes fémionok az a osztályú akceptorok vagy más néven hard savak és az N-, -, F-donoratomokkal képezik a legstabilisabb komplexeket. A b osztályú akceptorok a soft savak és az N-, -, F-csoport nehezebb elemeit tartalmazó ligandumokkal képezik a legstabilabb komplexeket, ebbe a csoportba tartoznak a Rh, d, Ag, Ir, t, Au, g átmenetifémek. Az 1-6. csoport fémei és a belső átmenetifémek az a osztályba tartoznak, így legstabilisabb komplexet az elektrosztatikus kölcsönhatás kialakítására hajlamos ligandumokkal képezik. 229 Így várhatjuk, hogy foszfin-oxidok -atomja révén stabil komplexek keletkezhetnek a 2. csoport fémeivel. Az 1990-es években Mravik és munkatársai kidolgoztak egy módszert α-alkoxikarbonsavak (108, 109), α-alkoxialkoholok (111-114), α, β-hidroxisav-észterek (116, 117) illetve királis alkoholok reszolválására, és ehhez eredményesen alkalmazták a DBTA semleges vagy savanyú Ca 2+ -, Zn 2+ -, Cu 2+ -sóit (102-107) reszolválóágensként. A sók előállítására kalcium-oxidot, cink-oxidot és réz-acetátot valamint DBTA 2 (43) használtak. 104 M 2+ Ch hc - C C - 102: M=Ca 104: M=Zn 106: M=Cu M 2+ Ch hc C C - 2 103: M=Ca 105: M=Zn 107: M=Cu A DBTA semleges Ca 2+ -sójával [Ca(DBTA) (102)] sikerült megvalósítani α-alkoxikarbonsavak 230 (108, 109), illetve α-alkoxialkoholok 231 (111-114) reszolválását. C C Me C Me Me Me Me 108 109 110 111 112 113 114 115 Az egykristály röntgenszerkezetek alapján az α-alkoxi-karbonsavak (108, 109) esetében két karboxilcsoport ionos kötéssel, az alkoxicsoport és egy víz molekula koordinációs 31

kötéssel kapcsolódik a központi Ca 2+ -ionhoz, mind az alkoxicsoport mind a víz jelenléte szükséges a kristályos koordinációs komplex Ca[(108)(-DBTA)( 2 )] 2 kialakulásához. 230 Az α-alkoxialkoholok (111-114) esetében két alkoxialkohol molekula koordinálódik a központi Ca 2+ -ionhoz és nem épül be oldószer molekula a kristályszerkezetbe. Az optikailag aktív alkoholok (111-114) kinyerése a komplexből metoxietanol (115) hozzáadásával történt, mivel stabilabb komplexet képez a reszolválóágenssel, mint a reszolvált királis alkoxialkoholok (111-114). 231 R + R' C Ca 2+ Ch hc - C C - R hc C Ca R' Ch C + 108 (R,R)-102 Ca[(108)(-DBTA)( 2 )]. 2 108 R' R C A Ca(DBTA) (102) metoxi-ecetsavval (110) valamint metoxi-etanollal (115) alkotott komplexe Ca[(110)(DBTA)( 2 )], Ca[(115)(DBTA)] konglomerátumképzők, így ezek a komplexek felhasználhatók a racém DBTA (43) enantiomerjeinek elválasztásához. 232,233 Számos α- és β-hidroxi-karbonsav-észter (116, 117) reszolválását valósították meg koordinációs komplexképzésen keresztül DBTA savanyú Ca 2+ -sójával [Ca(-DBTA) 2 (103)]. Sokszor a víz mellett az oldószer is beépül a kristályszerkezetbe, ami etil- vagy propilacetát. 234,230 Az α-hidroxi-karbonsavakat az észtereikhez hasonló módon nem sikerült reszolválni Ca(DBTA) (102) és Ca(-DBTA) 2 (103) alkalmazásával, mert a reakciókörülmények között az α-hidroxi-karbonsavak Ca 2+ -sóként kiváltak a reakcióelegyből. R' CR CR R': h, Me R: Me, Et, Bu, C 2 h, C 2 C 2 h R: Me, Et 116 117 A kidolgozott eljárást sikeresen valósították meg a gyógyszeriparban is. A clopidogrel nevű hatóanyag intermedierjét (118) Ca(-DBTA) 2 -val (103) reszolválták. 235 CC 3 CC 3 Ch + Ca 2+ hc C C - 1. víz, Et 2. Et, toluol 2 hc C C hc Ca Ch C + C Ch 2 CC 3 CC 3 118 (R,R)-103 Ca((R)-(118)) 2 (-DBTA) (S)-118 A DBTA semleges Zn 2+ -sót (104) is eredményesen alkalmazták alkoxialkoholok (111-114), valamint 2-butanol illetve 1,3-butándiol enantiomerjeinek elválasztására. 32

Összehasonlítva a 111 alkoxialkohollal képzett kalcium és cink komplexet, ellentétes enantiomerek épültek be a kristályszerkezetbe, valamint a kalcium komplex esetében két alkoxialkohol molekula koordinálódott a Ca 2+ -ionhoz mindkét oxigén atomjával, míg a Zn 2+ - ion esetében csak egy és emellett még három víz és egy etanol molekula koszolvensként épült be a kristályszerkezetbe Zn[(111)(DBTA)( 2 ) 3 (Et)]. 231 + Zn 2+ Ch hc - C C - etanol, víz Zn - C C hc Ch 111 (R,R)-104 Zn[((S)-111)(DBTA)( 2 ) 3 (Et)] (R)-111 Az α-halogén-karbonsavak (119, 120) valamint néhány alkoxialkohol (111, 112) reszolválását a DBTA semleges Cu 2+ -sóval [Cu(DBTA) (106)] sikerült megvalósítani. A Cu(DBTA)-t (106) az oldatban in situ állították elő 1 ekvivalens DBTA (43) valamint 1 ekvivalens réz-acetát felhasználásával. A két vegyületcsoport egyidejű reszolválását úgy oldották meg, hogy a Cu(DBTA) (106) oldatát hozzáadták a racém alkoxialkohol (111, 112), valamint a racém α-halo-karbonsav elegyéhez (119). Az oldatból olyan diasztereomer komplex kristályosodott ki, amely mind az α-halo-karbonsavat (119), mind az α-alkoxialkoholt (111, 112) tartalmazta. A reszolválás utolsó lépéseként a kivált diasztereomer komplexből az egyes enantiomereket külön-külön felszabadították, de ezzel a módszerrel csak alacsony termelést és enantiomertisztaságot értek el. 231 Egy kínai kutatócsoportnak sikerült az α-halogén-karbonsavak (119a,b, 120) reszolválását megvalósítani Cu(DBTA) (106) reszolválóágenssel acetonitril oldószerben, 90% feletti enantiomertisztasággal. Emellett néhány vegyület (120) az oldatban spontán racemizálódott, így másodrendű aszimmetrikus transzformációt is sikerült megvalósítaniuk. 236 R X C a: R=; X= b: R=; X=Br c: R=Me; X=Br X: Br, Y:, 2-F, 2-, 4-, 2-Br 119 120 Y X C + 33

3. Eredmények és értékelésük * 3.1 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása TADDL-származékokkal 3.1.1 Előkísérletek az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválására A reszolválási kísérleteket öttagú -heterociklusokkal kezdtük, amelyeknek szintetikus jelentőségük van. Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) nem tartalmaz savas vagy bázikus csoportot, viszont több olyan funkcióscsoportja van, amelyek alkalmasak különböző másodrendű kölcsönhatások kialakítására. A foszforil oxigénatom alkalmas lehet -híd, vagy C kölcsönhatás kialakítására, míg a fenilcsoport vagy a gyűrűben lévő kettőskötés részt vehet C π illetve π π kölcsönhatás kialakításában, ezért molekulakomplexként kívántuk reszolválni őket. Az irodalomban található komplexképző reszolválóágensek mellett, vizsgáltunk számos savas vagy bázikus csoportot tartalmazó sóképző reszolválóágenst is. Kristályosítási kísérleteket végeztünk (+)-(2R,3R)-borkősav (TA), ( )-(2R,3R)-, -dibenzoil-borkősav (DBTA), ( )-(2R,3R)-, -di-p-toluil-borkősav (DTTA), ( )-(1R,2S)-efedrin, ( )-(4R,5R)-bisz(difenilhidroximetil)-2,2-dimetildioxolán [TADDL, ( )-2], ( )-(S)-2,2 -dihidroxi-1,1 -binaftil (BINL), ( )-(1R,2S,5R)-mentol, ( )-(S)- -fenilalanin, ( )-(S)-prolin, (+)-(R,S)-aszkorbinsav vegyületekkel. A reszolválási kísérletek során 0,5 illetve 1 ekvivalens reszolválóágenst adtunk a racém 1-fenil-3-metil-3- foszfolén-1-oxidhoz (1a) és különböző oldószerekben, illetve olvadékban próbáltuk kristályosítani a diasztereomer molekulakomplexet. A kísérletek során csak TADDL-lal [( )-2] képződött kristályos diasztereomer, ezért két TADDL-származékot is előállítottunk a ( )-(4R,5R)-4,5-bisz(difenilhidroximetil)-2,2-dimetildioxolánt [TADDL, ( )-2] és a ( )-(2R,3R)-α,α,α,α -tetrafenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2,3-dimetanolt [spiro-taddl, ( )-3]. 189,191,192 * A vegyületek számozását az Eredmények és értékelésük részben újrakezdtem. IUAC Nevezéktan szerint: 3-metil-2,5-dihidro-1-foszfol-oxid. 34

3.1.2 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása Az általunk kidolgozott reszolválási módszer alapján az 1-fenil-3-foszfolén-oxidot (1a) és fél ekvivalens TADDL [( )-2] reszolválóágenst etil-acetátban forralás közben feloldottunk, majd hexán hozzáadására kristályos kiválás jelent meg az oldatban. Szobahőmérsékleten egy órás kristályosítást követően a kristályokat szűrtük. A diasztereomer molekulakomplex [( )-1a ( )-2] ee 71%-os tisztasággal és 72%-os termeléssel keletkezett. A diasztereomer komplexet [( )-1a ( )-2] kétszer átkristályosítottuk 1:5 arányú etil-acetát hexán oldószerelegyben és ee 97%-os tisztaságú terméket [( )-1a ( )-2] kaptunk 44%-os termeléssel. A másik enantiomer (+)-1-fenil-3-foszfolén-oxid (+)-1a előállítása céljából a kristályosítás és első átkristályosítás anyalúgját egyesítettük és újrareszolváltuk a másik antipód TADDL-lal [(+)-2]. A keletkező komplex [(+)-1a (+)-2] átkristályosítását követően ee 99% tisztaságú terméket kaptunk 28%-os termeléssel (5. ábra). A molekulakomplexek sztöchiometriai összetételének meghatározása 1 NMR méréssel, a komplexek megbontása, vagyis az enantiomerek ( )-1a, (+)-1a visszanyerése oszlopkromatográfiás elválasztással, az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú LC-vel történt.[1] * h 1a [(-)-1a. (-)-2] ee 71%, t=72% [(-)-1a. (-)-2] ee 88%, t=54% EtAc/hexán [(-)-1a. (-)-2] ee 97%, t=44% oszlop krom. h (-)-1a, ee 97%, t=43% + EtAc/hexán EtAc/hexán Anyalúg Anyalúg 0,5 ekv. (-)-2 Anyalúg (+)-1a ee 36%, t=70% h h h h 0,68 ekv. (+)-2 EtAc/hexán Anyalúg [(+)-1a. (+)-2] EtAc/hexán [(+)-1a. (+)-2] ee 99%, t=28% 5. ábra Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása TADDL-lal [( )-2] h h h h oszlop krom. h (+)-1a, ee 99%, t=25% * A hd értekezés alapjául szolgáló közleményeket szögletes zárójelben lévő számmal jelöltem. 35

3.1.3 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxidhoz (1a) hasonlóan további 3-metil-3-foszfolénoxidok (1b-h) reszolválását valósítottuk meg TADDL [( )-2] és spiro-taddl [( )-3] reszolválóágensekkel.[2-4] A racém aril-, alkil-, alkoxi-3-metil-3-foszfolén-oxidok (1b,c,e-h) előállítása az irodalmi részben ismertetett módon történt. Az 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1d) új vegyület, előállítását és jellemzését lásd a 4. fejezetben. 1 Y Y= h 2-Meh 4-Meh 1-naftil Et r Et 2-r (1a) (1b) (1c) (1d) (1e) (1f) (1g) (1h) Az 1. táblázatban a TADDL-lal [( )-2] végzett reszolválások eredményeit ismertetem. 1 NMR Alapján megállapítható, hogy 1:1 arányú molekulakomplexek keletkeztek. Az aril-szubsztituált-származékok reszolválásakor (1b-d) csak ee 57-70%-os tisztaságot sikerült elérni kétszeres átkristályosítást követően. A propil- és 2-propoxiszármazékoknál (1f,h) kiváló enantiomertisztaságot értünk el, bár a második esetben csak igen gyenge termeléssel. Y 1 + 0,5 h h (-)-2 h h EtAc/hexán h h h + h Y Y [1. (-)-2] 1 1. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) reszolválása TADDL-lal [( )-2] Y ldószer a ee b Termelés c S d p e 25 Absz. [ ] D (%) (%) (-) (ºC) konfig. f (c 1,C 3 ) 1a h [2:10] 97 (71) 44 (72) 0,43 139,6 S -34,4 1b 2-Meh [2:10] 57 (31) 49 (80) 0,28 S 1c 4-Meh [1:10] 69 (29) 42 (75) 0,29 S 1d 1-naftil [2:10] 70 (25) 42 (87) 0,29 S 1e Et [1:10] 24 (10) 36 (71) 0,09 R 1f r [2:10] 95 (68) 35 (53) 0,33 136,3 R +13,4 1g Et [2:10] 44 (20) 25 (60) 0,11 S 1h 2-r [2:10] >99 (89) 5 (26) 0,05 130,0 R -15,4 a Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy etil-acetát hexán volt [ml oldószer /g racemát ]. b Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú LC illetve GC alkalmazásával történt kétszeres átkristályosítást és (kristályosítást) követően. c A termelést a racém vegyület mennyiségének felére vonatkoztatva adtam meg kétszeres átkristályosítást és (kristályosítást) követően. d Reszolválhatóság, más néven Fogassy-paraméter: S=t*ee. 237 e A molekulakomplex olvadáspontja. f Az abszolút konfigurációt egykristály röntgendiffrakciós vizsgálattal és CD spektroszkópiával határoztuk meg. Az 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválásakor meghatároztuk a reszolválóágens [( )-3] optimális mennyiségét. A kísérlet sorozatban 0,5-1,1 ekvivalens mennyiségben 36

alkalmaztuk a spiro-taddl-t [( )-3]. Mind enantiomertisztaság, mind reszolválhatóság tekintetében 0,5 ekvivalens spiro-taddl-lal értük el a legjobb eredményeket (2. táblázat, 6. ábra), így a további kísérletekben 0,5 ekvivalens reszolválóágenst alkalmaztunk, ha a keletkező komplexben az összetevők aránya 1:1 volt. 2. táblázat, 6. ábra Az 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválása 0,5-1,1 ekvivalens spiro-taddl-lal [( )-3] ( )-3 ekv. ee (%) Termelés (%) S (-) 0,5 53 87 0,46 0,6 49 81 0,39 0,7 24 69 0,16 0,8 17 91 0,15 0,9 29 87 0,24 1 27 80 0,21 1,1 22 65 0,14 60 0,6 40 0,4 ee % S 20 0,2 0 0 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 spiro-taddl aránya ee (%) S A 3. táblázatban a spiro-taddl-lal [( )-3] végzett reszolválások eredményeit mutatom be. A legtöbb esetben 1:1 arányú komplex keletkezett és 0,5 ekvivalens spiro- TADDL-t [( )-3] alkalmaztunk a reszolválások során. Kivétel volt az 1:2 arányú 1-propil-3- foszfolén-oxid (1f) spiro-taddl-lal [( )-3] képzett molekulakomplex, ezért reszolválásakor 1 ekvivalens spiro-taddl-t [( )-3] alkalmaztunk. A kristályosítási idő nem befolyásolta nagymértékben a reszolválhatóságot, 1-2 óra kristályosítást követően nem változott az enantiomertisztaság és a termelés számottevő mértékben. Látható, hogy öt származék, az 1-fenil-, 1-(2-metilfenil)-, 1-(4-metilfenil)-, 1-naftil-, 1-(2-propoxi)-3- foszfolén-oxid (1a-d,h) esetében kétszeres átkristályosítást követően enantiomertiszta foszfolén-oxidot (ee >99%) tartalmazott a molekulakomplex. A spiro-taddl-lal [( )-3] végzett reszolválások, az 1-propil-3-foszfolén-oxid (1f) kivételével jobb enantiomertisztaságot és hat esetben jobb reszolválhatóságot eredményeztek, mint TADDLlal [( )-2]. Az enantiomertisztaság meghatározása 1a-d vegyületeknél királis állófázisú LC-vel, 1e-h esetében királis állófázisú GC-vel történt. Az 1-propil-3-foszfolén-oxid (1f) reszolválásakor TADDL [( )-2] alkalmazásával az [(R)-1f] enantiomer épül be a kristályszerkezetbe, míg spiro-taddl [( )-3] esetében az [(S)-1f]. asonló megfigyelést tettünk az etoxi-szubsztituált-származéknál (1g) is. Ez a jelenség kihasználható mindkét enantiomer elválasztására természetes borkősavból képzett TADDL-származékok [( )-2 és ( )-3] felhasználásával. Az enantiomertiszta foszfolén-oxidot (1) tartalmazó molekulakomplexeken DSC méréseket végeztünk. A DSC vizsgálat is bizonyítja a szupramolekuláris szerkezetek [1 ( )-2] 37

és [1 ( )-3] létezését, mivel olvadáspontjuk legalább 40 ºC-kal alacsonyabb, mint a TADDL-származékok [( )-2 és ( )-3] olvadáspontja. A 4-metilfenil-csoportot tartalmazó komplex [( )1c ( )-3] olvadáspontja jelentősen alacsonyabb, mint a többi diasztereomeré, ami a szupramolekuláris szerkezet [( )1c ( )-3] kisebb stabilitására utalhat. Y 1 + 0,5 h h (-)-3 h h EtAc/hexán h h h + h Y Y [1. (-)-3] 1 3. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) reszolválása spiro-taddl-lal [( )-3] Y ldószer b 25 ee Termelés S p Absz. [ ] D (%) (%) (-) (ºC) konfig. (c 1,C 3 ) 1a h [2:10] >99 (53) 29 (87) 0,29 153,0 S 37,0 1b 2-Meh [3:10] >99 (48) 41 (89) 0,41 167,4 S 28,6 1c 4-Meh [1:10] >99 (11) 30 (78) 0,30 109,6 S 39,1 1d 1-naftil [2:10] >99 (27) 55 (85) 0,55 146,0 S 40,9 1e Et [2:5] 58 (23) 45 (78) 0,26 148,3 R + 8,7 1f r a [2:10] 89 (29) 30 (72) 0,27 S 1g Et [2:10] 95 (58) 50 (91) 0,48 141,5 R 10,6 1h 2-r [2:10] >99 (96) 37 (51) 0,37 153,0 R 15,6 a A molekulakomplexben 1f és ( )-3 aránya 1:2. b Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy etil-acetát hexán volt [ml oldószer /g racemát ]. 3.1.4 A molekulakomplexek röntgendiffrakciós vizsgálata * Az abszolút konfiguráció meghatározása céljából röntgendiffrakciós vizsgálatokat végeztünk a molekulakomplexekből képzett egykristályokon. Az egykristályokat acetonpentán oldószerelegyből állítottuk elő. A ( )-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid ( )-TADDL aceton [( )-1a ( )-2 aceton] molekulakomplexben a ( )-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid [( )-1a] abszolút konfigurációja S.[1] A kristályszerkezetbe monoszolvátként beépült az aceton is, terner komplexet kialakítva. Az aceton kitölti a végtelen láncok közötti csatornákat és biztosítja a molekulák szoros illeszkedését. A szobahőmérsékleten készült felvételek arra utalnak, hogy nincs egyensúlyi állapot, a mérés alatt a kristályszerkezet bomlott az aceton távozása miatt. Alacsony hőmérsékleten (T=113 K) jobb minőségű felvétel nyerhető egyrészt a lassúbb bomlás, másrészt a molekuláris mozgások lassulása miatt. A TADDL-származékokra jellemző az intramolekuláris -híd kölcsönhatás a két hidroxilcsoport között, mely rögzíti a TADDL vázat, valamint intermolekuláris -híd kölcsönhatás alakul ki a = -atomja és az egyik hidroxilcsoport között, mely az elsődleges * A méréseket és kiértékelést Dr. Czugler Mátyás végezte az MTA Kémiai Kutatóközpontban. 38

host-guest stabilizáló kapcsolat a szupramolekuláris szerkezetben [( )-1a ( )-2 aceton] (7. ábra). 7. ábra Az ( )-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-TADDL aceton [( )-1a ( )-2 aceton] molekulakomplex egykristály röntgen szerkezete (a -híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem) További gyenge másodrendű kölcsönhatások is stabilizálják a molekulakomplexet [( )-1a ( )-2 aceton]. Egy TADDL molekula [( )-2] három különböző kölcsönhatást alakít ki három foszfolén-oxid molekulával (1a). Az előbb említett két -híd kölcsönhatás mellett megfigyelhető még a hidroxilcsoport és a foszfolén-oxid (1a) fenilcsoportjának para-helyzetű -atomja közt kialakuló C kölcsönhatás, valamint ugyanezen hidroxilcsoport C kölcsönhatást alakít ki a heterogyűrűben lévő metincsoport -atomjával (8. ábra). 8. ábra A [( )-1a ( )-2 aceton] egykristály röntgen felvétele alapján feltételezett molekulakomplexet stabilizáló kölcsönhatások (a -híd és C kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å)) A 4-metilfenil-csoportot tartalmazó származékból (1c) képzett komplexnek, a kísérletek során tapasztalt kisebb stabilitása magyarázható a para-helyzetű -atom hiányával, míg ennek jelenléte a többi aril-szubsztituált foszfolén-oxidnál (1a,b,d) stabilizálhatja a szupramolekuláris szerkezeteket, ugyanakkor a para-helyzetű metilcsoport destabilizál. 39

Egykristályokat állítottunk elő a (+)-1-etil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-spiro- TADDL [(+)-1e ( )-3] és a (+)-1-propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid ( )-TADDL [(+)-1f ( )-2] molekulakomplexekből is aceton-pentán oldószerelegyben.[2] A (+)-1-etil- és (+)-1-propil-3-foszfolén-1-oxid ((+)-1e és (+)-1f) abszolút konfigurációja R. A diasztereomer komplexek összetétele 1:1 arányú és a [( )-1a ( )-2 aceton] komplexszel ellentétben nem épül be az aceton a kristályszerkezetekbe. Az elsődleges stabilizáló kölcsönhatás a két szerkezetnél is az intramolekuláris -híd a TADDL-származék [( )-2 vagy ( )-3] két hidroxilcsoportja között, valamint az intermolekuláris -híd a vendégmolekula = -atomja és az egyik hidroxilcsoport között (9. ábra), de további gyengébb C- és C- π kölcsönhatások is jelentős szerepet kapnak. Annak ellenére, hogy [(+)-1e ( )-3] és [(+)-1f ( )-2] ugyanabban a tércsoportban kristályosodtak, jelentős eltérés látszik a b és c tengelyek irányában (10. ábra). a b 9. ábra a) [(+)-1e ( )-3] és b) [(+)-1f ( )-2] molekulakomplexek egykristály röntgen szerkezete (a -híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem) a b 10. ábra a) [(+)-1e ( )-3] és b) [(+)-1f ( )-2] egykristály röntgendiffrakciós mérések alapján feltételezett molekulakomplexeket stabilizáló kölcsönhatások (csomagolási ábra, a -híd és C kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å)) 40

A TADDL gazdamolekulák [( )-2 vagy ( )-3] hasonló konformációját az [(+)-1e ( )-3] és [(+)-1f ( )-2] molekulakomplexekben érzékeltethetjük néhány kiválasztott torziós szög összehasonlításával (4. táblázat). Az 2 és 5 atomok közt kialakuló belső... -híd merev szerkezetet biztosít a gazdamolekulának, valamint a terjedelmüknek köszönhetően a torziós szögek csak kis mértékben térnek el, ezáltal hasonló konformáció alakul ki. 4. táblázat A kiválasztott torziós szögek adatai a molekulakomplexekben (2-C8-C9-C10) (C8-C9-C10-C11) [(+)-1e ( )-3] 61,8(4)º 102,7(4)º [(+)-1f ( )-2] 56,0(2)º 92,9(2)º [( )-1a ( )-2 aceton] 62,8(1)º 90,6(1)º A kristályszerkezeteket páronként egymásra vetítve a C8-C9-C10 atomok illesztésével is szemléltethetjük a hasonlóságot a gazdamolekulák [( )-2 és ( )-3] konformációjában és a foszfolén-oxid vendégmolekulák (1a,e,f) egymáshoz képesti elhelyezkedését a kristályszerkezetben (11. ábra). a b c 11. ábra A kristályszerkezetek egymásra vetítése a C8-C9-C10 atomok illesztésével: a) [( )-1a ( )-2 aceton] és [(+)-1e ( )-3]; b) [( )-1a ( )-2 aceton] és [(+)-1f ( )-2]; c) [(+)-1e ( )-3] és [(+)-1f ( )-2] A belső asszociáció mértékét jellemezhetjük az elsődleges... -híd kölcsönhatásban az atomtávolságokkal és kötésszögekkel a három kristályszerkezetet [( )-1a ( )-2 aceton], [(+)-1e ( )-3] és [(+)-1f ( )-2] összehasonlítva (lásd Kísérletek részletes leírása). Az 5 5... 2 -híd rögzíti a TADDL vázat, míg az 2 2... 1= -híd jelenti az elsődleges gazda-vendég kapcsolatot a molekulakomplexekben. 41

3.1.5 Az abszolút konfiguráció meghatározása UV és CD-spektroszkópiai és számításos kémiai eljárással * A vizsgált 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) optikai tulajdonságaik alapján alkalmasak arra, hogy CD-spektroszkópiai eljárással határozzák meg abszolút konfigurációjukat, mivel tartalmaznak kromofór csoportokat. A CD-spektroszkópia alapja a cirkulárisan polarizált fény és az optikailag aktív közeg kölcsönhatása, ami elsősorban abszorpció formájában mérhető. A királis minta a jobbra és balra cirkulárisan polarizált fényt eltérő mértékben abszorbeálja, így más a két enantiomer abszorpciós koefficiense. A spektropolariméter a kétféle cirkulárisan polarizált fény abszorpciójának különbségét ( A=A bal -A jobb ) detektálja a hullámhossz függvényében, ami egyenesen arányos az abszorpciós koefficiensek különbségével ( ). A sávok intenzitása az átmenetek valószínűségét mutatja, az abszorpciós sáv helye a kromofór gerjeszthetőségével, konjugációkkal van összefüggésben, a sávok alakja az elektronátmenetek rezgési alszintjeitől függ. Empirikus szabályok hiányában a foszfolén-oxidok (1) CDspektrumában megfigyelhető csúcsok (Cotton-effektusok) asszignációját számításos kémiai úton végezték, azaz konformációanalízis után meghatározták a molekulák legstabilabb konformereinek geometriáját S abszolút konfigurációt feltételezve és az elektronátmeneteket, és azok alapján szimulálták a spektrumot. A mért és számított elektronátmenetek beazonosításával, illetve a spektrumban a hozzájuk tartozó sávok előjele alapján eldönthető, hogy a feltételezett abszolút konfiguráció helyesnek bizonyult-e.[2,5] 238 A kvantumkémiai számítások alapján meghatározható a különböző állapotokhoz tartozó gerjesztési energiák, oszcillátor- és rotátorerősségek. A mért UV- és CD spektrumok sávjait Gauss-görbékkel közelítve a spektrumok számítással szimulálhatók, oly módon, hogy az egyes oszcillátorerősségekre és rotátorerősségekre görbéket illesztenek és összegükből egy eredő burkológörbét készítenek. Az 1-etoxi-3-foszfolén-oxid (1g) konformációanalízise alapján 6 konformernek közel esett az energiája a legstabilabb állapothoz, az így kapott primitív geometriákat DFT módszerrel optimálták, majd CD-spektrumot számoltak rájuk. A szimulált spektrum 200 nm és 190 nm-nél kapott Cotton-effektusok előjele minden konformer spektrumában azonos és nagyfokú egyezést mutat a ( )-1g mért spektrumával, ez alapján ( )-1g abszolút konfigurációja S. A mért spektrumban a 200 nm alatti intenzív negatív Cotton-effektus felel * A méréseket és számításokat Dr. Kubinyi Miklós, Dr. Kállay Mihály és Mayer A. Zsuzsa végezte a BME Fizikai Kémia és Anyagtudományi Tanszéken. 42

meg a π c=c π* c=c átmenetnek, a pozitív Cotton-effektus pedig a n oxigén π* átmenetnek (12. ábra). Az 1-propil-3-foszfolén-oxid (1f) szerkezete nagyon hasonló az 1g vegyületéhez, amit a közel azonos abszorpciós és CD-spektrumok is alátámasztanak. A (+)-1f mért CD-spektruma ellentétes abszolút konfigurációjú vegyülethez tartozik, mint a korábban meghatározott [( )-(S)-1g], így (+)-1f abszolút konfigurációja R (12. ábra). A ( )-1-fenil-3-foszfolén-oxid [( )-1a] abszorpciós spektrumában 255-270 nm látszik a benzolgyűrű legkisebb energiájú M-LUM átmenete, ennek az átmenetnek a CDspektrumban egy kis negatív Cotton-effektus felel meg. A 242 nm-en megjelenő pozitív Cotton-effektus az n oxigén π* benzol elektronátmenetnek felel meg. A mért és számított spektrumok két jól beazonosítható és nagy egyezést mutató csúcsa alapján a ( )-1a abszolút konfigurációja S. A legnagyobb intenzitású csúcsra ( =191 nm) a számítások nem egyértelműek, mivel diffúz pályára történik a gerjesztés (π benzol R) (12. ábra). A ( )-1-(2-metilfenil)- és ( )-1-(4-metilfenil)-3-foszfolén-oxid [( )-1b és ( )-1c] spektroszkópiai tulajdonságai nagy hasonlóságot mutatnak ( )-1a tulajdonságaival, mivel a para- és orto-helyzetű szubsztitúció csak kis mértékben változtatja meg az abszorpciós tulajdonságaikat, így az abszolút konfigurációjuk S (12. ábra). A ( )-1-naftil-3-foszfolén-oxid [( )-1d] esetében a szubsztituenst a foszforral összekötő egyszeres kötés mentén a rotáció különböző optikai tulajdonságú konformereket eredményez, annak ellenére, hogy a konformerek abszolút konfigurációja megegyezik. A CD-spektrum felvétele csak 240 nm feletti tartományban sikerült, feltételezhetően a nagyobb energiájú tartományban a naftil-szubsztituens szabad rotációja miatt nincsen értékelhető spektrum. A 279 nm-en mért gyenge Cotton-effektusnak az abszorpciós spektrumban megfelelő sáv helye és finomszerkezete alapján a naftalin π π* átmenetként azonosítható. A számítások szerint ennek az átmenetnek a rotátorerőssége szintén negatív érték mindkét stabil konformerre, ez alapján ( )-1d abszolút konfigurációja S. 43

*10-3 [dm 3 *mol -1 *cm -1 ] *10-2 [dm 3 *mol -1 *cm -1 ] 60 40 80 60 40 a., 20 0 x50 20 0 [dm 3 *mol -1 *cm -1 ] 0-10 -20 200 225 250 275 300 wavelength [nm] [dm 3 *mol -1 *cm -1 ] 4 0-4 200 225 250 275 300 wavelength [nm] b., ( )-(S)-1a, ( )-(S)-1b, ( )-(S)-1c (+)-(R)-1f, ( )-(R)-1g, ( )-(R)-1h 12. ábra A 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) UV abszorpciós (fent) és CD (lent) spektruma 3.1.6 Az aceton szerepe a reszolválás során A reszolválásokat etil-acetát hexán oldószerelegyben végeztük, de a reszolválást követően az egykristályok előállítása aceton-hexán oldószerelegyben sikerült. A különböző származékokból képzett molekulakomplexekről készült röntgenfelvételek érdekes eredményt adtak az aceton szerepét illetően. A fenil-foszfolén-oxid (1a) reszolválásakor az aceton beépült a kristályszerkezetbe, terner komplexet kialakítva. Az 1-(2-metilfenil)-foszfolén-oxid (1b) esetében az aceton kiszorította a foszfolén-oxidot (1b) a kristályszerkezetből, és egy [aceton ( )-2] vagy [aceton ( )-3] stabilabb molekulakomplex keletkezett. asonló jelenséget figyeltünk meg az 1-(4-metilfenil)- és naftil-szubsztituált-származékoknál (1c,d) is. Az etil- és propil-foszfolénoxidokból (1e,f) képzett diasztereomereknél az aceton nem épült be a kristályszerkezetbe. Mivel azt tapasztaltuk, hogy az acetonnak igen nagy szerepe van az egykristály szerkezetek kialakulásában, feltételeztük, hogy a reszolválás hatékonyságát is befolyásolni tudja. Feltételezésünk szerint verseny helyzet alakul ki a TADDL-vegyületekkel [( )-2 vagy ( )-3] kialakítható -híd kölcsönhatásért, mivel a foszfolén-oxidok mellett az aceton is alkalmas -akceptor a -híd kialakítására. A foszfolén-oxid kiszorítást úgy értelmezhetjük, hogy a TADDL-vegyület [( )-2 vagy ( )-3] oldószerrel alkotott molekulakomplexének oldhatósága adott körülményeken kisebb, mint a [( )-2 vagy ( )-3] foszfolén-oxiddal (1) alkotott komplexé. Az első reszolválási kísérletsorozatot olyan származékokkal végeztük, ahol az aceton kiszorította a foszfolén-oxidot a kristályszerkezetből, mint az 1-(2-metilfenil)- és 4-metilfenilfoszfolén-oxidoknál (1b,c). Kezdetben olyan oldószer mennyiséget vállasztottunk, mint az 44

alap reszolválási eljárásban, a további kísérletekben, pedig növeltük a mennyiséget az egykristályok előállítása során alkalmazott mennyiségre. Négyszeres és tízszeres mennyiségű acetonban keletkezett a [( )-1b ( )-3] diasztereomer komplex, míg hússzoros mennyiségű aceton alkalmazásakor az [aceton ( )-3] komplex keletkezett. Tízszeres mennyiségű acetonban, ee 95% tisztaságú diasztereomert kaptunk. asonló jelenséget tapasztaltunk 1-(4-metilfenil)-foszfolén-oxidnál (1c) is, de itt már tízszeres mennyiségű aceton is kiszorította a foszfolén-oxidot (1c) a kristályszerkezetből (5. táblázat).[6] 5. táblázat Foszfolén-oxidok (1b,c) reszolválása spiro-taddl-lal [( )-3] acetonban Y ldószer a ee (%) Termelés (%) S (-) 1b 2-Meh aceton-hexán [4:10] 10 105 0,11 1b 2-Meh aceton [10] 95 40 0,38 1b 2-Meh aceton [20] [aceton ( )-3] 1c 4-Meh aceton-hexán [4:10] 27 92 0,25 1c 4-Meh aceton [10] [aceton ( )-3] a Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g racemát ]. A többi származékkal (1a,d-h) is elvégeztük a reszolválást aceton-hexán oldószerelegyben (6. táblázat). Több esetben nem is kellett hexánt adni az elegyhez, mert aceton hatására szinte pillanatszerűen keletkeztek a kristályos komplexek. Az enantiomertisztaság és reszolválhatóság értékek már kristályosítást követően is hasonló eredményeket adtak, mint etil-acetát hexán oldószerelegyet alkalmazva kétszeri átkristályosítást követően. A kristályosítás után kapott reszolválhatóság értékek öt esetben (1a,c,e,f,h) jobb eredményt adtak aceton alkalmazásakor, a fenil-, propil-, (2-propoxi)- foszfolén-oxidoknál (1a,f,h) a végső reszolválhatósági értéket jelentősen növelni tudtuk (13. ábra). Az etil-, propil- és etoxi-foszfolén-oxidok (1e-g) esetében megváltozott a foszfolénoxid (1), spiro-taddl [( )-3] aránya 1:1-ről 1:2-re, és az aceton is beépült a kristályszerkezetbe. A második kísérletsorozatban változtattuk a reszolválóágens mennyiségét 1 ekvivalensre, de csak az 1-propil-3-foszfolén-oxid (1f) reszolválásakor javult a reszolválhatóság, az 1-etil-3-foszfolén-oxid (1e) esetében racém foszfolén-oxid épült be a kristályszerkezetbe, míg 1-etoxi-3-foszfolén-oxiddal (1g) nem keletkezett diasztereomer komplex. Néhány kísérlet során azt tapasztaltuk, hogy az átkristályosítást követően megváltozott a komplexben az összetevők aránya [1b (( )-3) 2 ] vagy szétesett a diasztereomer komplex [1d ( )-3]. 45

ldószer ee 6. táblázat Foszfolén-oxidok (1) reszolválása spiro-taddl-lal [( )-3] acetonban Y ( )-3 (1):[( )-3]:aceton Termelés S Absz. (ekv.) arány a (%) (%) (-) konfig. 1a h 0,5 1:1:0 aceton [10] b (97) (83) 0,81 S 1b 2-Meh 0,5 1:1:0 aceton-hexán [4:10] b (10) (105) 0,11 S 1b 2-Meh 0,5 1:2:0 aceton [10] b 99 (88) 21 (28) 0,21 S aceton-hexán [5:5] c 1b 2-Meh 0,5 aceton [20] b 1b 2-Meh 0,5 1:1:0 aceton [10] b (95) (40) 0,38 S 1c 4-Meh 0,5 1:1:0 aceton-hexán [4:10] b,c 97 (27) 18 (92) 0,18 S 1c 4-Meh 0,5 aceton [10] b 1d 1-naftil 0,5 1:1:0 aceton [10] b (71) (32) 0,23 S szétesett aceton-hexán [5:5] c 1d 1-naftil 0,5 1:1:0 aceton-hexán [10:5] b (99) (16) 0,16 S 1f r 1 1:2:1 aceton [15] b,c 91 (38) 66 (86) 0,60 S 1f r 0,5 1:2:2 aceton-hex [5:10] b (85) (39) 0,33 S 1f r 1 1:2:1 aceton-hexán [10:10] b,c 70 (24) 62 (77) 0,43 S 1e Et 0,5 1:2:1 aceton [10] b (55) (41) 0,23 S 1e Et 1 1:2:2 aceton-hexán [10:10] b racém (85) 1g Et 0,5 1:2:1 aceton [11] b (58) (38) 0,22 R 1g Et 1 aceton-hexán [8:10] b 1h 2-r 0,5 1:1:0 aceton-hexán [4:10] b (>99) (56) 0,56 R a A molekulakomplexben a sztöchiometriai arányok meghatározása 1 NMR alkalmazásával történt. b Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g racemát ]. c Átkristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g racemát ]. 1 0,8 0,6 0,4 S 0,2 0 Kristályosítást követően a reszolválhatóság értékek összehasonlítása 1 0,8 0,6 0,4 S 0,2 0 A végső reszolválhatóság értékek összehasonlítása EtAc-hexán 1a 1b 1c 1d 1e 1f 1g 1h aceton-hexán EtAc-hexán 1a 1b 1c 1d 1e 1f 1g 1h aceton-hexán 13. ábra A reszolválhatóság értékek összehasonlítása foszfolén-oxidok (1) reszolválása során spiro-taddllal [( )-3] különböző oldószerelegyekben Az irodalmi összefoglalóban a TADDL-származékok ismertetésekor kitértem a reszolválás során alkalmazható oldószerekre is. A legtöbbször olyan oldószerben végezték a reszolválást, mely nem alakít ki -híd kölcsönhatást a TADDL-származékokkal, mint a hexán vagy a toluol. A fenti kísérletsorozatból azonban jól látható, hogy potenciális - akceptor oldószer is alkalmazható a reszolválások során, csupán az oldószer mennyiségét kell optimálni. Jelen esetben az aceton molekulák jelenlétének tudható be, hogy megváltoztatja a királis környezetet és ezáltal a királis megkülönböztetés mértékét. 46

3.1.7 ozzátétek szerepe a reszolválás során Tekintve, hogy az etil-acetát acetonra történő cseréje ilyen nagymértékű változást eredményezett a reszolválás hatékonyságában, más oldószerek esetleges hatását is vizsgálni kívántuk. Sakai és munkatársai oldószerek hatását vizsgálták diasztereomer sóképzésen alapuló reszolválások során és azt tapasztalták, hogy a reszolválás hatékonysága nagymértékben függ az oldószertől vagy oldószerelegytől és összefüggést találtak a reszolválhatóság és az oldószer dielektromos állandója között (ε). Ezt a jelenséget dielektromosan kontrolált reszolválási eljárásnak nevezték el. 239-241 oláris oldószereket alkalmazva 1a spiro-taddl-lal [( )-3] történő reszolválásakor, a legtöbb esetben nem tudtunk kristályos diasztereomereket előállítani, ezért etil-acetát hexán oldószerelegyhez adtuk a racém vegyületre (1a) számított két ekvivalens mennyiségben az alábbi oldószereket (hozzátétként vagy additívként). aceton MEK MIBK Ac DMF DMS MeCN Et víz N S N 7. táblázat, 14. ábra 1-Fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválása spiro-taddl-lal [( )-3] hozzátét jelenlétében Additív (2 ekv.) (-) ee (%) Termelés (%) S (-) EtAc 6,02 53 87 0,46 Ac 6,15 75 62 0,47 MIBK 13,11 73 75 0,55 MEK 18,51 74 70 0,52 aceton 20,70 86 70 0,60 Et 24,55 78 73 0,57 DMF 36,71 71 89 0,63 MeCN 37,50 63 78 0,49 DMS 46,68 25 129 0,32 víz 78,54 12 93 0,11 a Az additív dielektromos állandója. ε a A legjobb enantiomertisztaságot aceton hozzáadásával értük el ee 86%, továbbá ee 71-78% között volt a dimetil-formamid, a metil-i-butil-keton, a metil-etil-keton, az ecetsav és az etanol alkalmazásakor. Két kísérlet kivételével az alap reszolválási eljárás során elért ee 53%-hoz képest javulást értünk el, azonban a dimetil-szulfoxid és víz lerontották az enantiomertisztaság értéket ee 25% és 12%-ra (7. táblázat). Kísérleteink során összefüggést találtunk a reszolválhatóság és a hozzátét dielektromos állandója között. Az 1a foszfolén-oxid 47

reszolválásakor jó enantiomertisztaságot és reszolválhatóságot kaptunk, ha a hozzátét dielektromos állandója (ε) 5 és 40 közé esett (14. ábra).[6] A dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot és acetonitrilt additívként tartalmazó molekulakomplexekből sikerült egykristályokat előállítani a reszolválások során alkalmazott oldószerelegyben. Két esetben az additív kiszorította a foszfolén-oxidot (1a) a kristályszerkezetből így [DMS ( )-3] (15. ábra) és [DMF ( )-3] molekulakomplexeket kaptunk, míg acetonitril esetében, feltételezhetően nem csak az acetonitril, de az etil-acetát is beépült a diasztereomer mellett a kristályszerkezetbe. Röntgendiffrakcióval nem lehetett pontosan meghatározni az oldószereket, ezért általánosan additívként jelölöm a [( )-1a ( )-3 additív] komplexben (16. ábra). 15. ábra A [DMS ( )-3] molekulakomplex egykristály röntgenszerkezete (a -híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å)) 16. ábra A [( )-1a ( )-3 additív] molekulakomplex egykristály röntgenszerkezete (a -híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å)); az additív feltételezhetően acetonitril és etil-acetát elegye 48

A spiro-taddl-t [( )-3] tartalmazó kristályszerkezeteket páronként egymásra vetítve a C8-C9-C10 atomok illesztésével szemléltethetjük a nagymértékű egyezést a gazdamolekula [( )-3] konformációjában és az aceton, dimetil-formamid (17. ábra a), valamint 1-etilfoszfolén-oxid (1e) és dimetil-formamid vendégmolekulák (17. ábra b) egymáshoz képesti elhelyezkedését a kristályszerkezetben. A vendégmolekulák -híd kölcsönhatásban résztvevő -atomja mindhárom esetben hasonló pozícióban található. a b 17. ábra A kristályszerkezetek egymásra vetítése a C8-C9-C10 atomok illesztésével: a) [aceton ( )-3] és [DMF ( )-3]; b) [( )-1e [( )-3] és [DMF ( )-3] (a -híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem) 3.1.8 olland reszolválás reszolválás a racém vegyülettel rokonszerkezetű vegyületek jelenlétében olland kutatók azt találták, hogy a reszolválás során több reszolválóágens együttes alkalmazásával növelhető a reszolválás hatékonysága, később számos kísérletben bizonyították, hogy főként rokon szerkezetű reszolválóágensek erősíthetik egymás hatását. A Tanszéken a reszolválással foglalkozó kutatócsoport számos esetben tapasztalta, hogy a racém vegyülettel, vagy a reszolválóágenssel rokonszerkezetű királis de akár akirális molekula jelenléte is növelheti a reszolválás hatékonyságát. Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxidot (1a) az irodalomban ismert módon állítottuk elő. A nyers reakcióelegy tartalmaz 4% 1-fenil-3-metil-2-foszfolén-oxidot (4a) és nem meghatározott egyéb szennyezőket, amit oszlopkromatográfiás tisztítással választunk el a főterméktől. 2. hmgbr 1. S 2 h h 96% 4% 1a 4a 49

A nyerstermék 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) spiro-taddl-lal [( )-3] történő reszolválásakor jelentősen jobb enantiomertisztaságot értünk el, mint tiszta kiindulási vegyület esetében, viszont a molekulakomplexbe beépült szennyezéseket a reszolválás után oszlopkromatográfiás tisztítással tudtuk csak eltávolítani. Érdekes módon, amikor a melléktermékként keletkező 2-foszfolén-oxidot (4a) 4% mennyiségben a kémiailag tiszta kiindulási vegyülethez (1a) adtuk, azonos kristályosítási körülmények között, nem értünk el jelentős javulást az előző két kísérlethez képest. Tehát a nyerstermék reszolválásakor feltételezhetően egyéb melléktermékek vagy szennyezők segítik a reszolválást (8. táblázat).[2] 8. táblázat Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1a) olland reszolválása spiro-taddl-lal [( )-3] Kiindulási anyag ee (%) Termelés (%) S (-) 1a 53 87 0,46 Nyers termék 79 71 0,56 1a + 4a (96:4) 59 75 0,44 3.1.9 olland reszolválás reszolválás rokonszerkezetű reszolválóágensekkel Elvégeztük az 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválását ( )-2 és ( )-3 reszolválóágensek együttes alkalmazásával, a reszolválóágenseket 0,25 ekvivalens mennyiségben és az alap reszolválási eljárás körülményeit alkalmazva. A keletkező molekulakomplex [( )-1a (( )-2) 0,4 (( )-3) 0,6 ] összetételű volt 1 NMR alapján. A kristályosítást követően ee 77%-os tisztaságot értünk el, míg [( )-2] és [( )-3] reszolválóágensekkel külön-külön ee 71% illetve 53% tisztasággal kaptuk a foszfolén-oxidot [( )-1a]. A kapott molekulakomplexből [( )-1a (( )-2) 0,4 (( )-3) 0,6 ] aceton-pentán oldószerelegyben egykristályt növesztettünk, ami csak a [( )-1a ( )-3 aceton] molekulakomplexet tartalmazta. Összevetve a [( )-1a ( )-3 aceton] komplexet a korábbi [( )-1a ( )-2 aceton] komplexszel nagyon hasonlónak bizonyultak, csak az aceton helyzetében van kismértékű eltérés. A -híd kölcsönhatások 2 2 1, 5 5 2 atomtávolságai és a további C stabilizáló kölcsönhatások is nagy egyezést mutatnak a két szerkezetben. A [( )-1a ( )-3 aceton] komplex kisebb oldhatóságát okozhatja a spiromolekularész jelenléte, de akár a szerkezetek kisebb eltérései is. A kristályszerkezeteket egymásra vetítve szemléltethetjük a komplexek közti hasonlóságot (18. ábra). 50

18. ábra A [( )-1a ( )-2 aceton] és [( )-1a ( )-3 aceton] kristályszerkezetek egymásra vetítése az 1-2-5- C8-C9 atomok illesztésével. A [( )-1a ( )-2 aceton] szerkezetet zölddel ábrázoltam. A következő kísérletsorozatban a TADDL-t [( )-2] és spiro-taddl-t [( )-3] különböző arányban alkalmaztuk, de összmennyiségük az 1e vagy 1g racém vegyületre számolva 0,5 ekvivalens volt. A diagramokon a bemért spiro-taddl [( )-3] arányának függvényében ábrázoltam a kristályszerkezetbe beépült spiro-taddl [( )-3] arányát (zöld), enantiomertisztaságot (kék) és reszolválhatóságot (bordó). A reszolválásokat az alap reszolválás során alkalmazott körülményeken végeztük (19. ábra). Az 1-etil-foszfolén-oxid (1e) reszolválásakor mindkét reszolválóágens [( )-2 és ( )-3] az R enantiomer foszfolén-oxidot [(+)-(R)-1e] preferálta. A zöld görbe lineáris és meredeksége közelítőleg 1, tehát a TADDL [( )-2] és spiro-taddl [( )-3] aránya közelítőleg megegyezett a bemérési arányukkal. Ebből arra következtethetünk, hogy a két diasztereomer [( )-1e ( )-2], [( )-1e ( )-3] oldhatósága, stabilitása hasonló. A kék és bordó görbén látható, hogy a legjobb enantiomertisztaságot és reszolválhatóságot az összreszolválószer mennyiségére számított 60% spiro-taddl-lal [( )-3] értük el (9. táblázat, 19. ábra a). Az 1-etoxi-foszfolén-oxid (1g) esetében a két reszolválóágens [( )-2 és ( )-3] az 1g foszfolén-oxid különböző enantiomerjét preferálták. A zöld görbéből látszik, hogy függetlenül a bemérés arányától nagyrészt csak a spiro-taddl-lal [( )-3] képzett diasztereomer kristályosodott ki, vagyis a [( )-1g ( )-3] diasztereomernek jelentősen kisebb az oldhatósága és nagyobb a stabilitása, mint [(+)-1g ( )-2] komplexnek. A kék görbéből ugyan az látszik, hogy legjobb az enantiomertisztaság, ha az összreszolválószerre számított 40% spiro- TADDL-t [( )-3] alkalmazunk, ekkor azonban a termelés lecsökken, ezért a reszolválhatóság is romlik. A legjobb reszolválhatóság 100% spiro-taddl-lal [( )-3] érhető el (9. táblázat, 19. ábra b). 51

9. táblázat Az 1-etil- és 1-etoxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (1e,g) olland reszolválása Y bemért [( )-3] a (%) komplexben [( )-3] b (%) ee (%) Termelés (%) S (-) Et 100 100 23 78 0,18 (R) Et 60 69 36 58 0,21 (R) Et 40 47 32 55 0,18 (R) Et 25 23 12 54 0,07 (R) Et 0 0 10 71 0,07 (R) Et 100 100 58 91 0,53 (R) Et 80 97 75 50 0,38 (R) Et 60 93 77 34 0,26 (R) Et 40 88 81 15 0,12 (R) Et 0 0 20 60 0,12 (S) a Bemérés során a spiro-taddl [( )-3] aránya az összreszolválószer mennyiségére vonatkoztatva. b A kristályszerkezetbe beépülő spiro-taddl [( )-3] arányát 1 NMR alkalmazásával határoztuk meg. 100 0,25 100 1 80 0,2 80 0,8 60 ee % n/n% 40 20 0 0 n/n % 0 20 40 60 80 100 ee % n/n% S a 0,15 0,1 0,05 S 60 ee % n/n % 40 20 0 0 20 40 60 80 100-20 -0,2 n/n % ee % n/n% S b 0,6 0,4 0,2 0 S 19. ábra a) Az 1-etil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1e), b) az 1-etoxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (1g) olland reszolválása A kísérletsorozat eredményét tekintve a reszolválhatóságot csak kis mértékben vagy egyáltalán nem tudtuk növelni olland reszolválással, viszont képet kaphattunk egy-egy foszfolén-oxid esetében a két reszolválóágenssel képzett diasztereomerek egymáshoz viszonyított stabilitásáról. 3.1.10 Reszolválási eljárás az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-oxid enantiomerjeinek előállítására Kihasználva, hogy ( )-2 és ( )-3 reszolválóágensek 1f ellentétes enantiomerjeit preferálták, lehetőségünk volt egy eljáráson belül mindkét enantiomert kinyerni természetes borkősavból származtatott reszolválóágensek [( )-2 és ( )-3] felhasználásával (20. ábra). Az [(R)-1f ( )-2] előállítása során kristályosítást és négyszeres átkristályosítást követően 1:10 etil-acetát hexán oldószerelegyben ee 96%-os tisztasággal és 43%-os termeléssel kaptuk a molekulakomplexet. Az anyalúgok egyesítését követően 0,09 ekvivalens ( )-2 (az össz 52

TADDL mennyisége így 1 ekvivalens az (R)-1f-re számolva) hozzáadásával újrakristályosítottunk és [(R)-1f ( )-2] molekulakomplexet ee 82%-os tisztasággal és 22%-os termeléssel kaptuk. A másik antipód, (S)-1f előállítása céljából az újrakristályosítás anyalúgjához (ami még tartalmazott TADDL-t [( )-2] is) hozzáadtunk 0,47 ekvivalens spiro-taddl-t [( )-3] (1 ekvivalens az (S)-1f-re számolva) és kristályosítást követően 3:10 etil-acetát hexán oldószerelegyben [(S)-1f (( )-2) 0,4 (( )-3) 1,6 ] molekulakomplexet kaptuk ee 82%-os tisztasággal és 46%-os termeléssel. Az enantiomerek oszlopkromatográfiás eljárással nyerhetők ki a molekulakomplexekből, de az eljárás közben nem kellett oszlopkromatográfiás elválasztást alkalmazni, kihasználva azt a megfigyelést, hogy a foszfolén-oxid (1f) TADDL [( )-2] jelenlétében is túlnyomórészt spiro-taddl-lal [( )-3] képez diasztereomer komplexet. + r 1f [(R)-1f. (-)-2] ee: 96% t: 43% h h 0,5 eq. (-)-2 h h + Anyalúg(S>R)-1f C A Anyalúg(S>R)-1f ee: 18% t: 148% + [(R)-1f. (-)-2] ee: 27% t: 85% + Anyalúg (S>R)-1f h h A [(R)-1f. (-)-2] h h ee: 82% t: 22% 0,09 eq. (-)-2 A: kristályosítás, B: négyszeres átkristályosítás, C: anyalúgok egyesítése B [(S)-1f. ((-)-2) 0,4. ((-)-3) 1,6 ] ee: 82% t: 46% A h h h h 0,47 eq. (-)-3 + Anyalúg(S>R)-1f ee: 50% t: 126% + Anyalúg (S>R)-1f ee: 37% t: 80% 20. ábra Reszolválási eljárás az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1f) mindkét enantiomerjének előállítására ( )-2 és ( )-3 alkalmazásával 53

3.2 Más típusú foszfolén-származékok reszolválása TADDL-származékokkal Az általunk kidolgozott reszolválási eljárás alkalmasnak bizonyult a -atomon különböző aril-, alkil és alkoxi-szubsztituenst tartalmazó 3-foszfolén-oxidok (1a-g) reszolválására. A továbbiakban vizsgálni kívántuk eljárásunk kiterjeszthetőségét, ezért további, más típusú foszfolén-származékok reszolválását tűztük ki célul. Így 1-dietilamino-, 1-mentil-, és 1-fenil-etil-amin-3-foszfolén-oxidot (1i-k), 2-foszfolén-oxidokat (4a-b), 1-fenil- 3-foszfolén-szulfidot (5), és az 1-fenil-3-foszfolén-borán-komplexet (6) próbáltuk reszolválni ( )-2 vagy ( )-3 alkalmazásával. NEt 2 N h hme-4 S h 3 B h 1i 1j 1k 4a 4b 5 6 3.2.1 1-Dietilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása Az 1-dietilamino-3-metil-3-foszfolén-oxid (1i) reszolválása során TADDL reszolválóágenst [( )-2] és 1:5 arányú etil-acetát hexán oldószerelegyet alkalmazva nem keletkezett kristályos diasztereomer komplex, míg ugyanilyen körülmények között, spiro- TADDL-lal [( )-3], [(+)-1i ( )-3] molekulakomplexet kaptuk. Az enantiomertisztaság meghatározására nem sikerült analitikai módszert kidolgozni, ezért a kristályosítás után keletkező molekulakomplexet oszlopkromatográfiásan megbontottuk és a visszanyert foszfolén-oxid [(+)-(1i)] fajlagos optikai forgatóképességét mértük, [α] 25 D = + 28,6 (c 1,5, C 3 ). 3.2.2 Kovalens diasztereomerek elválasztása Az 1-[(1 R,2 S,5 R)-mentil]- és 1-[(S)-fenil-etil-amin]-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1j,k) legnagyobb eltérése az eddig vizsgált származékoktól, hogy a -atomon lévő szubsztituens is tartalmaz aszimmetria-centrumot, így ezek a vegyületek kovalens diasztereomer párok. A kovalens diasztereomerek elválasztása elvileg kromatográfiásan lehetséges, de ezen vegyületek izomerjeinek elválasztását eddig nem sikerült megvalósítani. Az 1-[(1 R,2 S,5 R)-mentil]-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1j) mind TADDL-lal [( )-2], mind spiro-taddl-lal [( )-3] képzett diasztereomer komplexet [( )-1j ( )-2], [( )-1j ( )-3] és sikerült diasztereomer megkülönböztetést elérni, míg 1-[(S)-fenil-etil-amin]-3-foszfolén-oxid 54

(1k) reszolválásakor TADDL-lal [( )-2] nem keletkezett kristályos diasztereomer komplex, spiro-taddl-lal [( )-3] történő kristályosítás esetében pedig racém foszfolén-oxid épült be a [1k ( )-3] molekulakomplexbe. Az 1-mentil-3-foszfolén-oxid (1j) diasztereomerek elválasztását TADDL [( )-2] alkalmazásával, kétszeri átkristályosítással, a komplex megbontása után egy diasztereomert [( )-1j] kaptunk, de a gyenge termelés miatt a reszolválhatóság csak 0,25 volt. Spiro- TADDL-lal [( )-3] jobb reszolválhatóság érhető el (0,4) viszont a diasztereomer tisztaság csak 90% volt, mely további átkristályosítással sem növelhető, így valószínűleg eutektikus pontot értünk el (10. táblázat). Az eredményekből látszik, hogy TADDL-származékokkal [( )-2 vagy ( )-3] megvalósítható kovalens diasztereomer foszfolén-oxidok elválasztása is. 10. táblázat 1-[(1 R,2 S,5 R)-mentil]-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1j) diasztereomerek elválasztása TADDLszármazékokkal Reszolválószer a oldószer b de c (%) Termelés (%) S (-) ( )-2 EtAc-ex [2:10] >99 d (72) 15 (47) 0,15 ( )-2 EtAc-ex [1:10] >99 (74) 25 (71) 0,25 ( )-3 EtAc-ex [2:10] 90 (62) 45 (110) 0,41 ( )-3 EtAc-ex [3:10] 84 (62) 47 (89) 0,39 a A reszolválás során 0,5 ekvivalens reszolválószert alkalmaztunk. b Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g racemát ]. c A diasztereomer tisztaság meghatározása 31 NMR alkalmazásával történt. d Egyszeres átkristályosítást követően. 3.2.3 1-Fenil- és 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-1-oxidok reszolválása Az 1-fenil-3-metil-2-foszfolén-oxid (4a) mind TADDL-lal [( )-2], mind spiro- TADDL-lal [( )-3] képzett diasztereomer komplexet [(( )-4a) 2 ( )-2] és [( )-4a ( )-3] etilacetát hexán, aceton-hexán oldószerelegyben. Meglepő módon a [(( )-4a) 2 ( )-2] molekulakomplex a többi diasztereomertől eltérő módon 2:1 arányban tartalmazta a vendéggazdamolekulákat. A spiro-taddl-lal [( )-3] képzett diasztereomer [( )-4a ( )-3] viszont 1:1 arányú volt. Az enantiomertisztaság meghatározására nem sikerült analitikai módszert kidolgozni, ezért a kétszeres átkristályosítást követően kapott molekulakomplexet oszlopkromatográfiásan megbontottuk és a visszanyert foszfolén-oxid [( )-4a] fajlagos optikai forgatóképességét mértük, [α] 25 D = + 196,0 (c 4, C 3 ). Az 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-oxid (4b) csak spiro-taddl-lal [( )-3] képzett diasztereomer komplexet [( )-4b ( )-3] etil-acetát hexán illetve aceton-hexán oldószerelegyben. Az etil-acetát hexán oldószerelegyet 1:5 arányban alkalmazva az ee 16%- 55

ról 96%-ra nőtt a második átkristályosítást követően és 37%-os termelést értünk el (11. táblázat). Aceton-hexán oldószerelegy alkalmazása során érdekes jelenséget tapasztaltunk, a szűrés után visszamaradt anyalúgból újból kikristályosodott a diasztereomer molekulakomplex [(+)-4b ( )-3], de az a másik enantiomert [(+)-4b] tartalmazta. A jelenséget magyarázhatjuk a szűrés során az oldószerelegy összetételének változásával vagy kinetikus kontroll érvényesülésével. Az első kiválásban, amit egy órás kristályosítást követően kaptunk a [( )-4b] dúsult fel, mivel [( )-4b ( )-3] diasztereomer gyorsabban keletkezett, a második kiválás, amit további négy óra kristályosítás után kaptunk [(+)-4b ( )-3] keletkezett, mert feltételezhetően ez a termodinamikailag stabilabb. Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú LC-vel történt. 11. táblázat Az 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-1-oxid (4b) reszolválása TADDL-származékokkal Reszolválószer a oldószer b ee c (%) Termelés (%) S (-) ( )-2 EtAc-ex [2:10] - - - ( )-3 EtAc-ex [2:10] 77 (33) 21 (72) 0,16 ( ) ( )-3 EtAc-ex [2:10] 96 d (16) 37 d (95) 0,35 ( ) ( )-3 aceton-ex [5:10] (49) (57) (47) (22) 0,23 0,13 (1. kiválás) ( ) (2. kiválás) (+) a A reszolválás során 0,5 ekvivalens reszolválószert alkalmaztunk. b Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g racemát ]. c Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú LC-vel történt. d Kétszeres átkristályosítást követően. + hme-4 4b h h 0,5 eq. (-)-3 h h 1h [(-)-4b. (-)-3] ee: 49% t: 47% + Anyalúg 4h [(+)-4b. (-)-3] ee: 57% t: 22% + Anyalúg 3.2.4 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid és borán-komplex reszolválása Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-szulfidot (5) a foszfolén-oxid (1a) foszforpentaszulfiddal történő reakciójában állítottuk elő inert atmoszférában. A reakció során jelentősebb mennyiségben (4%) az 1-fenil-3-metil-2-foszfolén-szulfid (7) is keletkezett kisebb mennyiségben jelenlévő szennyezők (1-2%) mellett. h 1a 2 S 5 S h S h 96% 4% 5 7 56

Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-szulfid (5) csak spiro-taddl-lal [( )-3] képzett diasztereomer komplexet etil-acetát hexán oldószerelegyben. A reszolválási eredményeket a 12. táblázatban tüntettem fel. Az első kísérletek során a tiszta kiindulási vegyület (5) reszolválását végeztük el fél ekvivalens reszolválóágenssel [( )-3] szobahőmérsékleten, majd 4 ºC-ra hűtve. Látható, hogy alacsony hőmérséklet rontott, a kristályosítási idő növelése javított az enantiomertisztaságon. A diasztereomer komplex átkristályosítása során viszont szétesett a komplex, ami feltételezhetően a gyengébb... S -híd kölcsönhatás következménye lehet. Ezt követően megkíséreltük a nyerstermék reszolválását, és jelentős mértékben javult az enantiomertisztaság ee >60%. Feltételezhetően a nyerstermékben jelenlévő szennyezők vagy rokonszerkezetű molekulák jelenléte befolyásolja pozitívan a reszolválhatóságot. A diasztereomer komplex összetétele 1 NMR alapján [(+)-5 (( )-3) 2 ] volt, ezért vizsgáltuk a reszolválóágens [( )-3] optimális mennyiségét. A nyerstermék esetében 1 ekvivalens spiro-taddl-lal [( )-3] ee 65%-os tisztaságot értünk el 60%-os termeléssel. Ezt követően a molekulakomplex [(+)-5 (( )-3) 2 ] átkristályosításkor nem esett szét és tiszta (+)-5 enantiomert tartalmazó diasztereomert kaptunk 42%-os termeléssel. Fél ekvivalens reszolválóágenssel, 1 napos kristályosítást követően is ee 99%-os tisztaságot értünk el, viszont gyengébb, 26%-os termeléssel. Amikor a melléktermékként keletkező foszfolén-2-szulfidot (7) 4% mennyiségben a racém elegyhez adtuk, rosszabb enantiomertisztaságot értünk el, mint kémiailag tiszta kiindulási vegyület reszolválásakor. Tehát a nyerstermék reszolválásakor tapasztalt jó eredményért a foszfolén-szulfid (5) reszolválásakor sem a 2-es helyzetben kettőskötést tartalmazó izomer (7) a felelős, hanem egyéb szennyezők.[2] 12. táblázat Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid (5) reszolválása spiro-taddl-lal [( )-3] Kiindulási anyag ( )-3 (ekv.) Idő (h) T (ºC) ee a (%) Termelés (%) S (-) 5 0,5 2 4 (7) (68) 0,05 5 0,5 2 20 (24) - - 5 0,5 4 4 (30) - - Nyers 0,5 2 20 (64) (13) 0,08 Nyers 0,5 4 20 (69) (52) 0,36 Nyers 0,4 4 20 (49) (8) 0,04 Nyers 1 4 20 99 (65) 42 (60) 0,42 5 1 4 20 (64) (49) 0,31 Nyers 0,5 24 20 (99) (26) 0,26 5 + 7 (96:4) 0,5 2 4 (0) - - 5 + 7 (96:4) 0,5 4 20 (20) - - a Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú LC-vel történt. 57

Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-borán komplex (6) sem TADDL [( )-2], sem spiro- TADDL [( )-3] reszolválóágenssel nem képzett kristályos diasztereomer komplexet több oldószerelegy kipróbálása, valamint olvadékból történő kristályosítás során sem. Ahogy azt már a korábbi fejezetekben ismertettem, a fő stabilizáló kölcsönhatás a foszforil -atomja illetve S-atomja, valamint a TADDL hidroxilcsoportja között kialakuló -híd kölcsönhatás, melynek hiányában nincs olyan erős kölcsönhatás, ami összetartaná a gazda-vendég kapcsolatot. 3.3 attagú -heterociklusok reszolválása TADDL-származékokkal Az elsősorban foszfolén-oxidokra kidolgozott és a legtöbb esetben jó eredménnyel alkalmazható reszolválási eljárást hattagú -heterociklusok reszolválására is alkalmazni kívántuk. Így megkíséreltük a 3-fenil-foszfabiciklo 3.1.0 hexán-oxid (8) és 1,2-dihidrofoszfinin-oxid-származékok (9) valamint dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxidok (10) reszolválását. h h Et hme-4 h NEt 2 8a 9a 9b 9c 10a 10b 10c 3.3.1 1,2-Dihidrofoszfinin-oxidok reszolválása A foszfabiciklohexán-oxidok (8) és dihidrofoszfinin-oxidok (9) előállításakor a foszfolén-oxidokat (1) kloroformból fázistranszfer körülmények között generált diklórkarbénnel reagáltatjuk. A termolízis során a foszfabiciklohexán-oxidok (8) ciklopropángyűrűje felnyílik, miközben hidrogén-kloridot vesztenek és a megfelelő 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok (9) két kettőskötés-izomerjei (9A és 9B) keletkeznek. Na/C 3 + TC - Y Y Y Y 1 8 9A 9B 75% 25% Az optikailag aktív foszfolén-oxidból (1a) kiinduló reakció során, feltételezhetően a tömény lúgos közegnek köszönhetően a foszfabiciklohexán-oxid (8a) racemizálódott. Az 58

optikailag aktív hattagú -heterociklusok (8, 9) előállítására más reakciósort kell kidolgozni, vagy a hattagú heterociklusok (8, 9) reszolválását kell megvalósítani. A 3-fenil-foszfabiciklo 3.1.0 hexán-oxid (8a) sem TADDL [( )-2], sem spiro- TADDL [( )-3] reszolválóágenssel nem képzett kristályos diasztereomer komplexet több oldószerelegy kipróbálása során sem. Az 1-fenil-1,2-dihidrofoszfinin-oxid (9a) TADDL-lal [( )-2] nem, míg spiro TADDL-lal [( )-3] kristályos diasztereomer komplexet [( )-9a ( )-3] képzett etil-acetát hexán és aceton-hexán oldószerelegyekben. A legjobb enantiomertisztaságot 1:2 arányú aceton-hexán oldószerelegyben értük el. 1 NMR alapján [( )-9a ( )-3] molekulakomplex keletkezett a major izomerre tekintve ee 40%-os tisztasággal. 31 NMR alapján megállapítható, hogy a major és minor izomer (9aA és 9aB) aránya a reszolválás során csak kis mértékben változott. A reszolválóágens tehát alkalmas ez esetben az enantiomerek megkülönböztetésére, ám meglepő módon a kettőskötés izomerek elválasztására nem. Kétszeres átkristályosítást követően a [( )-9a ( )-3] molekulakomplex 33%-os termeléssel keletkezett és ee 89%-os tisztasággal tartalmazta a major izomert (9aA) és ee 96%-os tisztasággal a minor izomert (9aB). R 1 h 9a R 2 R 1 R 2 Me (A) 75% Me (B) 25% R 1 aceton-hexán + h h h h + h h h h h (-)-3 R 2 [(-)-9aA. (-)-3], ee 89% [(-)-9aB. (-)-3], ee 96% 9aA:9aB=73:27 R 1 h (+)-9aA,B R 2 Az 1-etil-1,2-dihidrofoszfinin-oxid (9b) hasonló körülmények között végzett reszolválása során racém dihidrofoszfinin-oxid (9b) épült be a diasztereomer komplexbe [9b ( )-3]. Az 1-(4-metilfenil)-1,2-dihidrofoszfinin-oxiddal (9c) is keletkezett diasztereomer komplex [( )-9c ( )-3] és enantiomer megkülönböztetés is történt. Az enantiomertisztaság meghatározására viszont nem sikerült analitikai módszert kidolgozni, ezért a kristályosítás után keletkező molekulakomplexet oszlopkromatográfiásan megbontottuk és a visszanyert dihidrofoszfinin-oxid (9c) fajlagos optikai forgatóképességét mértük, [α] 25 D = 64,8 (c 2, C 3 ). 59

3.3.2 Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxidok reszolválása A dibenzo c.e 5,6 oxafoszforin-6-oxid (10a) reszolválásakor TADDL [( )-2] és spiro-taddl [( )-3] reszolválóágensek esetében is aceton-hexán, illetve toluol-hexán oldószerelegyeket alkalmazva racém dibenzooxafoszforin-oxidot (10a) tartalmazott a diasztereomer komplex. Más oldószerelegyeket acetonitril-hexánt, etanol-hexánt és etanolvíz-hexánt alkalmazva a -heterociklus (10a) egyedül kristályosodott. A 6-fenil-dibenzooxafoszforin-6-oxid (10b) reszolválásakor TADDL [( )-2] vagy spiro-taddl [( )-3] reszolválóágensek esetében is különböző oldószerelegyekben, mint etanol-aceton-hexán, aceton-hexán és toluol-hexán, csak a 6-fenil-dibenzooxafoszforin-6-oxid (10b) kristályosodott ki és TADDL-származékot [( )-2 vagy ( )-3] nem tartalmazott a kristályos kiválás. Feltételezhetően ez a molekula már túl nagyméretű, hogy képes legyen beépülni a TADDL-vegyületek által kialakított kristályos váz csatornáiba. A 6-dietilamino-dibenzooxafoszforin-6-oxid (10c) reszolválásakor TADDL [( )-2] reszolválóágenst alkalmazva racém vegyület épült be a kristályos diasztereomer komplexbe. Spiro-TADDL-lal [( )-3] 1:10 arányú etanol-hexán oldószerelegyben gyenge ee 17% tisztaságot értünk el, ha 4:10 arányú etanol-hexán oldószerelegyet alkalmaztunk ee 86% érhető el, viszont a termelés jelentős mértékben lecsökkent. Aceton-hexán oldószerelegyben racém elegyet kaptunk (13. táblázat). + + 0,5 h h Et-hexán h h h h h h * * NEt 2 NEt 2 NEt 2 10c (-)-3 [(-)-10c. (-)-3] (+)-10c 13. táblázat 6-Dietilamino-dibenzooxafoszforin-6-oxidok (10c) reszolválása spiro-taddl-lal [( )-3] oldószer a ee b (%) Termelés (%) S (-) Et-ex [1:10] 17 55 0,09 Et-ex [4:10] 86 10 0,09 Et-ex [2:10] 51 25 0,13 aceton-ex [2:10] racém a Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g racemát ]. b Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú LC-vel történt. 60

3.4 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása borkősav-származékok fémsóival koordinációs komplexképzéssel A TADDL-származékokkal [( )-2 vagy ( )-3] végzett reszolválási kísérletekkel párhuzamosan más reszolválóágensek alkalmazhatóságát is vizsgáltuk, annak érdekében, hogy olcsóbb, akár az iparban is alkalmazható reszolválási eljárást dolgozunk ki. Bár a TADDL-származékokkal végzett kísérletek számos esetben jó eredményt adtak (ee >99%), azonban azt is érdemes figyelembe venni, hogy a reszolválóágensek ára viszonylag magas, nagy mennyiségben nem állnak rendelkezésre, valamint a keletkező molekulakomplexek csak oszlopkromatográfiás eljárással bonthatók meg. Az irodalmi példák alapján kézenfekvő megoldásnak tűnt foszfolén-oxidok (1) reszolválására a DBTA, vagy DTTA alkalmazása. 104,3 Az irodalmi részben bemutatott eljárások alapján próbáltuk reszolválni a foszfolén-oxidokat (1), de számos oldószerelegyben valamint olvadékban történő kristályosítás eredménytelensége után arra a következtetésre jutottunk, hogy nem alakulnak ki olyan erős másodrendű kölcsönhatások, mely kristályos diasztereomer komplex kialakulását eredményezné. Továbbra is a borkősav-származékoknál maradva, a Kutatócsoport korábbi kísérleteit alapul véve, a DBTA kalcium-sójával próbáltuk reszolválni a -heterociklusokat. Egyesítve a borkősav-származékok kiváló királis felismerő képességét, a Ca 2+ -, Zn 2+ -, Cu 2+ -ionok koordináló képességével, jó eséllyel kiváló reszolválóágenshez juthatunk. 3.4.1 1-Fenil- és 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása Az 1-fenil- és 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1a és 1d) reszolválására kidolgozott eljárás azon alapul, hogy a ( )-kalcium-hidrogén-, -dibenzoil-(2r,3r)-tartarát [( )-Ca(-DBTA) 2, ( )-11] vagy a ( )-kalcium-hidrogén-, -di-p-toluil-(2r,3r)-tartarát [( )-Ca(-DTTA) 2, ( )-12] diasztereomer koordinációs komplexet képez sztereoszelektíven a foszfolén-oxidokkal (1a és 1d).[4,7] hc C Ch C - hc - C Ca 2+ Ch C p-mehc C ChMe-p p-mehc C - C Ca 2+ - ChMe-p C (-)-Ca(-DBTA) 2 (-)-11 (-)-Ca(-DTTA) 2 (-)-12 61

A reszolválóágensek [( )-11 vagy ( )-12] előre elkészíthetők DBTA vagy DTTA és Ca felhasználásával, sokáig eltarthatók, de a reszolválás során in situ is előállíthatók. A kidolgozott reszolválási módszer alapján a reszolválóágens [( )-11] forró etanolban készült oldatához hozzáadtuk a 4 ekvivalens foszfolén-oxid (1a,d) etil-acetátos oldatát. Szobahőmérsékleten kristályos kiválás jelent meg az oldatban, majd négy órás kristályosítást követően a kristályokat szűrtük és a [Ca(1a) 2 (-DBTA) 2 ] és [Ca(1d) 2 (-DBTA) 2 ] diasztereomer koordinációs komplexeket ee 53% és 60%-os tisztasággal kaptuk. A kristályos komplexeket tovább tisztítottuk digerálással, 24 órán keresztül 10:1 etanol-víz oldószerelegyben 60 ºC-on kevertettük a kristályokat. A diasztereomerek [Ca((R)-1a) 2 (-DBTA) 2 ] és [Ca((R)-1d) 2 (-DBTA) 2 ] ee 96% és 99%-os tisztaságú (R)-1a és (R)-1d enantiomereket tartalmaztak, amiket a komplex megbontását követően 48% és 39%-os termeléssel kaptunk. A komplexek megbontása, vagyis az enantiomerek visszanyerése [(R)-1a] és [(R)-1d] egyszerű preparatív eljárással történt, vizes ammóniás megbontással és extrakcióval. Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú LC, a komplexek sztöchiometriai összetételének meghatározása 1 NMR alkalmazásával történt. Az 1-fenil- és 1-naftil-foszfolén-oxidok (1a és 1d) reszolválását elvégeztük ( )-Ca(-DTTA) 2 [( )-12] reszolválóágenssel is a fent bemutatott eljárás alapján, azzal a különbséggel, hogy mind a kristályosításhoz, mind a digeráláshoz 10:1 etanol-víz elegyet alkalmaztunk és a kristályosítást 24 órán keresztül végeztük. Az oldószerelegy és kristályosítási idő változtatása szükséges volt a jó reszolválhatóság elérése érdekében. A kristályosítással és digerálással kapott diasztereomer komplexek [Ca((S)-1a)(-DTTA) 2 ], [Ca((R)-1d) 2 (-DTTA) 2 ] megbontása után (S)-1a és (R)-1d foszfolén-oxidokat ee 95% és 69%-os tisztasággal 55% és 29%-os termeléssel kaptuk (14. táblázat). A reszolválási módszer könnyen méretnövelhető, az 1-fenil-foszfolén-oxid (1a) reszolválása során ( )-11 alkalmazásával 17 g racém vegyületből sikerült 4 g (R)-1a enantiomert előállítani. Y rac-1 + 2+ CAr CAr Ca 2+ ArC ArC C C - 2 Ca Y n C C - 2 (-)-11 vagy (-)-12 + Y Y = h (1a), naftil (1d) Ar = h ((-)-11), p-meh ((-)-12) n=1 (1a, Ar=p-Meh) n=2 Y A képződött diasztereomer komplexek összetétele alapján felírhatunk egy általános képletet: [Ca(1) 2 (TA # ) 2 ] (ahol TA # : -DBTA vagy -DTTA), ennek megfelelően a 62

reszolválásokat 0,25 ekvivalens reszolválóágenssel [( )-11 vagy ( )-12] végeztük. Kivételt képez a [Ca((S)-1a)(-DTTA) 2 ], ebben az esetben 0,5 ekvivalens reszolválóágenst [( )-12] alkalmaztunk. Az eltérő összetétel alapján feltételezhetjük, hogy a kialakuló szupramolekuláris szerkezet [Ca((S)-1a)(-DTTA) 2 ] jelentősen eltér a másik három szerkezettől. Ráadásul 1a reszolválása során ( )-11 az (R)-1a enantiomert, míg ( )-12 az (S)-1a enantiomert preferálta. 14. táblázat Az 1-fenil- és 1-naftil-foszfolén-oxidok (1a és 1d) reszolválása ( )-Ca(-DBTA) 2 [( )-11] vagy ( )-Ca(-DTTA) 2 [( )-12] alkalmazásával koordinációs komplexképzésen keresztül Y Reszolválószer (ekv) Koordinációs komplex a ldószer ee (%) Termelés (%) S (-) h 0,25 ( )-11 [Ca(1a) 2 (-DBTA) 2 ] EtAc-Et 1:1 [4] b 96 (53) 48 (85) 0,46 Et(víz) [4] c 1-naftil 0,25 ( )-11 [Ca(1b) 2 (-DBTA) 2 ] EtAc-Et 1:1 [4] b Et(víz) [4] c h 0,50 ( )-12 [Ca(1a)(-DTTA) 2 ] Et(víz) [10] b,c 95 (57) 55 (64) 0,52 S Absz. konfig. 1-naftil 0,25 ( )-12 [Ca(1b) 2 (-DTTA) 2 ] Et(víz) [10] b,c 69 (50) 29 (48) 0,20 R a A diasztereomer komplexben a sztöchiometriai arányok meghatározása 1 NMR alkalmazásával történt. b Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g reszolválószer ]. c Digeráláshoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [ml oldószer /g reszolválószer ]. 3.4.2 A reszolválóágensek és a koordinációs komplexek termikus vizsgálata * A reszolválóágensek [( )-11 és ( )-12] valamint az 1-fenil- és 1-naftil-3-metil-3- foszfolén-1-oxidokkal (1a és 1d) képzett diasztereomer komplexeik termikus viselkedése, stabilitása és víztartalom meghatározása céljából szimultán TG/DTA és EGA-MS analízist végeztünk.[8] A reszolválóágensek [( )-11 és ( )-12] 140-150 ºC között olvadás nélkül kezdenek bomlani, amit a TG/DTA görbén az exoterm csúcs mutat (21. ábra), míg a diasztereomer komplexek 165-185 ºC között megjelenő endoterm csúcsa egyértelműen a komplexek olvadására utal (22. ábra). A diasztereomer komplexek olvadása közben elkezdődik a bomlásuk, amit a TG görbén a tömegveszteség rohamos növekedése és a DTA görbén az átlapoló exoterm csúcs megjelenése mutat. Az EGA-MS mérés alapján a tömegveszteséget C 2 fejlődése eredményezi, ami feltételezésünk szerint a -DBTA illetve -DTTA dekarboxileződésének 242 terméke (21. ábra, 15. táblázat). A legtöbb diasztereomer komplex egy vagy két lépésben vizet veszített, mielőtt megolvadt, vagy elbomlott volna. A 90 ºC alatt távozó víz feltételezésünk szerint gyengén kötött rácsvíz, ami nem befolyásolja nagymértékben a keletkező kristályszerkezetet. Viszont a * A méréseket a Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszéken végeztem és Dr. Madarász János nyújtott segítséget. 63

100 ºC felett távozó víz, erős -híd kölcsönhatások jelenlétére utal a -DBTA vagy -DTTA ionokkal, vagy koordinációs kötésre a Ca 2+ -ionnal (15. táblázat). Az erősen kötött víz hatással lehet a reszolválás mechanizmusára, az enantiomer megkülönböztetésre, a -ligand preferált konfigurációjára, valamint a koordinációs komplex sztöchiometriájára is. 21. ábra A ( )-11 reszolválóágens szimultán TG/DTA-MS vizsgálata a b 22. ábra a) A [Ca(1a) 2 (-DBTA) 2 ( 2 )] 2 2 és b) [Ca(1d) 2 (-DBTA) 2 ] szimultán TG/DTA vizsgálata 64

15. táblázat A termoanalitikai mérések adatai Koordinációs komplex Víz a % b TG 1 % c TG 2 % d DTA 1 ºC e DTA 2 ºC f DTA op ºC g DTA bomlás ºC [Ca(-DBTA) 2( 2)] 2 2 6,6 5,0 1,6 73 153-176 [Ca(-DTTA) 2( 2)] 2 5,0 2,2 2,8 70 112-176 [Ca(1a) 2(-DBTA) 2( 2)] 2 2 3,6 2,7 0,9 72 114 177 180 [Ca(1d) 2(-DBTA) 2] - - - - - 177 - [Ca(1a)(-DTTA) 2( 2)] 2 3,7 1,9 1,8 64 110 165 170 [Ca(1d) 2(-DTTA) 2( 2)] 2,1-2,1-109 183 187 a Az összes víztartalom. b Tömegveszteség az első lépésben. c Tömegveszteség a második lépésben. d,e,f Endoterm hőeffektus. f A komplexek olvadáspontja. g Exoterm hőeffektus. A reszolválóágensek [( )-11 és ( )-12] és diasztereomer komplexeik közti szerkezeti különbségeket szemléltethetjük a mintákról készült porröntgen és FTIR felvételekkel (23. ábra). A ( )-12 reszolválóágens (3. minta) a porröntgen felvétel alapján amorf, viszont a belőle képzett diasztereomer komplexek (6. és 7. minta) kristályos szerkezetűek. Összehasonlítva a diasztereomer komplexekről készült pordiffraktogramokat csak felületes hasonlóságokat mutatnak. Még az azonos ligandumot tartalmazó esetekben (4. és 6. minta illetve 5. és 7. minta), valamint az azonos reszolválóágenst tartalmazó pároknál is kisebb- nagyobb eltérések jelzik, hogy ezek a szerkezetek eltérő módon vagy tartalommal (különböző sztöchiometria, szolvát jelenléte) kristályosodhattak. A kristályszerkezetek további vizsgálata céljából FTIR méréseket is végeztünk, a 23. ábra a -DBTA iont tartalmazó komplexekről készült mérések spektrumait tartalmazza. A 2800 cm -1 feletti tartomány a -híd kölcsönhatásokról ad információt. Jelentős különbség látható az 5. minta spektrumán, a 2. és 4. mintához képest, amelyeknél a 3500 cm -1 feletti intenzív csúcsot a víz jelenlétével magyarázhatjuk. a b 23. ábra a) A 2-7. minták porröntgendiffrakciós vizsgálata b) 2.,4.,5. minták FTIR spektruma 2.: [Ca(-DBTA) 2 ( 2 )] 2 2 ; 3.: [Ca(-DTTA) 2 ( 2 )] 2 ; 4.: [Ca(1a) 2 (-DBTA) 2 ( 2 )] 2 2 ; 5.: [Ca(1d) 2 (-DBTA) 2 ]; 6.: [Ca(1a)(-DTTA) 2 ( 2 )] 2 ; 7.: [Ca(1d) 2 (-DTTA) 2 ( 2 )] 65

3.4.3 A [Ca((R)-1a) 2 (-DBTA) 2 ] koordinációs komplex egykristály röntgenszerkezete A kristályszerkezet és az abszolút konfiguráció meghatározása céljából egykristály röntgendiffrakciós vizsgálatot végeztünk [Ca(1a) 2 (-DBTA) 2 ] koordinációs komplexen (24. ábra).[7] Két foszfolén-oxid molekula (1a) és két -DBTA ion koordinálódik a központi kalcium ionhoz. A kristály sztöchiometriai összetétele egyszerűsítve 1a:-DBTA:Ca 2+ 2:2:1 írható le. A (+)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid [(+)-1a] abszolút konfigurációja R. A kristályszerkezet alapja egy pszeudo-centroszimetrikus elrendezés minden molekuláris és ionos komponens tekintetében, aminek középpontjában a Ca 2+ -ion van. A ligandumok elrendeződése olyan, mintha két egymástól független és egymásra merőleges tengelyen helyezkedne el a két foszfolén-oxid (1a) és a két -DBTA ion. A két pszeudo-tengely metszéspontjában van a Ca 2+ -ion, ami a pszeudo-szimmetrikus középpont. A Ca 2+ -ionoknak jelentős szerepe van a makroszkopikus kristály kialakításában, mivel a Ca 2+ -ionokon keresztül összekapcsolódott -DBTA egységek végtelen egydimenziós polimer láncot hoznak létre, megszabva az a kristálytani tengely irányában a periodicitást. A két foszfolén-oxid (1a) a láncra ráépülve a Ca 2+ -ionhoz koordinálódik, ami az elsődleges összetartó erő és a királis felismerés eszköze (24. ábra). 24. ábra A [Ca((R)-1a) 2 (-DBTA) 2 ] koordinációs komplex egykristály röntgen szerkezete (a polimer láncot alkotó ionos-koordinációs kötés rendszert barna kötéssel ábrázoltam, a foszfolén-oxidok (1a) koordinációs kötéseit szürkével, szürke háttérrel emeltem ki a monomer egységet) A szerkezeten ionos és apoláris rétegződés figyelhető meg, az apoláris réteget a -DBTA kinyúló fenilcsoportjai alkotják (25. ábra). A köztük fellépő gyenge C- π (X Cg 3,247-3,635 Å) és π π (Cg Cg 3,989-4,235 Å) kölcsönhatások stabilizálják a 66

szerkezetet a b és c tengelyek irányában. A Ca 2+ -ionhoz hat ligandum koordinálódik -atomokon keresztül oktaéderes elrendeződésben. Két egymástól független részlegesen betöltött atomi hely jelenik meg a szóródás modellen, kiegészítve a koordinációs szférát, de jelenlétük csak egy nagyobb szerkezeti egységben értelmezhető. A -DBTA és foszfolén-oxid (1a) között -híd kölcsönhatások is kialakulnak. abár a teljesen kielégítő -híd rendszer analízisét gátolja a -atomok helyzetében lévő rendezetlenség. A várt erős kölcsönhatások helyett számos gyengébb C kölcsönhatás van jelen (lásd Kísérletek részletes leírása). 25. ábra A [Ca((R)-1a) 2 (-DBTA) 2 ] koordinációs komplex egykristály röntgen szerkezete (illeszkedés ábra) 3.4.4 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása Ca(-DBTA) 2 alkalmazásával Az 1-fenil- és 1-naftil-szubsztituált-foszfolén-oxidokra (1a és d) kidolgozott eljárást alkalmaztuk a többi származék (1b,c,e-h) reszolválására is.[8] A reszolválások eredményeit a 16. táblázatban foglaltam össze. Az 1-(2-metilfenil)- és 1-(4-metilfenil)-foszfolén-oxid (1b,c) reszolválására teljesen alkalmatlannak bizonyult az eljárás, ugyanis racém foszfolénoxid épült be a diasztereomer komplexbe. Az alkil- és alkoxi-származékok (1e-h) esetében is csak gyenge enantiomer megkülönböztetést értünk el digerálást követően (ee 32-75%). 67