A helyileg alkalmazott nikotinamid összehasonlítása a Clindamycin géllel a gyulladásos acne vulgaris kezelésében Szerzők: AR SHALITA State University of New York College of Medicine, Brooklyn, NY, USA JG SMITH University of South Alabana School of Medicine, Mobile, AL, USA LC PARISH Jefferson Medical College, Thomas Jefferson University Philadelphia, PA, USA MS SOFMAN Medical College of Georgia, Augusta, GA, USA DK CHALKER Medical College of Georgia, Augusta, GA, USA
Az antimikrobiális szereket helyileg és szisztémásan több mint 30 éve széleskörűen alkalmazzák a gyulladásos acne vulgaris kezelésében. Bár ezek a szerek általánosságban továbbra is hatékonyak (1-4), használatukat összefüggésbe hozták a rezisztens Staphylococcus és Propionibacterium törzsek megjelenésével (5-9). 1976-ban még 1000 acnés beteg bőréből származó mintában minden Propionibacterium antibiotikum-érzékeny volt (10). Ezzel szemben 17 évvel később az Angliában vizsgált 468 beteg 40%-ában azonosítottak olyan Propionibacterium törzset, mely egy vagy több antibiotikummal szembeni rezisztenciát mutatott (11). Erre a helyzetre reagálva irányelveket fogalmaztak meg az acne kezelésére használt antimikrobiális szerek alkalmazásának korlátozására. A Propionibacterium rezisztenica tekinthető a sikertelen antimikrobiális terápia okának. Ezek a megfigyelések újból felkeltették az érdeklődést az acne olyan alternatív terápiái iránt, amelyek az antimikrobiális kezelés eredményességét a baktérium rezisztencia problémájától mentesen érik el. A nikotinamid nagyon hatékony gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik (12-17), és a vegyületet korábban alkalmazták már mind szisztémásan, mind helyileg különböző gyulladásos bőrbetegségekben (18-20). A jelen vizsgálat célja a helyileg alkalmazott 4%-os nikotinamid gél és az 1%-os clindamycin gél hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása volt a gyulladásos acne vulgaris kezelésében. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK Egy 12 hetes, multicentrikus, kettős-vak, randomizált, párhuzamos, aktív-kontrollos vizsgálat került kivitelezésre. 8 hétig minden centrumban követték a betegeket, míg két centrum 12 hétig végezte a követést. Sajnálatos módon a hosszabb követési időszak esetén a betegszám nem volt elegendő ahhoz, hogy kellően megbízható elemzést lehessen készíteni. Hetvenhat 13 és 35 év közötti, mérsékelten súlyos acne vulgarisban szenvedő férfi és nő került be a vizsgálatba. A mérsékelten súlyos acnét az arcon található legalább 15 papula és/vagy pustula jelenlétével definiálták. Az elsősorban acne comedonica típusú elváltozásokkal rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. Minden aktuális kezelést leállítottak az alábbi ütemezés szerint: a helyileg alkalmazott acne ellenes terápiát (antimikrobiális szerek, gyógyhatású kozmetikumok, szappanok, samponok, sugárkezelés, corticosteroidok és vizsgálati készítmények) legalább 2 héttel a vizsgálat kezdete előtt; a szisztémásan alkalmazott antimikrobiális szereket és corticosteroidokat 12 héttel a vizsgálat kezdete előtt; a szájon át szedett isotretinoint
pedig 2 évvel a vizsgálat kezdete előtt kellett elhagyni. A vizsgálat alatt az egyetlen egyidejűleg szedhető gyógyszer az orális fogamzásgátló tabletta volt, amennyiben már több mint három hónapja szedte a beteg és nem volt várható dózismódosítás a vizsgálat ideje alatt. A kizárási kritériumok az alábbiak voltak: terhesség, szoptatás, háromnál több noduláris lézió az arcon, bármilyen aktív bőrbetegség jelenléte a gyulladásos acne vulgárison kívül, a vizsgálati készítményekkel szembeni ismert túlérzékenység, Crohn betegség, colitis ulcerosa vagy antibiotikum okozta colitis az anamnézisben. A beválogatás előtt a betegek tájékozott belegyezésüket adták. A kezdő beválogatási vizit során felvették a betegek anamnézisét és a betegeket bőrgyógyászati vizsgálatnak vetették alá a vizsgálatban való részvételi alkalmasságuk megítélésére. Meghatározták az arcon található léziók számát, feltüntetve a papulák, a pustulák és a ciszták megoszlását is (kiindulási értékek). Emellett a vizsgáló meghatározta az acne súlyossági fokát az Allen és Smith (21) által módosított Cook és mtsai (22) módszer szerint (1. táblázat). 1. táblázat: Acne Súlyossági Skála 0. fokozat Az arcbőr tiszta, elszórtan néhány comedo vagy papula található alapos vizsgálattal 2. fokozat Az arc körülbelül negyedén láthatók kis papulák (6-10) és comedók. Néhány pustula vagy kiemelkedő papula előfordulhat. 4. fokozat Az arc körülbelül felén láthatók kis papulák és comedók. Néhány pustula vagy kiemelkedő papula előfordulhat. 6. fokozat Az arc háromnegyedén láthatók papulák és/vagy nagy nyílt comedók. Általában számos pustula is jelen van. 8. fokozat Gyakorlatilag az egész arcot beborítják a kifejezetten gyulladt léziók. Azok a betegek, akik megfeleltek a beválogatási kritériumoknak, a 4%-os nikotinamid géllel vagy az 1%-os clindamycin géllel történő kezelés egyikét kapták randomizált kettős-vak elrendezésben. Minden beteget arra kértek, hogy naponta kétszer kenje be az arcát a készítménnyel. A betegek elegendő mennyiségű Ivory szappant és Suave sampont kaptak ahhoz, hogy kizárólag ezeket használhassák az arc illetve a haj tisztítására a vizsgálat során. Minden beteget visszahívtak a kezelés 4. és 8. hetében utánkövetési vizsgálatra a klinikai javulás megítélése, valamint a mellékhatásokkal kapcsolatos információk felvétele végett. Minden utánkövetési vizit során a vizsgáló megismételte az Acne Súlyossági Skála és az Acnes Léziószám Skála felvételét, valamint értékelte az acne
általános javulását a Gyulladásos Acne Globális Orvosi Értékelő Skálája segítségével: +3 = sokkal jobb, +2 = mérsékelten jobb, +1 = kicsit jobb, 0 = nincs változás, -1 = rosszabb. A demográfiai adatokat a Student féle t teszttel elemezték. Az Orvosi Globális Értékelő Skála kategorikus értékeit a Cochran-Mantel Haenszel (CMH) féle χ 2 teszt segítségével elemezték. Az Acne Súlyossági Skála és az Acnés Léziószám Skála kiindulási értékhez viszonyított %-os változásait kovariancia analízis segítségével jellemezték. Minden statisztikai elemzés kétoldalas próba volt, és a statisztikai szignifikancia határát P 0,05-ként definiálták. Az eredményeket átlag±sem formájában adták meg. EREDMÉNYEK Hetvenhat 13 és 35 év közötti (átlagos életkor: 21,3 év) beteg, 23 férfi és 53 nő került beválogatásra a vizsgálatba. A demográfiai mutatókat illetően nem volt szignifikáns eltérés a két kezelési csoport között. Tizenhét beteg nem fejezte be a vizsgálatot, kilencen közülük a nikotinamid, nyolcan a clindamycin csoportban voltak. A vizsgálat idő előtti abbahagyásának okai között szerepelt mellékhatás (nikotinamid 2), sikertelen utánkövetés (nikotinamid 7, clindamycin 5), nem orvosi okok (clindamycin 2), vagy a kiindulási állapothoz képesti romlás (clindamycin 1). A hatékonysági eredmények azon 49 értékelhető betegtől származnak (nikotinamid 21, clindamycin 28), akik a kezelési időszak alatt legalább egy vizsgálaton részt vettek, és akiknél nem fordult elő protokoll-sértés. Mind a clindamycin, mind a nikotinamid kezelés az acne súlyosságának progresszív mérséklődését eredményezte 4 és 8 hét kezelés után (1. ábra). Kiinduláskor az átlagos acne súlyossági foka a nikotinamid kezelési csoportban (4,78±0,19) szinte azonos volt a clindamycin csoport értékeivel (4,84±0,19). A 8 hetes kezelés után az acne súlyossági skála értékei 2,48±0,39-re csökkentek a nikotinamid kezelt betegek körében(-51,6±7,0 %), míg 3,07±0,33-ra csökkentek a clindamycint használó betegeknél (-38,4±6,1 %). A különbség nem volt szignifikáns a nikotinamid és clindamycin kezelt betegek között. Hasonlóképp a nikotinamid és a clindamycin közel azonos mértékű csökkenést okozott az acnés léziók (papulák és pustulák) számában a 8 hetes kezelés végén. Az acnés léziók száma 27,6±2,4-ről 13,5±2,8-ra csökkent (- 59,5±9,0 %) a nikotinamid kezelési csoportban, a clindamycin csoportban pedig 29,3±2,0-ról 17,0±2,4-re, ami -42,7±7,8 % változást jelentett (2. ábra). Végezetül, a vizsgálat során nem volt szignifikáns különbség a Gyulladásos Acne Globális Orvosi
Értékelő Skála kiindulási értékhez viszonyított globális változását illetően a nikotinamid és clindamycin kezelt csoportban (3. ábra). A 4. héten a nikotinamid kezelésben részesülő betegek 36%-át, míg a clindamycin kezelésben részesülők 40%-át minősítették mérsékelten, vagy sokkal jobb állapotúnak. A 8 hetes kezelés után a reagálási arány 86%-ra nőtt a nikotinamid csoportban, míg 68% volt a clindamycin csoportban (P=0,19). 1. ábra
2. ábra 3. ábra
A mellékhatások gyakorisága hasonló volt a két csoportban (10 nikotinamiddal és 9 clindamycinnel kezelt beteg), és csupán az alkalmazás helyén megjelenő reakciókból álltak. Lokálisan enyhe illetve mérsékelten súlyos pruritus és fokozott zsírosodás volt megfigyelhető a clindamycin alkalmazási területén, míg enyhe szúró, csípő érzést jeleztek a helyileg használt nikotinamid esetén. Az acne vulgaris kezelése során észlelt helyi reakciók hátterében korábbi vizsgálatok során a vivőanyagok szerepe merült fel (1-2). MEGBESZÉLÉS A nikotinamid a niacin fiziológiásan hatékony formája, ami a multivitamin készítményekben is megtalálható B 3 vitamin forrása. A nikotinamid a nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD) és a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADP) koenzimek prekurzora. Farmakológiai készítményként a nikotinamidot gyulladáscsökkentő hatása miatt alkalmazták egyes bőrbetegségekben, mint pl. bullosus pemphigoidban (18), neurobiosis lipoidicaban (19) és herpetiform dermatitisben (20). A vizsgálat során azt találták, hogy a lokális nikotinamid gél hatékonysága, vélhetőleg gyulladáscsökkentő hatásán keresztül, ekvivalens a helyileg alkalmazott clindamycinnel az acne vulgaris kezelésében. A nikotinamid pontos hatásmechanizmusa az acne vulgaris kezelésében nem tisztázott: a nikotinamidról kimutatták, hogy elfedi a kálium jodid indukálta gyulladás tüneteit egészséges önkénteseken (12), továbbá jelentősen enyhítette a 12-Otetradecanoyl-phorbol-12-acetát által okozott bőrgyulladást egéren (13). A nikotinamid gyulladáscsökkentő hatását a hízósejtek hisztamin kibocsátásának (14), a neutrofilek kemotaxisának és gyulladásos mediátor felszabadításának gátlásán (15), a hisztamin receptorok blokkolásán (16), továbbá a limfocita átalakulás szuppresszióján (17) keresztül fejtheti ki. A nikotinamidnak ezeken felül szerteágazó hatásai vannak, mint pl. szabadgyök fogó hatás (23), a foszfodiészteráz gátló hatás (24), a szerotonin szintézist fokozó hatás (25), melyek szintén hozzájárulhatnak e vegyület farmakológiai hatásaihoz. A nikotinamid egyes, vagy összes ilyen jellegű farmakológiai hatásai elősegíthetik a gyulladásos acnés léziók gyógyulását és az új léziók kialakulásának megelőzését. A 8 hetes kezelést követően a 4% nikotinamid és az 1% clindamycin gél azonos terápiás hatékonysággal bírtak az acne vulgaris kezelésében a Gyulladásos Acne Globális Orvosi Értékelő Skála, az Acnés Léziószám Skála és az Acne Súlyossági
Skála eredményei alapján. A helyi clindamycin kezeléssel szemben (26, 27), a helyileg alkalmazott nikotinamid nem idézett elő sem antibiotikum rezisztenciát, sem pseudomembranosus colitist. A helyileg és szisztémásan alkalmazott antimikrobiális szerek, mint például a clindamycin, az erythromycin és a tetracyclin óvatos alkalmazása mára már általánosan elfogadott az antimikrobiális rezisztencia terjedése miatt. GYÓGYSZERNEVEK Clindamycin-foszfát gél 1%: Cleocin Nikotinamid gél: Papulex ÁBRÁK: 1. ábra: Acne Súlyossági Skála: az acne súlyosságának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva. 2. ábra: Az Acnés Léziószám Skála: az acnés léziók számának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva. 3. ábra: Gyulladásos Acne Globális Orvosi Értékelő Skála: a mérsékelten súlyos, vagy sokkal jobb állapotú beteg aránya HIVATKOZÁSOK: Topical Nicotinamide_vs_Clindamycin Gel.pdf angol nyelvű, a niacide.hu oldalra feltöltött cikkben találhatóak meg.