Fókuszban a méhnyakrák megelőzése: védőoltással a rák ellen Koiss Róbert dr. Egyesített Szent István és Szent László Kórház Nőgyógyászati Onkológiai Oszt.
A méhnyakrák megelőzésének aktuális kérdései Koiss Róbert dr. Egyesített Szent István és Szent László Kórház Nőgyógyászati Onkológiai Oszt.
Méhnyakrák Globálisan: minden 2. percben meghal egy nő ( 270.000 / év) Európában: minden 18. percben egy nő hal meg ( 30.000 / év) Magyarországon: 1200 új eset/év 450 nő hal meg méhnyakrák miatt
A HPV típusok előfordulása méhnyakrákban HPV 16/18 a méhnyakrákok ~72%-ban kimutatható 16 + 18 + 45 + 31 + X + 33 + 52 + 58 + 35 + 59 + 56 57.6% 71.7% 77.4% 81.3% 85.0% 87.9% 90.1% 91.8% 93.3% 94.6% 95.7% 0 20 40 60 80 100 Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. N Engl J Med 2003; 348: 518 27.
Nőkben a HPV által okozott rákoknak > 90%-a méhnyakrák 1 A méhnyakrák a 2. leggyakoribb daganatos megbetegedás a 15-45 éves korú nőkben 2 SITE Cancer Attributable to HPV: N of cases/year % of all HPVattributable cancer Attributable to HPV 16/18 Attributable to HPV 16/18 % Cervix 492,800 93.5% 344,900 70% Vulva, Vagina 16,000 3% 12,800 80% Anus 14,300 2.7% 13,100 92% Oropharynx 1,100 0.2% 1,000 91% Mouth 2,900 0.5% 2,800 97% TOTAL 527,100 374,600 (71%) 1.Table adapted from D. M. Parkin, F. Bray, Vaccine 24 Suppl 3 (2006) 2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002, IARC CancerBase 5(2.0), IARC Press, Lyon, France, 2004.
Az onkogén HPV fertőzés- méhnyakrák incidencia az életkor függvényében HPV fertőzést évtizedekkel később követi a méhnyakrák 1 A méhnyakrák incidenciája két csúcsú 2 30%-a a méhnyakráknak 45 éves kor előtt jelentkezik 2 Onkogén HPV, % 20 15 10 5 0 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 A méhnyakrák életkor specifikus incidencia aránya, per 100,000 életév Cervix cc. incidencia Onkogén HPV infekció prevalence 1. Bosch FX, et al. J Clin Pathol 2002; 55:244 265. 2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004.
A HPV előfordulása a szexuálisan aktív korban A HPV fertőzés előfordulása az életkorral csökken 1,2 Az újbóli HPV fertőzés kockázata az életkorral együtt csökken Az új HPV fertőzéshez köthető CIN2/3 csökken 1,2 A tartós HPV fertőzés gyakorisága nő 2 A méhnyakrák kockázata nő A HR-HPV törzsek szelektálódnak - HPV 16-18-45-31 törzsek prevalenciája nő 1. PaolaMenegazzi, Luisa Barzon, Giorgio Palu, Elisa Reho, Luigi Tagliaferro:Human Papillomavirus Type Distribution and Correlation with Cyto-Histological Patterns inwomen fromthe South of Italy Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologyVolume 2009, Article ID 198425, 4 pages doi:10.1155/2009/198425 2. Rodríguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME, Solomon D, Guillén D, Alfaro M, Morales J, Hutchinson M, Katki H, Cheung L, Wacholder S, Burk RD.:Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. J Natl Cancer Inst. 2010 Mar 3;102(5):315-24. Epub 2010 Feb 15
Életkor és az onkogén HPV infekció viszonya Onkogén HPV incidencia magasabb a fiatal nőkben A primer és az újrafertőződés lehetősége egész életen át megmarad 30 Hosszútávú védelem biztosítása 25 Incidenca arány % 20 15 10 5 0 15 19 20 24 25 29 30 34 35 39 40 44 45 48 Életkor specifikus incidenciája az onkogén HPV fertőzésnek legalább 14 hónapos nyomonkövetési idő alatt Ontario (Canada) Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421 425.
A HPV életciklusa érett laphám-sejtek laphám réteg parabazális sejtek bazális (ős) sejtek A vírus 2-24 óra alatt jut be a bazális sejtbe. hámsérülés helye cervix felszín bazális membrán normál epithelium....... fertőzött epithelium az új vírusokkal teli epitheliális sejtek lelökődése új vírusok összeépülése (L1, L2) virális DNS replikáció (E6, E7) a vírus DNS a sejtmagba jut (E1, E2 / E6, E7) bazális sejtek fertőzése (E1, E2) Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54.
HPV életciklusa és az immunrendszert kijátszó képessége 1 Cervixepithelium Cervixnyakcsatorna A HPV életciklus -intraepitheliális Nincs viraemia Nincs sejtelhalás Nincs gyulladás A nők mindössze 50%-nál alakul ki mérhető immunválasz egy HPV fertőzés után 2,3 Azon nőknél, ahol mérhető antitestszint emelkedés jelentkezik a természetes infekció után, ez az antitestszint alacsony 2 Az alacsony antitestszint nem biztosít védelmet az újrafertőződéssel szemben 2 1. Stanley M. Vaccine 2006; 24(Suppl 1):S1/16 S1/22, 2. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324 327; 3. Carter J. et al. J Infect Dis. 2000; 181:1911-19.
A HPV életciklusa : fejlett mechanizmusok az immun-védelem kijátszására1-4 Gyenge expozíció az APC-k részére a vírus részecskék a nyálkahártya felszínéről a külvilág felé ürülnek 1-4 1-4 nem a HPV-k okozzák a/ keratinocyta halálát Nincs gyulladás mediátorok / erős immun-inger a bazális epitheliális sejtek DNS-ébe integrálódik 1-4 1-4 Lokális immunosuppressio sejten belül replikálódik, mindvégig intraepithelialis marad 1-4 a fertőzés lokális1-4 az epitheliumot micro-abrasiokon át fertőzi 1-4 Nincs viraemia 1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16
Cervarix : tartósan magas anti-hpv 16/18 neutralizáló antitestek* több mint 8 éven át HPV 16 (GMT, ED 50 ) 100000 10000 1000 100 10 100 % seropozitivitás A természetes fertőzésnél több mint 7x magasabb ellenanyagszintek 1 100000 PRE [M7] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] Első oltás után eltelt idő hónapokban HPV 18 (GMT, ED 50 ) 10000 1000 100 10 100% seropozitivitás A természetes fertőzésnél több mint 4x magasabb ellenanyagszintek 1 PRE [M7] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] Első oltás után eltelt idő hónapokban HPV-001 HPV-007 PRE = pre-vaccination; * By PBNA. Combined analysis of HPV-001/007/023 in the subcohort Adapted from Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; HPV-023
Szisztémás ellenanyagszint emelkedés lokális ellenanyagszint emelkedést jelent!!! Az im. vakcináció szérum antitestek képződését indukálja A vakcina-indukálta szérum antitestek transzudációval jutnak az infekció helyére 1-4 A CVS-ben levő antitestek képesek csak meggátolni a vírus bejutását a sejtbe 7,8 Minél magasabb a szérum ellenanyagszint, annál magasabb a CVS-ben 5,6 1. Parr EL et al. J Virol 1997;71(11):8109-15, 2. Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst 2003;95(15):1128-37, 3. Schiller JT et al. Nat Rev Microbiol 2004;2(4):343-7, 4. Kemp TJ et al. Clin Vaccine Immunol 2008;15(1):60-4, 5. Stanley et al. Vaccine 2006; 24 Suppl 3, S106, 6. Poncelet et al. ESPID, Porto, Portugal 2007; Abstract 37, session ES2, 7. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16, 8. Einstein M, Cancer Immunol Immunother 2007; 57(4):443-51.
Minél magasabb az ellenanyagszint a szérumban, annál magasabb a CVS-ben Cervarix (HPV-014 vizsgálat) - 15-55 éves nők Anti-HPV-16 24 hónap Anti-HPV-18 Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in CVS 2.5 2 1.5 1 0.5 0-0.5 15-25 years 26-45 years 46-55 years R = 0.9031 R = 0.7280 R= 0.8753 Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in CVS 3 2.5 2 1.5 1 0.5 15-25 years 26-45 years 46-55 years R = 0.9114 R = 0.8235 R = 0.9328-1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in serum 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in serum Presentation by T. Schwarz Eurogin 2007 Schwarz TF. et al. Immunogenecity and tolerability of an HPV 16/18 AS04 adjuvanted prophylactic cervica lcancer vaccine in women aged 15-55 years Vaccine 27 (2009) 581-587)
A méhnyakrák elleni oltás milyen védettséget biztosít a rákmegelőző állapotokkal szemben?
Évről évre bizonyított 100%-os védelem a HPV-16/18 okozta CIN2+ ellen Vizsgálat HPV 16/18 okozta CIN2+ Cervarix TM kontroll Vakcina hatékonyság n n % 95% CI HPV-001 27 hó 1 0 3 100 NA A kezdeti hatékonysági vizsgálat és az utánkövetés kombinált analízise 4,5 év 2 5,5 év 3 6,4 év 4 0 5 100-7.7-100 0 7 100 32.7-100 0 9 100 51.3-100 1.Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. 2.Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55 3.Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007, abstract 4900 4.GSK Vaccine HPV 007 Study Group, Lancet 3.Dec.2009., n = number of subjects reporting at least one event in each group
Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN2+ megelőzésében (TVC naive csoport) HPV DNA típus a lézióban VE (95% CI) HPV-16/18 99.0 (94.2, 100) TVC-naïve cohort = total vaccinated cohort of HPV-naïve women. At Month 0: Normal cytology; HPV DNA negative for 14 oncogenic types; Seronegative for HPV 16 and 18.N = 11,641; 1 dose; Case counting 1 day post-dose 1. Paavonen J et al for the PATRICIA study group. 26 th International Papillomavirus Conference. 2010; Abstract
Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN2+ megelőzésében End-of-study: ATP-E Cohort: HPV Type Assignment Endpoint Group N n Vaccine Efficacy (95% CI) % LL UL P-value CIN2+ HPV-16/18 CIN2+ HPV-16 CIN2+ HPV-18 Vaccine 7338 1 Control 7305 92 Vaccine 6296 0 Control 6160 79 Vaccine 6789 1 Control 6739 19 98.9 93.8 100 <0.0001 100 95.3 100 <0.0001 94.8 67.2 99.9 <0.0001 ATP cohort for efficacy: Subjects seronegative, DNA negative at baseline for the corresponding type; N = number of evaluable women in each group; n = number of evaluable women reporting at least one event in each group; 1. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 18-314
Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN3+ megelőzésében End-of-study: ATP-E Cohort: HPV Type Assignment Endpoint Group N n Vaccine Efficacy (95% CI) % LL UL P-value CIN3+ HPV-16/18 CIN3+ HPV-16 CIN3+ HPV-18 Vaccine 7338 0 Control 7305 22 Vaccine 6296 0 Control 6160 20 Vaccine 6789 0 Control 6739 3 100.0 81.8 100.0 <0.0001 100.0 80.2 100.0 <0.0001 100.0-140.0 100.0 0.1236 ATP cohort for efficacy: Subjects seronegative, DNA negative at baseline for the corresponding type; N = number of evaluable women in each group; n = number of evaluable women reporting at least one event in each group; 1. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 19-314
A vártnál jobb eredmények súlyos fokú cervikális léziók megelőzésében 1,2 TVC-naïve Cohort csoport N n Vakcina hatékonysága % (96.1% CI) p érték CIN2+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine 5466 61 control 5452 172 64.9 (52,7; 74,2) < 0.0001 CIN3+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine 5466 3 control 5452 44 93,2 (78,9; 98.7) < 0.0001 HPV 16/18-hoz kötött súlyos fokú léziók (CIN2/3) becsült prevalenciája 52% 3 1.Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 314 2.: 2.Paavonen J et al.:end-of-study results of PATRICIA, Abstract presented on IPV Congress 2010 3.:Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16
A vártnál jobb eredmények cervikális súlyos fokú léziók megelőzésében 1,2 TVC-naïve Cohort csoport N n Vakcina hatékonysága % (96.1% CI) p érték CIN2+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine 5466 61 control 5452 172 64.9 (52,7; 74,2) < 0.0001 CIN3+ Függetlenül a lézióban található törzstől vaccine 5466 3 control 5452 44 93,2 (78,9; 98.7) < 0.0001 HPV 16/18-hoz kötött súlyos fokú léziók (CIN2/3) becsült prevalenciája 52% 3 Cervixen végzett terápiás beavatkozások csökkenése vaccine 5449 26 control 5436 83 68.8 (50.0; 81.2) < 0.0001 1.Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 314 2.: 2.Paavonen J et al.:end-of-study results of PATRICIA, Abstract presented on IPV Congress 2010 3.:Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16
Méhnyakrák megelőzés secunder prevenció A méhnyakrák szűrés morbiditás és mortalitás jelentős csökkenése, KORLÁTAI: Nem előzi meg a HPV fertőzést és az infekció által indukált carcinogenesist 1 Gyorsan progrediáló eset - nem lehet időben kiszűrni 2 Korai std adenocarcinomát nehéz detektálni 3 Méhnyakrák szűrés nem mindenhol elérhető ( anyagi, tárgyi személyi feltételek) 4 1. Cancer Research UK 2008. Available at: http://info.cancerresearchuk.org/healthyliving/screening/cervicalcancerscreening/ 2. Holowaty P, et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91:252 258; 3. Krüger Kjaer S, et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486 498 4. Gakidou E, et al. PLoS Med 2008; 5:e132. doi:10.1371/journal.pmed.0050132.
Méhnyakrák megelőzés - primer prevenció HPV elleni védőoltás, mint primer prevenció - jelentős védelmet biztosít a méhnyakrák ellen 1,2 A vakcináció nem biztosít 100%-os védelmet minden onkogén HPV törzzsel szemben - a szűrést tovább kell folytatni 3 A HPV teszt elvégzése az oltás előtt nem szükséges* A vakcináció optimális ideje a HPV fertőzés előtti életkor 3 (a szexuális élet megkezdése előtt); AZONBAN: A nők egész életük során ki vannak téve a HPV fertőzésnek 4 egyéni nyereség az oltástól 1. Schiffman M. Lancet 2007; 370:890 907; 2. Walboomers JMM et al. J Pathol 1999; 189:12 19; 3. Stanley M. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106 113; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813 819. * ACOG 2010.08. ajánlás
Szexuálisan aktív lányok oltása Érdemes-e oltani a szexuálisan aktív lányokat? Igen. A vakcináció minden szexuálisan aktív nőnek ajánlott, mert minden nemi életet élő nő ki van téve az onkogén HPV-vel való fertőzésnek és újrafertőződés veszélyének. Lehet-e oltani, ha korábban HPV-fertőzést vészelt át egy lány? Igen. Különösen azért, mert ilyen esetben a fertőzéssel szembeni fokozott fogékonysággal kell számolni. Lehet-e oltani, ha HPV DNS pozitivitást találnak egy lánynál? Igen. A HPV 16 és 18 törzsekkel való együttes fertőződés esélye igen kicsi (3%), így az aktuális fertőzésben jelen nem levő lévő törzs ellen teljes védelmet nyújt a védőoltás. A keresztvédettség miatt pedig a vakcinában nem lévő onkogén törzsek ellen is bizonyos fokú védelem alakul ki. Mikortól kell a fiatal lányoknak szűrésre járni? A Magyar Nőgyógyász Szakmai Kollégium javaslata szerint a rendszeres szexuális élet megkezdését követően egy évvel javasolt az első méhnyak szűrés, majd ezt követően évente javasolt ennek ismétlése. Általában a 21 éves életkort jelölik meg.
Köszönöm a figyelmet!