Case 1: A 79-year-old woman suffered

CLINICIAN UPDATE Optimal Duration of Anticoagulation After Venous Thromboembolism Samuel Z. Goldhaber, MD; Gregory Piazza, MD Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 18, 2016 Case 1: A 79-year-old woman suffered idiopathic proximal right popliteal and calf deep vein thrombosis (DVT) 6 years previously. She had a normal hypercoagulability workup. Her warfarin has been managed successfully by a centralized pharmacist-run anticoagulation service, and she has easily achieved and maintained her target international normalized ratio range between 2.0 and 3.0. She has had no bleeding or thrombotic complications. She and her referring physicians want to know whether she should continue to take warfarin. Two years after her initial DVT, a repeat venous ultrasound examination showed recanalization of the right popliteal and calf veins. Case 2: A 24-year-old woman presented with a painful, swollen right leg and persistent shortness of breath in Tanzania after climbing Mt Kilimanjaro. She was diagnosed with right iliofemoral vein thrombosis by venous ultrasound and with pulmonary embolism (PE) by chest computed tomographic scan. She had been taking oral contraceptives, and she had suffered dehydration and altitude sickness while mountain climbing. Her maternal grandmother had DVT after total hip replacement. She has been anticoagulated for 14 months, most recently with enoxaparin as monotherapy without warfarin because of difficulty achieving a therapeutic international normalized ratio with warfarin. Her mother and sister have protein C deficiency. We were consulted to advise whether the patient should continue anticoagulation. Advising patients and referring physicians about the optimal duration of anticoagulation after acute venous thromboembolism (VTE) is our most common PE/DVT consultation in the outpatient setting. Evaluation is complex and requires balancing the risks of recurrent VTE in the absence of anticoagulation against the risks of bleeding complications with continued pharmacological therapy. 1 Discussion with our patients must include their preferences, and the message that we communicate must be nuanced yet understandable. Table 1. Risk Factors for Recurrent VTE Immobilization Cancer Chronic obstructive pulmonary disease Male gender Overweight, obesity Low high-density lipoprotein cholesterol Family history Thrombophilia: anti-cardiolipin antibodies, protein C or S deficiency Symptomatic PE Elevated D-dimer levels after discontinuing anticoagulation Failure to recanalize leg veins after anticoagulation for DVT Risk Factors for Recurrent VTE Risk factors for VTE recurrence (Table 1) during anticoagulation include immobilization, cancer, and chronic obstructive pulmonary disease. 2 Risk factors for recurrence after anticoagulation is discontinued include male sex, 3 elevated body mass index, 4 low levels of high-density lipoprotein cholesterol, 5 and initial presentation with symptomatic PE rather than symptomatic DVT. 6 The Vienna Prediction Model was developed to assess the risk of recurrent VTE after discontinuation of oral anticoagulation in patients with a first idiopathic, unprovoked PE or DVT. 7 The most important predictors were male sex, PE rather than DVT, and elevated D-dimer levels. From the Venous Thromboembolism Research Group, Cardiovascular Medicine Division, Brigham and Women s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA. Guest Editor for this article was Elliott Antman, MD. Correspondence to Samuel Z. Goldhaber, MD, Brigham and Women s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115. E-mail sgoldhaber@partners.org (Circulation. 2011;123:664-667.) 2011 American Heart Association, Inc. Circulation is available at http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.970822 664

Goldhaber and Piazza Optimal Duration of Anticoagulation after VTE 665 Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 18, 2016 High Risk of Recurrent VTE Recurrent VTE after discontinuing anticoagulation occurs with surprising frequency. Observational studies from Mayo Clinic s Olmsted County, Minnesota, 8 and Padua, Italy, 9 demonstrate a 30% recurrence rate in patients with an initial DVT who were followed up for 8 to 10 years after discontinuing anticoagulation. The largest cohort with longterm follow-up comprises 1626 DVT patients with either idiopathic or provoked thrombosis. 10 After 10 years of follow-up, the cumulative incidence of recurrence was 40%. When the DVT population was dichotomized into idiopathic versus provoked initial events, the 10-year recurrence rate was 52% for idiopathic DVT versus 22% for provoked DVT. These data force us to question the notion that time-limited anticoagulation is an effective strategy because the rate of recurrence is high, even among those with provoked VTE. These high recurrence rates for both idiopathic and provoked VTE require a paradigm shift in our thinking about PE and DVT. In many instances, VTE appears to be similar to chronic illnesses such as coronary artery disease or diabetes mellitus because VTE recurs so frequently. In the absence of a clinical recurrence, it is likely that many patients remain hypercoagulable after discontinuing anticoagulation. We must question and probably discard the classic teaching that most PE or DVT can be safely treated in a time-limited fashion. Therapy used to be considered analogous to a short course of antibiotics such as that prescribed to manage circumscribed straightforward infectious diseases such as cellulitis or streptococcal pharyngitis. The strategy for managing VTE must be long term. Advances in our understanding of the epidemiology of VTE indicate that the high recurrence rate demands a more sophisticated management approach. Weighing Risks of Recurrent VTE Versus Bleeding Complications Recurrent VTE can be fatal. For patients being anticoagulated, the toll of bleeding complications must be weighed when making recommendations for future management. In the California Patient Discharge Data Set, 3456 patients 18 to 56 years of age with idiopathic PE were identified. 11 No specific information was available regarding the duration or intensity of oral anticoagulation. The recurrence rate within 6 months of diagnosis was 13.1%. The rate of hospitalization with a principal diagnosis of bleeding was 13 bleeds per 100 person-years in the first 6 months after the index event. During the 6 to 60 months after the index event, the recurrence rate was 2.9%/y. Almost half of the fatal recurrent events occurred within 1 month after the index PE. Among those who died of recurrent PE 1 month after the index event, 28% had developed pulmonary hypertension. It is clear that patients who receive extended anticoagulation are protected from recurrent VTE while receiving long-term therapy. 12 The number needed to treat to prevent 1 VTE event with lifelong anticoagulation was 9 patients. Population-Based Versus Individualized Strategy To determine the optimal duration of anticoagulation, 2 opposing approaches are possible: (1) a population-based strategy that attempts to dichotomize all VTE as either idiopathic or provoked and (2) an individualized strategy that attempts to generate a personalized recommendation based on specific risk factors and risk profile. Population-Based Strategy The implication of the population-based strategy is that virtually all patients can be dichotomized with respect to the pathogenesis of venous thrombosis. The attraction of this approach is its simplicity and economy. Virtually no additional testing is required for risk profiling, which is established almost completely on the basis of a detailed patient history. Those with idiopathic events are considered at high risk for recurrence and benefit from indefinite duration anticoagulation. 13 15 Those with provoked episodes are labeled as low risk and receive time-limited anticoagulation, usually 3 to 6 months of warfarin. The advantage is that a recommendation for optimal duration of anticoagulation can be generated quickly, depending only on the circumstances under which the VTE initially occurred. When idiopathic and provoked events can be readily identified, this population-based strategy is simple and straightforward. The disadvantage of the populationbased strategy is that it is inflexible and overlooks patients who remain at high risk for recurrence even though their initial VTE was provoked. Such a patient might, for example, be overweight and have a sibling or parent who died of massive PE. There are also low-risk patients with idiopathic VTE who will be placed on lifelong anticoagulation with the population-based strategy. For example, patients with idiopathic isolated calf DVT will receive indefinite duration anticoagulation. From a clinical viewpoint, this therapeutic recommendation seems too intensive, given the usually benign clinical course of such a small thrombus burden. Individualized Strategy The individualized strategy, like the population-based strategy, requires a detailed patient history. However, the individualized approach is usually accompanied by an extensive, expensive, and time-consuming additional workup. The philosophy supporting this strategy advocates personalized medicine and is analogous to tailoring chemotherapy for cancer patients on the basis of an analysis of their specific tumors. Another analogy is rapid turnaround genetic testing to prescribe initial doses of warfarin to achieve more rapid therapeutic levels of anticoagulation. However, with respect to predicting recurrent VTE, we do not have access to elegant predictive tools. Profiling the risk for recurrent VTE events with the individualized strategy almost always includes detailed laboratory evaluation for thrombophilia and hypercoagulability. Patients with lupus anticoagulant or protein C or S deficiency and those homozygous for factor

666 Circulation February 15, 2011 Table 2. Consensus Guidelines for Optimal Duration of Anticoagulation For provoked VTE, 3 months of anticoagulation For unprovoked proximal DVT or PE and low bleeding risk, indefinite duration anticoagulation if consistent with patient preference Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 18, 2016 V Leiden or the prothrombin gene mutation are predisposed to recurrent VTE if anticoagulation is stopped. It is also common to reimage previously thrombosed deep leg veins to ascertain whether recanalization has occurred. Some advocate that anticoagulation should continue in DVT patients until recanalization has been demonstrated on venous ultrasound examination. This strategy uses flexible dosing and has been popularized by Prandoni et al, 16 who conducted a randomized controlled trial. Patients with DVT were assigned to fixed dosing (duration dependent on idiopathic versus provoked pathogenesis) versus flexible dosing, with anticoagulation continued until vein recanalization, which was assessed at 3, 9, 15, and 21 months. The recurrent VTE rate with flexible dosing (12%) was lower than with fixed dosing (17%). Nevertheless, this strategy has not been endorsed by any major guideline committee. Another individualized approach among patients who have completed at least 3 to 6 months of anticoagulation is to discontinue anticoagulation, allow 1 month to elapse, and then obtain a plasma D-dimer test to assess residual hypercoagulability. 17 D-dimer serves as a nonspecific global indicator of coagulation activation and of endogenous fibrinolysis. If the D-dimer level is elevated, anticoagulation is resumed; if the level is normal, no further anticoagulation is prescribed. High levels are associated with high recurrence rates. 18 With this strategy, patients who have high D-dimer levels are restarted on warfarin anticoagulation and continue taking it indefinitely, whereas those with normal levels do not resume anticoagulation therapy. This algorithm is not generally recommended but is widely practiced. Figure. Hybrid approach for optimizing the duration of anticoagulation in patients with VTE. Cancer and Concomitant VTE Patients with cancer and concomitant VTE pose a special challenge. The consensus is that these patients should continue anticoagulation for as long as their cancer is active. Their risk of recurrence after discontinuing anticoagulation is higher than for noncancer patients. Yet, their bleeding risk while being anticoagulated is higher than that of noncancer patients. In a cohort of 842 patients with acute DVT, 181 had known cancer at the time of DVT diagnosis. The 1-year incidence of recurrent thrombosis was 21% for cancer patients compared with 6.8% for noncancer patients. The 12-month cumulative incidence of major bleeding was 12.4% in patients with cancer and 4.9% in patients without cancer. 19 Cancer patients with VTE have fewer recurrent events with low-molecular-weight heparin as monotherapy without warfarin, as opposed to low-molecular-weight heparin as a bridge to warfarin. 20 Whether patients should continue on low-molecular-weight heparin or be switched to warfarin after the initial 3 to 6 months of anticoagulation remains unknown. Reconciliation of Diverse Approaches The clinician is confronted with a wide array of conflicting, confusing, and overlapping suggested strategies for determining the optimal duration of anticoagulation. Committee guidelines currently favor a population-based rather than individualized approach (Table 2). 21 However, many patients whom we evaluate in the office setting fall into a gray zone in that it is not certain whether they had a provoked or idiopathic VTE. Some have features of a provoked VTE (eg, oral contraceptive use) with superimposed long-haul travel, which is classified in VTE algorithms as unprovoked. Others suffer PE or DVT in the setting of an acute medical illness characterized by immobilization and dehydration. To reconcile these ambiguities, we use a population approach as our default strategy for patients with clear-cut idiopathic or provoked VTE. For patients in whom the classification is not straightforward, we use a hybrid approach and incorporate features of an individualized strategy (Figure). For example, if an overweight individual has adopted a heart-healthy lifestyle with proper nutrition and exercise and consequent marked weight loss, this improvement would favor a time-limited rather than lifelong course of anticoagulation. For patients with some ambiguous features of presentation regarding idiopathic versus provoked VTE, patient preference may be a stronger-than-usual factor in deciding on the duration of anticoagulation. In the future, more sophisticated models will be developed for predicting risk of recurrence after cessation of an-

Goldhaber and Piazza Optimal Duration of Anticoagulation after VTE 667 Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 18, 2016 ticoagulation. Genetic testing and discovery of additional mutations that predict recurrence will play an increasingly important role in determining the optimal duration of anticoagulation. Case 1 This 79-year-old woman was not having any problems with her warfarin prescription. She had suffered an idiopathic DVT, but a repeat venous ultrasound 2 years later showed recanalization of leg veins. This finding on venous ultrasound examination implies that her risk of recurrent DVT is lower than average. We recommended continued indefinite duration anticoagulation. However, we suggested that the intensity of anticoagulation be loosened from the standard range international normalized ratio of 2.0 to 3.0 to a lower goal of 1.5 to 2.0. This suggestion to lower anticoagulation intensity was based on the results of the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism (PREVENT) Trial, which tested low-intensity indefinite duration anticoagulation versus placebo in idiopathic VTE patients who had received at least 6 months of warfarin. 14 In this trial, recurrent VTE was reduced by 68% in the warfarin group compared with placebo. Case 2 This 24-year-old woman had features of both a provoked and an idiopathic event. We discontinued anticoagulation and instructed her to return in 6 weeks for D-dimer testing. Her D-dimer was low normal (243 ng/ml with normal 500 ng/ml). We phoned her and provided reassurance that her risk was low and that she could remain off anticoagulation. Three months later, she presented with recurrent leg discomfort and imaging evidence of acute right common femoral vein thrombosis. She was treated with enoxaparin as a bridge to warfarin. She is now reconciled to receiving lifelong anticoagulation. Sources of Funding Dr Piazza is supported by a Research Career Development Award (K12 HL083786) from the National Heart, Lung, and Blood Institute. None. Disclosures References 1. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29:298 310. 2. Nijkeuter M, Sohne M, Tick LW, Kamphuisen PW, Kramer MH, Laterveer L, van Houten AA, Kruip MJ, Leebeek FW, Buller HR, Huisman MV. The natural course of hemodynamically stable pulmonary embolism: clinical outcome and risk factors in a large prospective cohort study. Chest. 2007;131:517 523. 3. Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med. 2004;350: 2558 2563. 4. Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C, Hirschl M, Minar E, Wagner O, Heinze G, Kyrle PA. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2008;168:1678 1683. 5. Eichinger S, Pecheniuk NM, Hron G, Deguchi H, Schemper M, Kyrle PA, Griffin JH. High-density lipoprotein and the risk of recurrent venous thromboembolism. Circulation. 2007;115:1609 1614. 6. Eichinger S, Weltermann A, Minar E, Stain M, Schonauer V, Schneider B, Kyrle PA. Symptomatic pulmonary embolism and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2004;164:92 96. 7. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna Prediction Model. Circulation. 2010;121:1630 1636. 8. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O Fallon WM, Melton LJ III. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med. 2000;160: 761 768. 9. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, Cattelan AM, Polistena P, Bernardi E, Prins MH. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1996;125:1 7. 10. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Iotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007;92:199 205. 11. White RH, Zhou H, Murin S. Death due to recurrent thromboembolism among younger healthier individuals hospitalized for idiopathic pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2008;99:683 690. 12. Ost D, Tepper J, Mihara H, Lander O, Heinzer R, Fein A. Duration of anticoagulation following venous thromboembolism: a meta-analysis. JAMA. 2005;294:706 715. 13. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, MacKinnon B, Weitz JI, Crowther MA, Dolan S, Turpie AG, Geerts W, Solymoss S, van Nguyen P, Demers C, Kahn SR, Kassis J, Rodger M, Hambleton J, Gent M. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003;349:631 639. 14. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, Cushman M, Moll S, Kessler CM, Elliott CG, Paulson R, Wong T, Bauer KA, Schwartz BA, Miletich JP, Bounameaux H, Glynn RJ. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003;348:1425 1434. 15. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, Clason SB, Eriksson H. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med. 2003;349:1713 1721. 16. Prandoni P, Prins MH, Lensing AW, Ghirarduzzi A, Ageno W, Imberti D, Scannapieco G, Ambrosio GB, Pesavento R, Cuppini S, Quintavalla R, Agnelli G. Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150:577 585. 17. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A, Pengo V, Ghirarduzzi A, Pattacini C, Testa S, Lensing AW, Tripodi A. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med. 2006;355:1780 1789. 18. Bruinstroop E, Klok FA, Van De Ree MA, Oosterwijk FL, Huisman MV. Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis. J Thromb Haemost. 2009;7: 611 618. 19. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, Marchiori A, Sabbion P, Prins MH, Noventa F, Girolami A. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002; 100:3484 3488. 20. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M. Lowmolecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349:146 153. 21. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:454S 545S. KEY WORDS: anticoagulants deep vein thrombosis pulmonary embolism thromboembolism

Optimal Duration of Anticoagulation After Venous Thromboembolism Samuel Z. Goldhaber and Gregory Piazza Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 18, 2016 Circulation. 2011;123:664-667 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.970822 Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539 The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://circ.ahajournals.org/content/123/6/664 Data Supplement (unedited) at: http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/13/123.6.664.dc1.html Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: http://www.lww.com/reprints Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at: http://circ.ahajournals.org//subscriptions/

06-Circulation_1:Circulation 7/13/11 4:11 PM Page 44 ORVOSTOVÁBBKÉPZÉS Az antikoaguláns terápia alkalmazásának optimális időtartama vénás thromboemboliát követően Samuel Z. Goldhaber, MD; Gregory Piazza, MD Első eset: Egy 79 éves nőbeteg idiopathiás, a proximalis térdhajlati szakaszon és a lábszár mélyvénáiban kialakult thrombosist (MVT) szenvedett el hat évvel korábban. Kivizsgálása során a normális, hiperkoagulabilitásra jellemző paraméterek igazolódtak. Warfarinterápiájának beállítása egy központosított, gyógyszerész vezetésével működő, antikoaguláns terápiával foglalkozó szolgálat segítségével sikeresen megtörtént, a beteg könnyen érte el és tartotta fenn a nemzetközi normalizált ráta (INR) 2,0 és 3,0 közötti céltartományát. Vérzéses vagy thromboticus szövődmények nem jelentkeztek. A beteg és beutaló orvosa tudni szeretnék, hogy szükséges-e folytatni a warfarinkezelést. Két évvel az MVT után megismételt ultrahang- (UH-) vizsgálat a jobb térdhajlati és lábszárvénák rekanalizációját igazolta. Második eset: Egy 24 éves nőbetegnek fájdalmas jobb alsó végtagi duzzanata és tartósan fennálló légszomja jelentkezett Tanzániában, a Kilimandzsárón való hegymászást követően. A vénás UH-vizsgálat jobb oldali iliofemoralis vénás thrombosist, a mellkasi komputertomográfiás vizsgálat tüdőembóliát (PE, pulmonalis embolia) igazolt. Orális fogamzásgátlót szedett, emellett a hegymászás alatt kiszáradás, illetve hegyi betegség jelentkezett nála. Az anyai nagyanyjának MVT-je alakult ki teljes csípőprotézis-beültetést követően. Tizennégy hónapon át részesült antikoaguláns terápiában, legutóbb warfarin nélküli enoxaparin-monoterápiában, ugyanis a warfarinnal nehézségek adódtak a terápiás nemzetközi normalizált ráta beállításában. Édesanyjának és lánytestvérének protein C-hiánya volt. Velünk konzultáltak abban a kérdésben, hogy szükséges-e folytatnia a továbbiakban is az antikoaguláns kezelést. Ambuláns tevékenységünkben a leggyakoribb PE/MVT konzultációnk a betegek és beutaló orvosaik azon kérdésével kapcsolatos, hogy akut vénás thromboemboliát (VTE) követően mi az antikoaguláns terápia optimális időtartama. Ennek a megállapítása igen összetett feladat, amely az antikoaguláns terápia hiányából adódó, esetlegesen ismételten kialakuló VTE, illetve a gyógyszeres kezelés folytatásával járó, lehetséges vérzéses szövődmények kockázatának mérlegeléséből áll. 1 Ennek a betegekkel történő megbeszélése során tekintettel kell lennünk arra, hogy ők mit részesítenének előnyben, illetve az átadott információnak, ha az finoman 1. táblázat. A visszatérô VTE kockázati tényezôi Immobilizáció Rosszindulatú daganatos megbetegedés Krónikus obstruktív tüdôbetegség Férfi nem Túlsúly, kövérség Alacsony HDL-koleszterinszint Pozitív családi anamnézis Thrombophilia: antikardiolipin-ellenanyagok, protein C- vagy S-hiány Tünetekkel járó tüdôembólia Az antikoaguláns terápia befejezését követôen emelkedett D-dimer-szintek Az MVT antikoaguláns terápiáját követôen az alsó végtagi vénák rekanalizációjának sikertelensége árnyalt is, azért a beteg számára feltétlenül érthetőnek kell lennie. A visszatérő VTE kockázati tényezői Az antikoaguláns terápia alatt ismételten kialakuló VTE rizikótényezői (1. táblázat) közé sorolható az immobilizálás, a rosszindulatú daganatos megbetegedés és a krónikus obstruktív tüdőbetegség. 2 A visszatérő thrombosis rizikófaktorai a véralvadásgátló kezelés leállítását követően: a férfi nem, 3 az Munkahelyi háttér: Venous Thromboembolism Research Group, Cardiovascular Medicine Division, Brigham and Women s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA. A cikk vendégszerkesztője dr. Elliott Antman volt. Levelezési cím: Samuel Z. Goldhaber, MD; Brigham and Women s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115. E-mail: sgoldhaber@partners.org (Eredeti megjelenés: Circulation. 2011;123:664 667.) 2011 American Heart Association, Inc. 1. évfolyam, 1. szám, 2011. március Circulation Magyar Kiadás 1 11 44

06-Circulation_1:Circulation 7/13/11 4:11 PM Page 45 Goldhaber és Piazza Az antikoaguláns terápia alkalmazásának optimális időtartama VTE-t követően 45 emelkedett testtömegindex 4 és az alacsony HDL-koleszterin-szint, 5 illetve, ha a thrombosis kezdeti szakaszát az MVT helyett a PE tünetei uralták. 6 A Vienna Prediction Modelt (bécsi előrejelzési modell) azzal a céllal alkották meg, hogy segítségével értékelni lehessen a visszatérő VTE kockázatát az orális antikoaguláns terápia befejezését követően azokban a betegekben, akiknek az anamnézisében első, idiopa - thiás, spontán kialakult tüdőembólia vagy MVT szerepel. 7 A legfontosabb predikciós tényezők a férfi nem, a tüdőembólia, amely az MVT-nél jelentősebb tényező, és az emelkedett D-dimer-szintek. A visszatérő VTE magas kockázata A visszatérő VTE az antikoaguláns terápia befejezését követően meglepően gyakran alakul ki. A minnesotai, Olmsted megyei Mayo Klinikán 8 és az olaszországi Padovában 9 végzett megfigyeléses vizsgálatok azt mutatják, hogy azoknál a betegeknél, akiket kezdődő MVT miatt kezeltek, az anti - koaguláns terápia befejezését követő nyolc tíz éves utánkövetési periódusban 30%-os a kiújulási ráta. A legátfogóbb kohorsztanulmány hosszú utánkövetéssel 1626 idiopathiás vagy azonosítható okból bekövetkezett (azaz szekunder) MVT-s beteget vizsgált. 10 A 10 éves utánkövetési időszakban 40%-os kiújulási gyakoriságot tapasztaltak. Amennyiben az MVT-s betegek csoportját különválasztjuk idiopathiás, illetve szekunder események alapján, az idiopathiás MVT esetén 52%-os, míg a szekunder MVT esetén 22%-os kiújulási arányt tapasztaltunk. Ezek az adatok arra késztetnek bennünket, hogy megkérdőjelezzük azt az elképzelést, amely szerint az időtartamra meghatározott antikoagulálás hatékony stratégia, ugyanis a kiújulás aránya magas, még azok között is, akiknél a szekunder VTE állt fenn. Az idiopathiás és a szekunder VTE esetén tapasztalt magas kiújulási arány a tüdőembóliáról és az MVT-ről való gondolkodásunkban szemléletváltást kíván meg. Sok esetben a VTE olyan krónikus betegségekhez is hasonlítható, mint a koszorúér-betegség vagy a diabetes mel li tus, mivel a VTE kiújulása annyira gyakori. A kiújulás klinikai jeleinek hiányában is valószínűnek tartható, hogy sok beteg marad hiperkoagulabilis az antikoaguláns terápia befejezését követően. Meg kell kérdőjeleznünk, és valószínűleg el is vetnünk, azt a klasszikus elméletet, amely szerint a legtöbb tüdőembólia vagy MVT biztonságosan kezelhető egy adott időkorláton belül. A terápiáról korábban úgy tartották, hogy hasonló egy rövid antibiotikum-kúrához, amit körülírt, egyértelmű fertőzéseknél mint a cellulitis vagy a strep tococcus okozta torokgyulladás rendelünk el. A VTE kezelésének stra tégiáját hosszú távúra kell tervezni. A VTE epi de - mioló giá já nak megértése kapcsán bekövetkezett előrelépésünk indokolttá te szi, hogy a magas kiújulási ráta miatt egy sokkal kifinomultabb kezelési mód szert alkalmazzunk. A visszatérő VTE, valamint a vérzéses szövődmények kockázatának mérlegelése A visszatérő VTE halálos kimenetelű lehet. Amikor az antikoagulált betegek számára a jövőbeni kezelésüket ille - tően javaslatot teszünk, figyelembe kell vennünk a vérzéses szövődmények ál dozatainak számát. A kaliforniai be teg el bo csá tá si adatok szerint 3456, 18 56 éves, idiopathiás tüdőembóliás beteget azonosítottak. 11 Az orális an ti koagu láns terápia időtartamát és in ten zi tá sát illetően nem állt rendelkezésünkre részletes információ. A kiújulás aránya a diagnózis felállításától számított hat hónapon belül 13,1%. A vérzés fődiagnózisa miatti hospita - lizáció ará nya 13 vérzés/100 beteg évente, a bejegyzett eseményt követő hat hónapon belül. A bejegyzett esetet követő hatodik és 60. hónap között a kiújulási arány 2,9% évente. A halálos kimenetelű thrombosis-visszatérések szinte fele a bejegyzett tüdőembóliát követő egy hónapon belül következett be. Azok között, akik visszatérő tüdőembólia miatt a bejegyzett eseményt követő egy hónapon túl haláloztak el, 28% volt a pulmonalis hypertoniások aránya. Egyértelmű, hogy azok a betegek, akik tartós antikoagulálásban részesültek, addig voltak védettek a visszatérő VTE ellen, amíg kapták a hosszan tartó kezelést. 12 Körülbelül kilencből egy esetben sikerült megelőzni a VTE kialakulását élethosszig tartó kezeléssel. A populációra szabott és az egyénre szabott stratégiák összehasonlítása Az antikoaguláns terápia optimális időtartamának meghatározásában két egymással szemben álló szemlélet létezik: 1. a populációra szabott stratégia, amely megkísérli az összes VTE-s beteget két csoportba sorolni: idiopathiás, illetve szekunder thrombosis; 2. az egyénenként kialakított stratégia, amely során egy személyre szabott, a sajátságos kockázati tényezők és a kockázati profil figyelembevételével készített javaslat alapján történik a kezelés. A populációalapú stratégia A populációalapú stratégia jelentősége az, hogy gyakorlatilag minden beteg besorolható az egyik, a vénás thrombosis patogenezise alapján meghatározott csoportba. Ennek a szemléletnek a vonz ereje az egyszerűségében és a gaz - daságosságában rejlik. Gyakorlatilag a kockázati profil meghatározásához nem szükséges további, nagyrészt a beteg kórtörténetén alapuló vizsgálódás. Azok a betegek, akiknél az idiopathiás forma áll fenn, a thrombosis ismételt kialakulása szempontjából magas kockázattal bírnak, és számukra a korlátlan idejű antikoaguláns terápia az előnyös. 13 15 Azok a betegek, akikben valamely kiváltó ok vezetett a thrombosishoz, alacsony kockázatú betegeknek tekinthetők, és meghatározott ideig, általában három hat hónapig alkalmazott warfarinnal történő antikoagulálásban részesülnek. Ennek előnye az, hogy kizárólag a VTE kiala kulásának körülményeit figyelembe véve, az antikoagulálás optimális idő tar ta má ra vonatkozóan gyorsan adhatunk ajánlást. Amennyiben az idiopathiás, illetve a valamely ok miatt bekövetkező esemény könnyedén megkülönböztethető, a po pu lá ció - ra alapozott stratégia egyszerű és egy - értelmű. A populációra alkalmazott stratégia hátránya, hogy nem rugalmas, és így figyelmen kívül hagyja azon betegek eseteit, akik a bizonyos okból bekövetkező VTE ellenére magas kockázatúak maradnak. Ilyen eset lehet például az a beteg, aki túlsúlyos és családi anamnézisében egy testvér vagy szülő masszív tü-

06-Circulation_1:Circulation 7/13/11 4:11 PM Page 46 46 Circulation Magyar Kiadás 2011. március 2. táblázat. Az antikoaguláns terápia optimális idôtartamára vonatkozó konszenzusirányelvek Szekunder VTE esetén három hónapos antikoagulálás A spontán, a proximalis szakaszon kialakult MVT vagy tüdôembólia és alacsony vérzési kockázat esetén korlátlan idôtartamú antikoagulálás javasolt, amennyiben a beteg is ezt tartja számára kedvezôbbnek dőembólia miatti elhalálozása szerepel. Emellett alacsony kockázatú, idiopathiás VTE-s betegek esetén is elő fordul, hogy a populációra szabott stratégia alapján élethosszig tartó an ti koa gu láns terápiára lesznek beállítva. Így például az idiopathiás, izoláltan a lábszárvénákat érintő MVT esetén a beteg korlátlan ideig fog kapni antikoaguláns kezelést. Klinikai szempontból ez a terápiás ajánlás túlságosan is erőteljesnek tűnik, tekintve, hogy az ilyen csekély thrombosiskockázat általában kedvező klinikai lefolyással társul. Személyre szabott stratégia Az egyénekre kialakított stratégia, mint ahogyan a populációra szabott séma is, a beteg kórtörténetének részletes ismeretét feltételezi. Azonban az egyénileg meghatározott megközelítési módszer általában alapos, költséges és időigényes további feldolgozással is jár. A stratégiát támogató filozófia javasolja az egyéni gyógyítás elnevezést, amely hasonló ahhoz, ahogyan a rosszindulatú daganatos betegek kemoterápiáját saját specifikus daganatuk elemzése alapján választják meg. Egy másik lehetőség a beteg gyors eredményt hozó genetikai tesztelése a megfele - lő warfarin-kezdődózis beállításához, hogy minél hamarabb elérjük a véralvadásgátlás terápiás szintjét. Mindemellett, a visszatérő VTE előrejelzését illetően nem állnak rendelkezésünk re kifinomult prediktív eszközök. A visszatérő VTE-s események kockázatának felmérése az egyénileg kialakított stratégiával szinte minden esetben magába foglalja a thrombophilia és a hiperkoagulabilitás irányába végzett laboratóriumi vizsgálatokat. A lupus antikoaguláns pozitív, protein C- vagy S-hiányban szenvedő, vagy az V. faktor Leiden-mutációjára homozigóta, illetve a protrombingén-mutációban szenvedő betegek hajlamosak a véralvadásgátló kezelés leállítását követően visszatérő VTE-re. Szintén gyakori, hogy a korábban trombotizált alsó végtagi mélyvénákról Akut PE vagy MVT Szekunder Szürke zóna Idiopathiás Három hat hónap antikoagulálás Egyénenként kialakított stratégia Mérlegelni a távoli/családi anamnézisben szereplô VTE-t, a nemet, a PE vagy MVT jelentkezô tüneteit, UH-vizsgálattal az alsó végtagi vénák rekanalizációját, hiperkoagulabilitásra utaló vizsgálati eredményt, a beteg kérését Korlátlan idejû antikoagulálás megfontolása Ábra. Heterogén álláspont a VTE-s betegekben az antikoaguláns terápia idôtartamának optimalizálását illetôen ismételten képalkotó vizsgálatot készítünk, hogy megállapíthassuk, meg tör - tént-e a rekanalizáció. Néhányan azt ajánlják, hogy addig folytassuk az MVT-s betegek antikoagulálását, amíg a rekanalizálódás tényét a vénás ultrahangvizsgálat nem erősíti meg. Ezt a stratégiát, ami a rugalmas adagolás módszerét alkalmazza, Pran do ni és munkatársai tették népszerűvé, 16 akik egy randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek. A MVT-ben szenvedő betegeket két csoportba sorolták: előre meghatározott, fix adagolás (ennek időtartama a thrombosis patogenezi - sétől függött: idiopathiás, illetve szekunder) vagy rugalmasabb adagolás, amely alapján a véralvadásgátlást a vénás rekanalizáció bekövetkeztéig szükséges folytatni, amit a harmadik, kilencedik, 15. és 21. hónapban végzett kont roll során vizsgáltak. Az ismételten fellépő VTE aránya a rugalmas adagolást követően (12%) kisebb volt, mint a fix terápia során (17%). Mindazonáltal, ezt a kezelési stratégiát egyetlen jelentős, az irányelveket meghatározó bizottság sem támogatja. Egy másik, személyre szabott kezelési módszer, hogy azon betegekben, akik legalább három hat hónapos véralvadásgátló kezelésben részesültek, felfüggesztjük az antikoagulálást, és körülbelül egy hónapot hagyunk, hogy lecsengjen a hatása, majd plazma-ddimer-tesztet végzünk, hogy felmérjük a fennmaradó hiperkoagulabilitást. 17 A D-dimer a véralvadási folyamat aktiválódásának és az endogén fibrinolízisnek a nem specifikus, globális indikátora. Amennyiben a D-dimer-szint emelkedett, folytatjuk az antikoaguláns terápiát, ha normáltartományon belül van, nem rendelünk el további véralvadásgátló kezelést. Az emelkedett értékek magas kiújulási rátával járnak. 18 E kezelési stratégia alapján azokban a betegekben, akikben magas D-dimer-értéket találtak, újrakezdték a warfarin antikoaguláns terápiát, és ezt követően korlátlan ideig folytatták, míg azok, akiknek a szintje normális volt, nem kapták tovább a véralvadásgátló kezelést. Ez az algoritmus nem tartozik az általános ajánlások közé, azonban széles körben elterjedt. Rosszindulatú daganatos megbetegedés és a kísérő VTE A rosszindulatú daganatos betegségben és ennek kísérő jelenségeként kiala kuló VTE-ben szenvedő betegek spe ciá lis kihívást jelentenek. A konszenzus az, hogy ezek a betegek folytassák a vér - alvadásgátló kezelést, amíg rosszin du - latú daganatos betegségük aktív. Ezekben a betegekben az antikoaguláns terápia befejezését követően a throm bo sis kiújulásának kockázata ma ga sabb, mint a daganatos betegségben nem szenvedőkben. Emellett még az antikoaguláns kezelés közben esetlegesen fellépő vérzéses szövődmény kockázata is magasabb esetükben, mint a nem daganatos betegekben. Egy kohorszvizsgálatban a 842, akut MVT-ben szenvedő beteg közül a diagnózis felállításának időpontjában 181 betegnek volt ismert rosszindulatú daganatos megbetegedése. A viszszatérő throm bo sis egyéves előfordulási gyakorisága a daganatos betegekben 21%, míg a daganatos betegségben nem szenvedő betegekben 6,8% volt. A je-

06-Circulation_1:Circulation 7/13/11 4:11 PM Page 47 Goldhaber és Piazza Az antikoaguláns terápia alkalmazásának optimális időtartama VTE-t követően 47 lentősebb vérzés 12 hónapos összegzett incidenciája 12,4% a daganatos betegekben és 4,9% a nem daganatos betegekben. 19 A VTE-ben szenvedő daganatos betegekben kisebb a thrombosiskiújulások száma a warfarin nélkül adott alacsony molekulasúlyú heparin-monoterápia esetén, mint abban az esetben, ha az alacsony molekulasúlyú heparint a warfarinterápiára való áthidaló kezelésként alkalmazzuk. 20 Továbbra sem ismert, hogy ezeknek a betegeknek az alacsony molekulasúlyú heparinterápiát előnyösebb-e folytatniuk, vagy a kezdeti három hat hónapos antikoagulálást követően jobb warfarinkezelést elrendelni számukra. A különböző szemléletek összehangolása Az orvosok a véralvadásgátlás optimális időtartamát illetően ellentétes, zavaros és egymással átfedésben lévő stratégiai ajánlások hosszú sorával találják szembe magukat. A bizottsági irányelvek jelenleg a populációra alapozott megközelítést részesítik előnyben az egyénileg meghatározottal szemben (2. táblázat). 21 Azonban sok beteg, akit rendelői keretek között értékelünk, a szürke zónába esik, amelyen belül a kiváltott vagy idiopathiás VTE elkülönítése bizonytalan. Néhányuknál a szekunder VTE jellegzetességeire (pél dául orális fogamzásgátló szedése) még rátevődik olyan tényező, mint a nagy távolságra történő utazás, amelyet viszont a VTE algoritmusai a spontán kialakult thrombosis egyik lehetséges okaként osztályoznak. Másoknál a tüdőembólia vagy az MVT immobilizációhoz és kiszáradáshoz vezető akut klinikai kórkép körülményei között alakul ki. Az ilyen kétértelmű helyzetek összehangolása céljából a populációra szabott megközelítést alapértelmezett stratégiaként alkalmazzuk azokban a betegekben, akikben az idiopathiás vagy szekunder VTE egyértelműen elkülöníthető. Azokban a betegekben pedig, akiket nem lehet egyértelműen egy adott csoportba sorolni, a terápiás szemléletek ötvözetét alkalmazzuk, és ebbe vegyítjük az egyénekre szabott stratégia jellegzetességeit is (ábra). Például, ha egy túlsúlyos ember a szívét kímélő, egészséges életmódra vált, a megfelelő táplálkozással, testmozgással, valamint az ezek következtében fellépő kifejezett testsúlycsökkenéssel olyan pozitív változásokat idézhet elő, amelyek az élethosszig tartó antikoagulálás helyett a meghatározott időtartamra korlátozott kezelést teszik lehetővé. Azokban a betegekben, akikben az idiopathiás, illetve szekunder VTE tekintetében a megjelenésben bizonytalan jellegzetességeket észlelünk, a véralvadásgátlás időtartamának meghatározásakor a beteg kívánságát jobban figyelembe vehetjük. A jövőben az antikoaguláns terápia befejezését követően visszatérő thrombosis kockázatának elő re jel zé sé re jóval kifinomultabb modelleket fejlesztenek ki. A véralvadásgátlás optimális időtartamának meghatározásában a genetikai vizsgálatok és a további mutációk feltárása, amelyek a kiújulást hivatottak előre jelezni, egyre jelentősebb szerephez jutnak. Első eset A 79 éves nőbetegnek a warfarinterápia bevezetésével kapcsolatosan nem volt problémája. Az MVT idiopathiás formájában szenvedett, azonban a két évvel később megismételt UH-vizsgálat az alsó végtagi vénák re ka na li zá - ció ját mutatta. A vénás UH-vizsgálat ezen eredménye arra utal, hogy a beteg MVT kiújulására való kockázata az átlagos alatti. Esetében a korlátlan időtartamú antikoagulálás folytatását javasoltuk. Azonban a véralvadásgátlás intenzitásának csökkentését javasoltuk úgy, hogy a nemzetközi normalizált rátát a standard 2,0 3,0 közötti tartományról 1,5 2,0 közötti céltartományra módosítsák. Az antikoaguláns terápia intenzitásának csökkentésére tett javaslatunk a Visszatérő vénás thromboembolia megelőzését célzó (PREVENT) vizsgálat -on alapult, amely a kis intenzitású, korlátlan időtartamú véralvadásgátlást a placebóval hasonlította össze olyan idio pa - thiás VTE-s betegekben, akik legalább hat hónapon át war fa rin te rá piá ban részesültek. 14 Ebben a vizsgálatban a VTE kiújulásának kockázata a warfarinkezelésen lévő betegekben 68%-kal csökkent a placebót szedő betegek csoportjához viszonyítva. Második eset A 24 éves nőbeteg a szekunder és az idiopathiás thrombosis jellegzetességeit egyaránt hordozta. Felfüggesztettük az antikoaguláns kezelését, majd hat hét múlva D-dimer-vizsgálatra rendeltük vissza. D-dimer-szintje a normális tartományon belüli alacsony értéket mutatott (243 ng/ml, a normális <500 mg/ml). Telefonon értesítettük, és megnyugtattuk afelől, hogy kockázata alacsony, így a továbbiakban már nem szükséges folytatnia a véralvadásgátló kezelést. Három hónappal később visszatérő alsó végtagi panaszokkal, valamint képalkotó vizsgálattal igazolt, a jobb közös femoralis vénát érintő thrombosissal jelentkezett. Átmeneti enoxaparinkezelést indítottunk a warfarinra történő beállításhoz. Beláttuk, hogy a beteg számára élethosszig tartó antikoaguláns terápia szükséges. Dr. Piazza kutatói fejlesztési ösztöndíját (K12 HL083786) a National Heart, Lung, and Blood Institute finanszírozta. Nincs. Érdekeltségek Irodalom 1. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29:298 310. 2. Nijkeuter M, Sohne M, Tick LW, Kamphuisen PW, Kramer MH, Laterveer L, van Houten AA, Kruip MJ, Leebeek FW, Buller HR, Huisman MV. The natural course of hemodynamically stable pulmonary embolism: clinical outcome and risk factors in a large prospective cohort study. Chest. 2007;131:517 523. 3. Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med. 2004;350: 2558 2563. 4. Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C, Hirschl M, Minar E, Wagner O, Heinze G, Kyrle PA. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembo lism. Arch Intern Med. 2008;168:1678 1683. 5. Eichinger S, Pecheniuk NM, Hron G, Deguchi H, Schemper M, Kyrle PA, Griffin JH. High-density lipoprotein and the risk of recurrent venous thromboembolism. Circulation. 2007;115:1609 1614. 6. Eichinger S, Weltermann A, Minar E, Stain M, Schonauer V, Schneider B, Kyrle PA. Symptomatic pulmonary embolism and the risk of recurrent venous thromboembo - lism. Arch Intern Med. 2004;164:92 96. 7. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna Prediction Model. Circulation. 2010; 121: 1630 1636. 8. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O Fallon WM, Melton LJ III. Predictors of recurrence after deep vein throm bo sis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med. 2000;160:761 768.

06-Circulation_1:Circulation 7/13/11 4:11 PM Page 48 48 Circulation Magyar Kiadás 2011. március 9. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, Cattelan AM, Polistena P, Bernardi E, Prins MH. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1996;125:1 7. 10. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Iotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein throm bo sis or pulmonary embolism: a pros pec tive cohort study in 1,626 patients. Hae matologica. 2007;92:199 205. 11. White RH, Zhou H, Murin S. Death due to recurrent thromboembolism among youn - ger healthier individuals hospitalized for idiopathic pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2008;99:683 690. 12. Ost D, Tepper J, Mihara H, Lander O, Hein zer R, Fein A. Duration of anticoagulation following venous thromboembo - lism: a meta-analysis. JAMA. 2005; 294: 706 715. 13. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, MacKinnon B, Weitz JI, Crowther MA, Dolan S, Turpie AG, Geerts W, Solymoss S, van Nguyen P, Demers C, Kahn SR, Kassis J, Rodger M, Hambleton J, Gent M. Comparison of lowintensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003; 349: 631 639. 14. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, Cushman M, Moll S, Kessler CM, Elliott CG, Paulson R, Wong T, Bauer KA, Schwartz BA, Miletich JP, Bounameaux H, Glynn RJ. Long-term, low-intensity warfarin the - rapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003; 348: 1425 1434. 15. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, Clason SB, Eriksson H. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med. 2003;349:1713 1721. 16. Prandoni P, Prins MH, Lensing AW, Ghirarduzzi A, Ageno W, Imberti D, Scannapieco G, Ambrosio GB, Pesavento R, Cuppini S, Quintavalla R, Agnelli G. Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150:577 585. 17. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A, Pengo V, Ghirarduzzi A, Pattacini C, Testa S, Lensing AW, Tripodi A. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med. 2006;355:1780 1789. 18. Bruinstroop E, Klok FA, Van De Ree MA, Oosterwijk FL, Huisman MV. Elevated D- dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis. J Thromb Haemost. 2009; 7:611 618. 19. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Ber - nardi E, Simioni P, Girolami B, Marchiori A, Sabbion P, Prins MH, Noventa F, Girolami A. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;100:3484 3488. 20. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M. Lowmolecular-weight heparin versus a cou ma - rin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349:146 153. 21. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guide lines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 454S 545S. Fordította: Dr. Eszlári-Kucsa Katalin KULCSSZAVAK: antikoagulánsok mély - vénás thrombosis tüdőembólia thromboembolia