PA EGYETEM FERRCÉTARTALMÚ BIKJUGÁTUMK ELŐÁLLÍTÁSA MGÉKATALITIKUS KARBILEZÉSSEL A PhD ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Készítette: Balogh János okleveles vegyészmérnök Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita Egyetemi tanár Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományok Doktori Iskola Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2011
I. ELŐZMÉYEK ÉS CÉLKITŰZÉS A ferrocén 1951-es felfedezése fontos mérföldkő volt a fémorganikus kémia területén. Az első szendvics-komplex - különleges szerkezetének megismerését követően - egyből a preparatív kémikusok célkeresztjébe került, akik a későbbiekben számos eljárást dolgoztak ki a legkülönbözőbb ferrocénszármazékok szintézisére. A biomolekulák valamint a biológiai aktivitással rendelkező vegyületek ferrocénnel való összekapcsolása az utóbbi évtizedekben egyre inkább az érdeklődés középpontjába került, mivel ezek a vegyületek sokrétű felhasználhatósága számos területen (anyagtudományok, farmakológia, bioszenzorok valamint molekula- és ionreceptorok tervezése) bizonyított. A ferrocénszármazékok - előbb említett kedvező tulajdonságaiknak köszönhetően - a gyakorlatban mind nagyobb jelentőségre tesznek szert, ami a szintézisük minél gazdaságosabb, hatékonyabb megvalósítását teszik szükségessé. Munkám során alapvető célom a ferrocénváz és különféle biológiai aktivitással rendelkező vegyületek összekapcsolása volt átmenetifém-katalizált karbonilezési reakciókban. Csoportunk korábban bizonyította, hogy a jód-ferrocén aminosavészterek jelenlétében palládium katalizált folyamatban karbonilezhető. Az átalakítás során -ferrocenoilaminosavak metilésztereit nyerték. A több nukleofil centrummal rendelkező arginin hasonló átalakítását még nem közölték az irodalomban, így két argininszármazék (az L-argininmetilészter és az α -benzoil-l-arginin-etilészter) palládiumkatalizátor jelenlétében karbonilatív körülmények között jód-ferrocénnel lejátszódó reakciójának vizsgálatát tűztem ki célul. Az irodalomban leírták szteránvázas jód-alkének, valamint alkil- és aril-triflátok különféle nukleofil partnerek jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakcióját. Egy ferrocéntartalmú kalkonszármazék az (E)-1-(p-amino-fenil)-3-ferrocenil-prop-2-én-1-on nukleofil reagensként való alkalmazásával kísérletet tettem a szteránváz és a ferrocén közötti kapcsolat kialakítására. Staudinger munkája alapján közismert, hogy ketének és iminek [2+2] cikloaddíciós reakciója β-laktám gyűrűs termékek képződéséhez vezet. Tanszékünkön Ungváry és kutatócsoportja megfigyelte, hogy az etil-diazoacetát oktakarbonil-dikobalt jelenlétében szénmonoxid atmoszférában etoxikarbonil-keténné alakul, amely etil-alkohollal dietil-malonátot, míg különféle iminekkel 3-etoxikarbonil- β-laktám származékokat eredményez. Ferroceniliminekből kiindulva célom ferrocénnel jelzett azetidin-2-on vázas termékek előállítása volt. 1
Részletesen vizsgáltam, hogy a különböző reakcióparaméterek változtatása hogyan hat az etildiazoacetát átalakulására, valamint a reakció szelektivitására. Kísérleteim ferrocéntartalmú kiindulási vegyületeiként jód-ferrocént, illetve (E)-1-(pamino-fenil)-3-ferrocenil-prop-2-én-1-ont valamint ferrocénvázas imineket használtam. Az előállított új vegyületek elkülönítésén és karakterizálásán túlmenően hét esetben szerkezetüket röntgendiffrakciós módszerrel is igazoltam. II. ALKALMAZTT KÍSÉRLETI MÓDSZEREK A karbonilezési kísérletek elvégzéséhez inert Schlenk technikát és nagynyomású saválló autoklávot alkalmaztam. A víz jelenlétében lejátszódó esetleges mellékreakciók elkerülése érdekében vízmentesített oldószereket használtam. A reakció előrehaladását, illetve a termékelegy összetételének változását gázkromatográfiás, GC-MS valamint vékonyréteg-kromatográfiás módszerekkel követtem nyomon. Az előállított vegyületek elkülönítését, tisztítását oszlopkromatográfiás módszerrel végeztem el. A vegyületek szerkezetét GC-MS, IR, 1 -, 13 C-, CSY-MR, továbbá 2D MR technikák (MBC és SQC), elemanalízis (C,, ) valamint több esetben röntgendiffrakciós vizsgálatokkal igazoltam. III. ÚJ TUDMÁYS EREDMÉYEK A Pannon Egyetem Szerves Kémia Intézeti Tanszékén elkezdett jód-ferrocén karbonilezési kísérleteink során az aminosav-észterek, mint nukleofil reakciópartnerek jelenlétében kivitelezett reakciókban -ferrocenoil-aminosav észtereket szintetizáltunk. 1. A munka folytatásaként első ízben vizsgáltam a jód-ferrocén palládium katalizált aminokarbonilezését argininszármazékok jelenlétében. 2
Fc Fc R 1 R 2 +C R 1 R 2 Fe I + 2 R 2 R 1 Pd(Ac) 2 2PPh 3 Et 3 1,4-dioxán 66a CFc Me 66b CPh Et + 31(Fc-I) R 1 R 2 65a Me 65b CPh Et Fc R 1 R 2 R 1 R 2 67a CFc Me 67b CPh Et A 65a és 65b argininszármazékokkal elvégzett kísérletek során megállapítottam, hogy mindkét nukleofil reakciópartner esetén triacilezett vegyületek (66a, 66b) keletkezése a kedvezményezett. Az átalakítás melléktermékeként a levegőn instabilisnak mutatkozó diacilezett vegyületek képződtek. A 65a aminosavból kiindulva monoacilezett származék megjelenését nem tapasztaltam. 2. Az alábbi, jódvinil szerkezeti egységet tartalmazó szteroidok, valamint egy szteránvázas enol- és egy aril-triflát palládium-katalizált átalakítását vizsgáltam a 73 ferrocenil-kalkon jelenlétében. 3
A kísérleti eredmények alapján elmondható, hogy a módszer alkalmas változatos szerkezetű szteránvázas alkenil-halogenidek/triflátok átalakítására. Jó szelektivitással és elfogadható hozammal sikerült előállítanom négy az irodalomban eddig nem ismert - ferrocénnel jelzett szteroid molekulát. 3. Az etil-diazoacetát oktakarbonil-dikobalt hatására szén-monoxid nyomás alatt iminek jelenlétében [2+2] cikloaddíciós reakcióban β-laktám származékokká alakul át. Eredeti célom az előbbi módszer felhasználásával 3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-β-laktám vegyületek előállítása volt. 4
Megfigyeltem, hogy 80 bar szén-monoxid nyomás alatt meglepő módon a cikloaddíciót egy, az (1)-C(4) atomok közötti kötés felhasadásával járó folyamat követi. Ennek eredményeképp 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav származékok képződtek. R + 80barC Co 2 (C) 8 Fe R + Et C 2 C 2 Cl 2 Fe C 2 Et rt/24óra 63 76a-l 77a-l R Fe C 2 Et + Fe Et 2 C R 78c-l 79a-b, 79d-l (E-izomer) (Z-izomer) 4. 80 bar szén-monoxid nyomás alatt a ferrocénvázas Schiff-bázisokkal ekvivalens mennyiségű etil-diazoacetát alkalmazásával sikerült 21 új 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav származékot szintetizálnom. 5. Megfigyeltem, hogy az alkalmazott imin szerkezete döntő hatással van a malonsavszármazékokhoz vezető reakció szelektivitására: a. A ferrocenil-metilidén--aril-iminek (76a-b) átalakításával kizárólag a Z-2-(1- ferrocenil-metilidén)-malonsav származékok voltak szintetizálhatók. b. Az -ferrocenil-metilidén-terc-butil-aminból (76c) kiindulva az előbbiekkel ellentétben kizárólag a (E)--terc-butil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid képződött. c. A további kilenc ferrocénvázas Schiff-bázis (76d-l) reakciója egy olyan izomerelegyhez vezetett, amelyben a 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav származékok E- izomerei voltak a főtermékek. 6. Vizsgáltam a reakcióparaméterek változtatásának a ferrocénvázas iminek konverziójára és a reakció szelektivitására gyakorolt hatását. Az iminek legjobb átalakulását 60 bar szén-monoxid nyomás alatt 24 óra reakcióidővel metilén-klorid oldószerben szobahőmérsékleten értem el. 5
A ferrocenil-iminre nézve 3 ekvivalens etil-diazoacetát alkalmazása esetén (76c-g Schiffbázisok esetén) sikeresen szintetizáltam β-laktám gyűrűs termékeket. A képződött Z-izomerek és β-laktám termékek elválasztását megnehezítette, hogy mindkét komponens különböző polaritású oldószerekbe is hasonló R f értékkel vándorolt. Ez a jelenség felelős a kipreparált ferrocénvázas β-laktám alacsony hozamáért. 8. Az etil-diazoacetát koncentrációjának növelése a 3-etoxikarbonil-4-ferrocenil--terc-butilazetidin-2-on (77c) szintézisét egyértelműen segítette. Mivel 76c iminből kiindulva 79c Z- izomer keletkezését semmilyen körülmény között nem tapasztaltam, így 77c elválasztása a reakció során kialakuló 78c propénamid E-izomerétől oszlopkromatográfiás technikával könnyen kivitelezhető volt. Így ebben az esetben sikerült megfelelő hozammal szintetizálnom a ferrocénnel jelzett azetidin-2-on vázas célterméket. Az izolált -terc-butil-transz-αetoxikarbonil-β-ferrocenil-β-laktám (77c) szerkezetét egy egykristályról készült röntgenkrisztallográfiás felvétellel is sikerült igazolni. 9. Meglepő módon az Fc-C=-C 2 R szerkezettel leírható Schiff-bázisok esetében a reakciókörülmények előbbiekben említett változtatása nem a β-laktám származék képződéséhez vezetett, hanem a már ismertetett gyűrűfelnyílást egy hetero-diels-alder reakció követte. A [4+2] cikloaddíciós reakció tetrahidropirimidin-4-on származékok keletkezéséhez vezetett. A 76h-l iminekből a különböző kísérleti körülmények között három különféle tetrahidropirimidin-4-on-vázas izomert sikerült elkülönítenem, szerkezetüket a különböző spektroszkópiai módszereken túl három esetben röntgendiffrakciós méréssel is megerősítettem. 6
IV. A TUDMÁYS EREDMÉYEK JELETŐSÉGE Elfogadható hozammal új ferrocénvázas szteroid- és arginin-konjugátumokat szintetizáltam palládium-katalizált karbonilezési reakciókban. Az így előállított vegyületek mint biokonjugátumok - farmakológiai jelentőséggel bírhatnak, továbbá a ferrocénnel jelzett argininszármazékok kihasználva a ferrocén különleges elektrokémiai sajátosságait potenciális jelöltekké válhatnak új ion- és molekulareceptorok valamint bioszenzorok tervezése során. A szteránvázas vegyületek karbonilezése során nukleofil reakciópartnerként (E)-1-(pamino-fenil)-3-ferrocenil-prop-2-én-1-ont alkalmaztam, amelyhez hasonló ferrocenil-kalkon vegyületek között ismertek antibakteriális, maláriaellenes, illetve tumorellenes hatású származékok. Emiatt az (E)-1-(p-amino-fenil)-3-ferrocenil-prop-2-én-1-on és különböző szteroidok összekapcsolása többféle előnnyel is járhat. Egyrészt a szteránváz beépítése révén a lipofil jelleg növekedésével várható az eredeti ferrocénszármazék biológiai hatásának intenzitásnövekedése, másrészt a ferrocénváz jelenlétében lehetővé válik a hozzákapcsolt szteroidok elektrokémiai detektálása. Egyes β-laktámokat napjaink legfontosabb antibiotikumai között tartják számon. A ferrocénnel jelzett azetidin-2-on vázat tartalmazó származékok sikeres szintézise után az így előállított vegyületek további funkcionalizálása gyógyszerkémiai jelentőséggel bírhat. Az új, két ferrocénegységet is tartalmazó tetrahidro-pirimidinon vázas vegyületeket iminek és a 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav származékok keto-enol tautomerizációja során kialakuló enol [4+2] cikloaddíciós reakciójában nyertem. asonló hetero-diels-alder reakcióra az irodalomban nem találtam példát. Az új a gyűrűben két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusok biológiai vizsgálatokban történő tesztelése ugyancsak érdekes lehetőségeket rejt. Doktori munkám alapvetően preparatív jellegű volt, melynek eredményeként számos új molekulával gyarapítottam a ferrocéntartalmú biokonjugátumok táborát, melyek gyakorlati szempontból igen nagy érdeklődésre tartanak számot. 7
V. A DISSZERTÁCIÓ ALAPJÁT KÉPEZŐ TUDMÁYS KÖZLEMÉYEK ÉS ELŐADÁSK/PSZTEREK KÖZLEMÉYEK: J. Balogh, V. Zsoldos-Mády, D. Frigyes, A.C. Bényei, R Skoda-Földes, P.Sohár, Synthesis of ovel Ferrocene Labelled Steroidal Derivatives via Palladium-catalysed Carbonylation. X-ray Structure of 17-(-(4 -((2-ferrocenyl-ethenyl)-carbonyl)- phenyl)carbamoyl)-5alpha-androst-16-ene Journal of rganometallic Chemistry 2007, 692 (7), 1614-1618. IF: 2.168 (2007) J. Balogh, Z. Berente, D. Frigyes, L. Kollár, R.Skoda-Földes Synthesis of ferrocenoyl L-arginine derivatives by homogeneous catalytic carbonylation Synth. Comm. 2009, 39, 887-895 IF: 0.981 (2009) J. Balogh, T. Kégl, F. Ungváry, R. Skoda-Földes Co 2 (C) 8 induced domino reactions of ethyl diazoacetate, carbon monoxide and ferrocenylimines leading to 2-(1-ferrocenyl-methylidene)-malonic acid derivatives Tetrahedron Letters 2009, 50 (33), 4727-4730 IF: 2.660 (2009) J. Balogh; T. Kégl; L. Párkányi; L. Kollár; F. Ungváry; R. Skoda-Foldes Synthesis of (E)-2-(1-ferrocenylmethylidene)malonic acid derivatives by a cobalt-catalyzed domino reaction of ethyl diazoacetate, carbon monoxide and ferrocenylimines Journal of rganometallic Chemistry 2011. elfogadva doi: 10.1016/j.jorganchem.2011.01.008 J. Balogh, L. Párkányi, Zs. Csók, L. Kollár, R. Skoda-Földes The octacarbonyl-dicobalt catalysed domino reaction of ethyl diazoacetate and ferrocenylimines: Synthesis of ferrocene labeled tetrahydro-pirimidin-4-on derivatives European Journal of rganic Chemistry 2011. összeállítás alatt ELŐADÁSK/PSZTEREK: Balogh J., Skodáné Földes R., Kollár L. Ferrocén-szubsztituált.argininszármazékok előállítása homogénkatalitikus karbonilezéssel (poszter) Centenáriumi Vegyészkonferencia, Sopron (Magyarország) 2007. május 29-június 1. J. Balogh, R. Ungváry, R. Skoda-Földes A Co 2 (C) 8 induced domino reaction leading to 2-(1-ferrocenyl-methylidene)-malonic acid derivatives (poszter) CST Chemistry D40 Workshop on Innovative Catalysis 4th Management Committee Meeting and Workshop Innovative Catalysis: ew Processes and Selectivities Turku (Finnország) 2009. május 26-28 8
J. Balogh, F. Ungváry, R. Skoda-Földes Investigation of cobalt-catalyzed domino reaction of ethyl diazoacetate, carbon monoxide and ferrocenylimines (poszter) 17th International Symposium on omogeneous Catalysis (ISC-17) Poznan (Lengyelország) 2010. július 4-9. VI. A DISSZERTÁCIÓZ KAPCSLÓDÓ TUDMÁYS KÖZLEMÉYEK ÉS ELŐADÁSK KÖZLEMÉYEK A.Kuik, R. Skoda-Földes, J. Balogh, L. Kollár Synthesis of ferrocenoyl amino acid derivatives via homogeneous catalytic aminocarbonylation Journal of rganometallic Chemistry 2005, 690 (13), 3237-3242 IF: 2.025. Ungvári, E. Fördős, J. Balogh, T. Kégl, L. Párkányi, F. Ungváry Triphenylphosphane-modified cobalt-catalysts for the selective carbonylation of ethyl diazoacetate rganometallics 2010, 29 (17), 3837-3851 IF: 4.204 (2009) J. Balogh, R. Skoda-Földes Ferrocenes: Compounds, Properties and Applications (könyvfejezet) Editor: Elisabeth S. Phillips ova. Publisher: ova Science Pub Inc. ISB: 978-1-61761-880-2 ELŐADÁSK/PSZTEREK: J. Balogh, R. Skoda-Földes, L. Kollár Labelling of amino acids with ferrocene viahomogeneous catalytic carbonylation (poszter) 23rd International Conference on rganometallic Chemistry (ICMC 2008) Rennes (Franciaország) 2008. július 13-18. VI. EGYÉB TUDMÁYS KÖZLEMÉYEK ÉS ELŐADÁSK J. Balogh, S. Mahó, V. áda, L. Kollár, R. Skoda-Földes, Facile synthesis of steroidal primary amides via palladium-catalyzed aminocarbonylation of steroidal alkenyl halides Synthesis-Stuttgart 2008, 19, 3040-3042. IF: 2.257 (2009) J. Balogh, Á. Kuik, L. Ürge, F. Darvas, J. Bakos, R. Skoda-Földes Double Carbonylation of Iodobenzene in a Microfluidics-based igh Throughput Flow Reactor Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2009, 302, 76-79 IF: 3.135 (2009) 9