A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet Budapest
QT megnyúlás Repolarizáció inhomogén megnyúlása, K + csatorna gátlás Fontos antiaritmiás hatásmechanizmus Veszélyes gyógyszer mellékhatás előjele
A gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmia Fejlesztési költség Visszavonási költség Torsades de pointes miatt: Visszavont gyógyszerek Terfenadine Astemizole Grepafloxacin Cisapride ~ 800 millió USD ~ 500 -? millió USD Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés számuk nehezen meghatározható Komplikációkkal történt elfogadás Moxifloxacin Ziprasidone Elfogadott de QT ellenőrzés javasolt számos készítmény Újrafogalmazott használati utasítás Thioridazine Droperidol RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000 Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.
szinusz ritmus (SR) szinusz ritmus vulnerábilis periódus extraszisztole extraszisztole SR ERP 1 ERP ES * 2 3 7 ERP ERP 4 * extraszisztole (ES) 6 5 ERP ERP
REPOLARIZATION RESERVE Repolarizációs tartalék
A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben I. Purkinje fiber Ventricular muscle Control 100 nm L-735,821 Control 10 µm Chromanol 293B 5 5 200 ms 200 ms Varró et al., J. Physiol. (London). 1999; 515P: 183P.
A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben II. + L-735,821 (100 nm) E-4031 (1 µm) + veratrine (1 µg/ml) Control E-4031 + veratrine + L-735,821 (100 nm) 420 400 5 380 APD (ms) 360 340 320 300 280 260 240 220 0 20 40 60 80 100 120 140 Time (min) APD change (%) 100 ms 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 n=7 * n=8 * Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.
Konklúzió 2000-ben Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.
A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában humán szíven Jost et al., Circulation. 2005; 112: 1393-1400.
A többféle káliumcsatorna együttes gátlása nagymértékben gátolja a repolarizációs rezervet Chromanol 293B Dofetilide + Chromanol 293B I Kr + I Ks 5 I Ks I Kr 200 ms CL = 5000 ms 200 ms EAD 5 5 BaCl 2 Dofetilide + BaCl 2 I K1 I Kr I Kr + I K1 200 ms 200 ms CL = 5000 ms 200 ms Bilicki et al., Br. J. Pharmacol. 2002; 137: 361-368.
A neuroprotektive ELIPRODIL proaritmiás hatása gyengített repolarizáziós rezervű szíven Control RR = 357 ms QT = 277 ms QTc = 267 ms 5 Control Eliprodil (1 µm ) I K1 kálium áram gátlás (BaCl 2 + Eliprodil (1 µm) (10 µm ) RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms 200 ms TdP RR = 460 ms QT = 377 ms QTc = 349 ms 1 mv 1 s Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: 152-8
A repolarizációs rezerv szerepe a klinikai gyakorlatban Sotalol test Kääb et al., Eur. Heart Journal. 2003; 24: 649-657.
Repolarizációs variabilitás Mit jelent? térbeli Purkinje fiber, M-cell, Subendocardial, Subepicardial,Basal, Apex időbeli beat-to-beat
I Kr (dofetilide) és I Ks (HMR-1556) együttes farmakológiai gátlása éber kutyában növeli a rövid távú QT variabilitást A Control Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) B Control HMR-1556 (1 mg/kg) 0.5 0.5 QT-interval n (s) 0.4 0.3 0.2 QT-interval n (s) 0.4 0.3 Dog 3 Dog 9 0.2 0 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva 0 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
A rövid távú QT variabilitás proaritmiás prediktív értéke jobb mint a QT c megnyúlásé TdP + Dog 1 Dog 2 Dog 3 Dog 4 Dog 5 0.5 QT-interval n (s) 0.4 0.3 0.2 0 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) TdP 0.5 Dog 6 Dog 7 Dog 8 Control QT-interval n (s) 0.4 0.3 0.2 Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) 0 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva
Repolarizációs változások szívelégtelenségben Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken 500 450 400 350 Kontroll (n = 11) Szívelégtelen (n = 11) * 7 6 5 * 500 450 400 350 Kontroll (n = 41) Pszichiátriai (n = 54) * 5 4 * ms 300 250 200 150 100 50 ms 4 3 2 1 ms 300 250 200 150 100 50 ms 3 2 1 0 QT QTc QT-STV 0 0 QT QTc QT-STV 0 Százalékos változás (%) 60 50 40 30 20 10 0 Százalékos változás (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 QT QTc QT-STV -5 QT QTc QT-STV
A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése alapvető fontosságú a GYÓGYSZERIPAR ( safety pharmacology ) számára Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek) másodlagos Végpont: mortalitás csökkentés Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek) elsődleges Úgy gondolom, talán először mégiscsak patkányon kellett volna kipróbálni. Végpont: nem mortalitás csökkentés
Összefoglalás A normális szívizom erős repolarizációs tartalékkal rendelkezik, ( repolarizációs rezerv ) amelynek egyik fő komponense az I Ks áram. A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét. Többféle típusú K + csatorna egyidejű gátlása a repolarizációs rezerv kiiktatása miatt kóros mértékű repolarizáció megnyúlást eredményezhet és megnövekedett proaritmiás kockázattal jár. A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a jelenleg használatos (HERG csatorna gátlás, QTc megnyúlás) módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása. Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát.
KÖSZÖNÖM SZÉPEN A FIGYELMET
A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában nyúlszíven Kontroll Chromanol 293B (10 µm) 5 Kontroll L-735,821 (100 nm) 5 Kontroll E-4031 (100 nm) 5 Lengyel et al., Br. J. Pharmacol. 2001; 132: 101-110. 200 ms 1 Hz