A GYÓGYSZERIPAR SZEREPE, IPARI GYÓGYSZERÉSZETI ALAPISMERETEK Antal István A gyógyszerész szakképzés rendszerének fenntartása és korszerősítése Közvetlen érdek, hogy jól képzett szakemberekkel biztosítható legyen a gyógyszeripar emberi erőforrás igénye. közvetett érdek, hogy az ipar által gyártott készítményeknek illetve terméknek megfelelő tudással rendelkező szakértője legyen a közforgalmú és kórházi gyógyszerellátásban, valamint a gyógyszerfelügyeleti hatóságoknál dolgozó gyógyszerész. Problémák az ipari gyógyszerészet területén Egyes területek túlreprezentáltsága - pl. orvoslátogató Más területek alulreprezentáltsága - pl. farmakológia Konkurens szakmák előretörése - pl. vegyész, biológus Egyetemi képzés gyakorta elavult technikai háttérrel Bizonyos szakterületekre nincs, vagy nem kielégítő a jelenlegi egyetemi képzés - pl. törzskönyvezés, farmakovigilancia Hallgatói informáltság és érdeklődés hiánya Célok, az ipar elvárásai Sok, magas szakmai színvonalon képzett diplomás (gyógyszerész) Az ipar igényeihez is alkalmazkodó, azt visszatükröző képzés és szakképzés Hallgatók ipar iránti érdeklődésének felkeltése Nemzetközi tudásszint biztosítása és megfelelés a nemzetközi követelményszinteknek Tárgyalóképes angol nyelvtudás Nemzetközi munkacsoportokban való részvétel: nyitottság, rugalmasság, motiváltság, teherbíró képesség Kutatók itthon tartása szakmai és anyagi motiválás Magas színvonalú egyetemi PhD képzés Mit kap érte cserébe az ember? A kutatás és felfedezés mindennapi izgalma és öröme Innovatív gondolkodás Átfogó látásmód Tárgyalóképes angol nyelvtudás Bánni tudás az emberekkel Az a tudat, hogy az a szer, amelynek a kutatásán, fejlesztésén, elıállításán dolgozom, beteg emberek gyógyítását fogja szolgálni! 1
A gyógyszerész szakképzés rendszerének fenntartása és korszerősítése Az ipari gyógyszerészet szakirányon belül a következı szakképesítések: Gyógyszertechnológia és gyógyszergyártás Gyógyszerellenırzés Minıségbiztosítás Nem-klinikai és klinikai gyógyszerkutatás, farmakológia Gyógyszer-engedélyezés Farmakovigilancia Hatóanyagkutatás és gyógyszerkémia Növényi alapú szerek fejlesztése és elıállítása, farmakognózia Biológiai gyógyszerek fejlesztése és elıállítása, gyógyszerbiotechnológia Radiogyógyszerészet A gyógyszerész szakképzés rendszerének fenntartása és korszerősítése 12 hó törzsképzési program, ebben: - Általános ipari gyógyszerészeti ismeretek - Innováció és iparjogvédelem - A gyógyszerfejlesztés fázisai - Originális és generikus kutatás-fejlesztés - Innovatív gyógyszertechnológiájú készítmények fejlesztése - Hatóanyag- és készítménygyártás, a gyártás feltételrendszere - Léptéknövelés, kritikus gyártási paraméterek - Minőség-ellenőrzés - Minőségbiztosítás és minőségirányítás - Validálás és folyamatellenőrzés - Gyógyszerengedélyezés - Farmakovigilancia 3.1. GYÓGYSZERTECHNOLÓGIA 3. IPARI GYÓGYSZERÉSZET SZAKIRÁNY KÉPZÉSI IDŐ: 36 hó 12 hó törzsképzési program 24 hó szakképesítés szerinti szakképzési program SZAKKÉPESÍTÉSEK: 3.1. Gyógyszertechnológia 3.2. Gyógyszerellenőrzés 3.3. Minőségbiztosítás 3.4. Nem klinikai és klinikai gyógyszerkutatás, farmakológia 3.5. Gyógyszer-engedélyezés 3.6. Farmakovigilancia 3.7. Hatóanyagkutatás és gyógyszerkémia 3.8. Növényi alapú szerek fejlesztése és előállítása, farmakognózia 3.9. Biológiai gyógyszerek fejlesztése és előállítása, gyógyszer-biotechnológia 3.10. Radiogyógyszerészet gyógyszertechnológiai alapműveletek általános fejlesztés és CMC ismeretek preformulálás összetétel és gyártástechnológia fejlesztése biofarmáciai vizsgálatok és analitikai fejlesztés gyártóüzem, léptéknövelés gyógyszerformák és készítmények előállítása, gyártásközi ellenőrzése minőség-ellenőrzés és minőségbiztosítás validálás és statisztikai folyamatellenőrzés gyógyszerengedélyezés Biofarmácia és farmakokinetika, szilárd anyagok jellemzése, anyagvizsgáló módszerek, preformulálás, formulálás, segédanyagok és funkcióik, összetétel és gyártástechnológiai fejlesztés, tervezett minőség, kritikus gyártási paraméterek, minőség-ellenőrzés, gyógyszerstabilitás, csomagolástechnológia, innovatív technológiák, léptéknövelés, kísérlettervezés, folyamat-optimalizálás, gyógyszerforma vizsgálatok, gyártásközi ellenőrzés és PAT, validálás és folyamatellenőrzés, GMP, GAMP. A szakgyakorlati idő alatt az előírt gyógyszerformák előállítása. 3.2. GYÓGYSZERELLENŐRZÉS 3.3. MINŐSÉGBIZTOSÍTÁS 24 hó szakmai gyakorlati képzés tutor irányítása mellett, ebben általános minőség-ellenőrzés és irányelvei gyógyszeranalitikai vizsgálatok hatóanyag minőségi ellenőrzése készítmény minőségi ellenőrzése validálás, tervek és jelentések gyártóüzem törzskönyvezési adatszolgáltatás Gyógyszerminőség, szabványok és gyógyszerkönyvek, minőség-ellenőrzés, minőségbiztosítás, minőségirányítás, minőségbiztosítási rendszerek (GxP, ISO), GMP, GLP, gyógyszeranalitika, mikrobiológiai ellenőrzés, bioanalitika, fizikai kémiai jellemzés, szilárd anyagok jellemzése, anyagvizsgáló módszerek, gyógyszerforma vizsgálatok, gyártásközi ellenőrzés és PAT, validálás és folyamatellenőrzés, jogszabályok és irányelvek, adatkezelés, mérési eredmények kiértékelése, gyógyszerstabilitás vizsgálata a szakgyakorlati idő alatt előírt számú validálási feladat teljesítése. 24 hó szakmai gyakorlati képzés tutor irányítása mellett, ebben minőség-ellenőrzés gyártóüzem törzskönyvezés Gyógyszerminőség, szabványok és gyógyszerkönyvek, minőség-ellenőrzés, minőségbiztosítás, minőségirányítás, minőségbiztosítási rendszerek (GxP, ISO), GMP, GLP, GCP, GDP, dokumentáció, Qualified person szerepe, oktatás-képzés-továbbképzés, gyógyszerellenőrzés, gyártásközi ellenőrzés és PAT, validálás és folyamatellenőrzés, jogszabályok és irányelvek, adatkezelés, mérési eredmények kiértékelése, gyógyszerstabilitás vizsgálata. a szakgyakorlati idő alatt előírt számú validálási feladat teljesítése. 2
3.4. NEM KLINIKAI ÉS KLINIKAI GYÓGYSZERKUTATÁS, FARMAKOLÓGIA experimentális farmakológia farmakodinámia farmakoterápia farmakokinetika és metabolizmus, ADME, ADMEtox farmakogenomika és farmakogenetika gyógyszerbiztonsági vizsgálatok, toxikológia preklinikai gyógyszervizsgálatok klinikai farmakológia klinikai vizsgálat monitorozás Szerkezet és hatás összefüggései, Helyes Laboratóriumi Gyakorlat (GLP), Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP), klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai, biológiai hasznosíthatóság és bioekvivalencia, bioszimilaritás, klinikai vizsgálatok szabályozása és engedélyezése, vizsgálati protokollok, farmakovigilancia, statisztika (vizsgálat tervezés / eredmények kiértékelése), törzskönyvezési adatszolgáltatás. 3.5. GYÓGYSZER-ENGEDÉLYEZÉS hatósági gyógyszerszabályozás és felügyelet, jogi ismeretek forgalomba hozatali engedélyezés és jogosultság törzskönyvezési eljárások (EU és nem-eu) törzskönyvezési dokumentáció (Module 1-5) követelményei és adatszolgáltatás törzskönyvezési stratégiák módosítások, megújítás, törlés különleges készítmények inspekciók Gyógyszerminőség, szabványok és gyógyszerkönyvek, minőség-ellenőrzés, minőségbiztosítás, minőségirányítás, minőségbiztosítási rendszerek (GxP, ISO), GMP, GLP, GCP, gyógyszerellenőrzés, gyógyszerészeti fejlesztés, biofarmácia, klinikai gyógyszerkutatás, farmakovigilancia, törzskönyvezési adatszolgáltatás. 3.6. FARMAKOVIGILANCIA általános farmakovigilancia alapképzés gyógyszerbiztonsági feladatok a forgalmazás során Helyes Farmakovigilancia Gyakorlat Farmakológia és mellékhatás felismerés, biztonság, előny-kockázat értékelés, pre-marketing klinikai vizsgálatok, törzskönyvezés, krízis menedzsment és kommunikáció, farmakovigilancia minőségbiztosítási rendszer felépítése, mellékhatás bejelentések, források, kommunikációs csatornák, egyedi esetértékelés, utánkövetés, összefoglaló és elektronikus jelentés, EudraVigilance rendszer, klinikai vizsgálatok gyógyszerbiztonsági szempontjai, kockázatkezelési terv részei, minőségbiztosítás képzés, audit, dokumentáció, inspekció. 3.7. HATÓANYAGKUTATÁS ÉS GYÓGYSZERKÉMIA szintetikus szerves kémia és preparatív gyógyszerkémia szerkezetvizsgálat, elválasztástechnikai és analitikai ismeretek racionális gyógyszertervezési módszerek vezérmolekula azonosítás, optimálás, szerkezet- hatás összefüggések gyógyszerkutatási programban való részvétel Szerkezetvizsgáló módszerek, NMR, gyógyszeranalitika, molekuláris célpont azonosítás, farmakokinetikai és ADMEtox vizsgálatok, bioanalitika, bioinformatika, gyógyszertervezés, fizikai kémiai jellemzés. 3.8. NÖVÉNYI ALAPÚ SZEREK FEJLESZTÉSE ÉS ELŐÁLLÍTÁSA, FARMAKOGNÓZIA farmakognózia fitotechnológia fitokémia és fitoanalitika fitoterápia minőség-ellenőrzés és minőségbiztosítás Minőség-ellenőrzés, minőségbiztosítás, biotechnológia, növényi alapú szerek törzskönyvezése, mérgező növények és növényi mérgezések, kivonási technológiák, léptéknövelés, folyamat optimalizálás, gyártásközi ellenőrzés és PAT, validálás és folyamatellenőrzés, GMP. 3.9. BIOLÓGIAI GYÓGYSZEREK FEJLESZTÉSE ÉS ELŐÁLLÍTÁSA, GYÓGYSZER-BIOTECHNOLÓGIA általános fejlesztés és CMC ismeretek gyógyszerészi biotechnológia bioanalitika immunogenicitás biotechnológiai gyártóüzem minőség-ellenőrzés és minőségbiztosítás biologikumok és bioszimiláris gyógyszerek fejlesztéséhez szükséges klinikai vizsgálatok Biofarmácia és farmakokinetika, biológiai eredetű gyógyszerek típusai, immunológiai gyógyszerek, emberi vérből és emberi plazmából származó gyógyszerek, biotechnológiai úton kifejlesztett gyógyszerek, fejlett terápiás gyógyszerek, rekombináns technológia, oligonukleotidok, hibridom és monoklonális ellenanyag módszerek, bioszimilárisok és generikus gyógyszerek, preformulálás, formulálás, minőség-ellenőrzés, gyógyszerstabilitás, innovatív és molekuláris gyógyszertechnológia, léptéknövelés, gyártásközi ellenőrzés, validálás és folyamatellenőrzés, GMP, biológiai egyenértékűség és hasonlóság. 3
3.10. RADIOGYÓGYSZERÉSZET Nem elég önmagában a kémiai szubsztancia. diagnosztikai és terápiás radioaktiv gyógyszerek általános ismeretei sugárfizika alapjai sugárvédelem és sugárbiológia radiokémia radiofarmakológia radioizotópok és jelzett vegyületek kutatása és fejlesztése radiogyógyszerek előállítása és minőségellenőrzése minőségbiztosítás és dokumentáció Helyes Radiogyógyszerészeti Gyakorlat (GRPP) nukleáris medicina, sugárvédelem, sugárterápia, izotóp-diagnosztika (hagyományos izotóp, és PET/CT), radioképalkotó diagnosztika, minőségbiztosítás (ISO, GMP, GRPP), formulálás, parenterális készítmények technológiája, aszeptikus gyártás és sterilezés, gyártás és folyamatellenőrzés, gyógyszerstabilitás. HATÓANYAG=GYÓGYSZERALAPANYAG (kémiai szubsztancia) INFORMÁCIÓ hatékonyságról és ártalmatlanságról GYÓGYSZERFORMA (bevételre v. beadásra szánt) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY (forgalomba hozott és alkalmazható gyógyszer, engedélyezett a felhasználhatósága) Process Analytical technology: Gyártás közben analitika! A gyógyszergyártás és forgalmazás a legjövedelmezıbb és legszabályozottabb iparág! PAT: A folyamatelemzı technológiával a vállalatok folyamatosan, valós idıben figyelhetik gyártási folyamataikat, ahelyett, hogy idıszakosan, minták és gyártás utáni minıségellenırzés segítségével csak késztermék minségét vizsgálná. A PAT segít garantálni a termék minıségét és költségeket takarít meg! A gyógyszertechnológia kb. a XIX.század végéig főleg tapasztalati ismereteket foglalt magában, a gyógyszertárak laboratóriumábantörtént az előállítás. Az igények mennyiségi minőségi igények növekedésével, a nagy mennyiségű gyógyszerkészítés és iparosodás elterjedésével új, és szigorú feltételeknek kellett megfelelni. Tudományos fejlődés indult, új, kémiai úton előállított hatóanyagok, új gyógyszerformák jelentek meg. Gyógyszeripari cégek alapítása alapítási év gyógyszercég Ország 1668 Merck KGaA (elöször mint Angyal Patika) Németország 1758 J. R. Geigy (elöször csak kereskedelmi) Svájc 1849 Pfizer Inc. Egyesült Államok 1851 Schering AG Németország 1855 Frederick Stearns& Company Egyesült Államok 1856 William R. Warner & Co. Egyesült Államok 1858 E. R. Squibb& Sons Egyesült Államok 1859 Ciba Svájc 1860 Reed & Carnrick Egyesült Államok 1860 Wyeth Egyesült Államok 1860 Sharp & Dohme Egyesült Államok 1862 Hoechst AG Németország 1863 Bayer AG Németország 1863 Burroughs Bros Manufacturing Company Egyesült Államok 1865 Wander AG Svájc 1866 Parke. Davis & Company Egyesült Államok 1870 Lloyd Brothers Egyesült Államok 1875 Chilcott Laboratories Egyesült Államok 1876 Eli Lilly&Company Egyesült Államok 1884 Lambert Company v Egyesült Államok 1885 Nomich Faton Egyesült Államok 1885 Johnson & Johnson Egyesült Államok 1886 Upjohn Company Egyesült Államok 1886 Kern & Sandoz Chemistry Firm Svájc 1886 Armour Pharmaceuticals Egyesült Államok 1887 Bristol-Myers Egyesült Államok 1887 Merck (U.S.) Egyesült Államok 1888 Abbott Laboratories Egyesült Államok 1888 G. D. Searle Egyesült Államok 1896 Hoffmann-La Roche Svájc 1901 Richter Gedeon Magyarország 1910-1913 Alka/Chinoin Magyarország 1911 Pharmacia Svédország 1913 Egis (mint Dr. Wander Gyógyszer- és Tápszergyár Rt.) Magyarország 1921 Pliva (mint Kastel) Horvátország 1927 Alkaloida Vegyészeti Gyár Magyarország 1928 Rhône-Poulenc Franciaország 4
Gyógyszertári laboratóriumban kezdődött... Friedrich Jacob Merck Wagner Dániel (1800-1890) A Wagner alapította gyár raktárépülete Az elsı hazai gyógyszerüzemet 1867-ben Központi Magyar Gyógyszerészeti és Mővegyészeti Vállalat Rt. néven alapította Wagner Dániel a Soroksári úton. A gyár egy évtizednyi mőködés után 1877-ben megszőnt, mivel nem sikerült jelentısebb tıkét bevonni, és nem tudott megélni. Richter Gedeon (1872-1944) 1901-ben, a cégalapítás idején Angyal Gyógyszertár, Darmstadt RICHTER GEDEON (1872-1944) MERCK, Darmstadt 1910-ben Wolf Emil (1886-1947) vegyészmérnök és Kereszty Györggyel (1995-1937) lerakta ALKA Vegyészeti Gyár alapjait. A gyár 1913-ban felvette a Chinoin nevet, s rövidesen az or legnagyobb gyógyszergyárává fejlıdött. A Chinoin fantázianév a kininbıl származik, és elıszö gyógyszernévnek szánták. Wolf Emil (1886-1947 1901, Sas patika, 1907-től üzem Kőbányán. Az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár (mai EGIS elıdje) az 1865-ben alapított berni Dr. Albert Wander Rt. leányvállalata volt, amelyet 1913-bn létesítettek, és az ipari mérető tápszergyártás hazai megteremtıje lett. Az ipari gyógyszergyártás fejlıdését meghatározó döntı tényezık: A gyógyszergyártás fejlıdését meghatározó tényezık gyógyszertári laboratóriumok 19. sz. végéig orvostudomány folyamatosan természetes anyagok szerves kémia gyógyszerterápia és K+F bioszintézis 1880-ig 1880-1935 alapvetı szerep 1950 (1935) óta döntı 1943 óta gépfejlesztés ipari gyógyszerkészítéstan analitikai vizsgálati módszerek hatósági minıségirányítás 19. század vége óta 1950-es évek folyamatosan 1950-es évek számítógép és automatizálás 1970-es évek 1. ALAPELV: 2. ALAPELV: Nil nocere (Hippokrátesz, Kr.e. 460-377) QUALITY, SAFETY, EFFICACY A gyógyszerkészítménnyel szembeni követelmények: a) minısége - ideértve a gyártás körülményeit is - ismert és meghatározott, továbbá b) hatásossága klinikailag is bizonyított, c) relatív ártalmatlansága (elıny/kockázat aránya) igazolt legyen. Ipari gyógyszerészet legfontosabb feladatai: - Gyógyszerkészítmények előállítása - kutatás-fejlesztés ennek érdekében 5
Követelmények a gyógyszerkészítménnyel szemben Szabályozás Gyógyszerkönyv Irányelvek (ICH, EMA, BfArM, FDA ) speciális(pl. pediátriai) Gazdaságossági szempontok rendelkezésre álló berendezések gyógyszeranyag (segédanyagok!) költsége eljárás költsége csomagolás költsége Kihívások 1: növekvı költségek 1. Probléma, növekvı költségek, csökkenı hatékonyság Stabilitás Gyógyszer Biohasznosíthatóság, PK/PD Technikai szempontok Feldolgozhatóság, méretnövelés - megbízhatóság - mechanikai tulajdonságok Piaci szempontok forma, szín, méret, íz, Kihívások 2: exkluzivitás csökken 2. Probléma Rövidülı piaci jelenlét Kihívások 3. Originális hatóanyagok kutatása 3. Probléma: elhal a fejlesztés (sikertelen a szervezetbe juttatás) Lipinsky 2002-ben tett megállapítása szerint a gyógyszerkutatás súlyos problémája ma az, hogy a modern hatóanyagok 30-40%-a gyenge vízoldékonysággal, rossz biohasznosíthatósággal rendelkezik. (Lipinsky C.: Aqueous solubility an industrial wide problem in drug discovery, Am. Pharm. Rev. 6: 82-85, 2002). Innováció: K+F Fejlesztés költségigénye (%) Originális hatóanyagot tartalmazó készítmény: 12-14 év és akár 1,5 milliárd USD Felfedezés Preklinika Klinika Törzskönyv Marketing Generikus (lejárt szabadalmú hatóanyagot tartalmazó) készítmény BE Törzskönyv Marketing 3-5 év és néhány millió USD 6
EU Institute for Healthcare Informatics A gyógyszeres terápia deficitje a vezetı halálokok tükrében A gyógyszerfejlesztés ösztönzıi eredményesebb terápia, jobb életminıség elemi gazdasági érdek forgalom Termék-életciklus elnyújtása Oltalom! A termék fogalma a gyógyszeripar esetében: Originális gyógyszer érési szakasz telítıdés hanyatlás Generikus gyógyszer Reprogenerikus Licensz termék 0 növekedés Piaci bevezetés veszteség nyereség idı NDDS FEJLESZTÉS 7
* Procardia A hatóanyag (nifedipin) generikus, mégis valami új... XL (Pfizer) - 1989-ben hozták forgalomba - 1992-ben eléri az 1 milliárd USD forgalmat A gyógyszeres terápia szereplői Együttmőködés (compliance) A statisztikák szerint a betegek fele/harmada nem az orvos utasításainak megfelelıen szedi gyógyszereit, s az emiatt szükségessé váló kórházi ellátás Angliában évi 186 milliárd fontos többletköltséget jelent az NHS-nek. A beteg érdeke, hogy a gyógyszerelés ne zavarja életminıségét és napi tevékenységét. Az együttmőködés hiányának költsége: Non-compliance az USA-ban: $290 milliárd (13% az eü. kiadásoknak)! Az orvos (és egészségügy) érdeke, hogy a beteg betartsa a gyógyszerelés szigorú rendjét és elıírásait. - adagolási rend (gyógyszerszedésének pontossága) - bevétel ideje (pl. étkezés elıtt v. után) - interakció elkerülése (pl. idıkülönbséggel) - gyógyszerforma mőködése (pl. egészben; felezve csak, ha szabad) Report from New England Healthcare Institute (2010) Kihívások, bizonytalan környezet fokozodóversengés küzdelem a piacokért és a piaci pozíciókért innovációs verseny (szabadalom halmozás) szabadalmi akadályok üzleti kockázat K+F magas költségigénye (10-15%) gyógyszertechnológia, formulálás felértékelődése betegközpontú gyógyszerformulálás Merre tovább? A klasszikusfarmakológia lehetıségei beszőkültek A biológiai gyógyszerek fejlesztése ígéretes, de drágák Innovatív technológiájú gyógyszer! - a nanotechnológiai gyógyszerek ígéretesek, de drágák és instabilak - módosított hatóanyagleadás! 8