A védőoltások rövid áttekintése A védőoltások hatásossága A védőoltások biztonságossága Az alkalmazás szempontjai. Védőoltások

Ferenci Tamás vedooltas@medstat.hu http://vedooltas.blog.hu 2015. március 24.

Tartalomjegyzék 1 A védőoltások rövid áttekintése 2 A védőoltások hatásossága 3 A védőoltások biztonságossága 4 Az alkalmazás szempontjai

Tartalom 1 A védőoltások rövid áttekintése 2 A védőoltások hatásossága 3 A védőoltások biztonságossága 4 Az alkalmazás szempontjai

Ajánlott irodalom Nagyon-nagyon hosszan (és angolul): Stanley A. Plotkin, Walter Orenstein, Paul A. Offit (szerk.). Vaccines. Elsevier-Saunders, 2013. Hosszan (és inkább kézikönyv jelleggel): Budai József, Nyerges Gábor (szerk.).. Medicina, 2004 és Digi-Book, 2014 és Mészner Zsófia (szerk). Felnőttkori védőoltások kézikönyve. Medicina, 2015. Rövidebben (és csak a gyakran vitatott kérdésekre fókuszálva): Ferenci Tamás. ról a tények alapján. Medicina, 2014. Még rövidebben: Ferenci Tamás. a gyakorlatban: hatások, mellékhatások, döntések I. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle XX. évf. 1. szám, 2015 és Ferenci Tamás. a gyakorlatban: hatások, mellékhatások, döntések II. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle XX. évf. 2. szám, 2015.

Az immunitás fogalma A fertőző betegségek jelentősége; fertőző ágensek megismerése Az immunitás koncepciójának első ismert említése: De a legnagyobb szánalmat a felgyógyultak tanúsították a haldoklók és betegek iránt, mert ők jól tudták, mit jelent ez a betegség, és mert biztonságban érezhették magukat, mert másodszor senki sem kapta meg a bajt, legalább is nem olyan mértékben, hogy belehalt volna. Thuküdidész: A peloponnészoszi háború. II. könyv, 7. fejezet. Muraközy Gyula fordítása, Kr. e. 430 (!) Első klinikai precizitású dokumentáció: Al-Razi (930 környékén)

A védőoltások rövid áttekintése A védőoltások hatásossága A védőoltások biztonságossága Az alkalmazás szempontjai Immunitás mesterséges indukciója Varioláció: védelem a fekete himlő ellen (Kína, 15. századtól már biztosan) Európába hozatal: Lady Mary Montague, 1720 k. (Raymann János Ádám, 1717?)

Miért működött a varioláció? Enyhébb esetektől vették az inokulumot + nem szokványos fertőzési kapu = enyhe betegség...... de mégis véd a durva fekete himlő ellen is Akkor persze még nem értették ennek az okát, ma már tudjuk (Variola major vs. minor)

Vakcináció A varioláció továbbfejlesztése (Edward Jenner, 1796) Hasonlóan a fekete himlő ellen, és hasonlóan rokon fajjal olt (tehénhimlő): még biztonságosabb, de ugyanúgy ad immunitást Miben volt akkor mégis új? Az elméletét szisztematikusan, és empirikus úton ellenőrizhető Logisztikailag is kivitelező módszert adott a tömeges védőoltásokhoz

Attenuált vakcinák további fejlesztései Jenner nem ugyanazt az ágenst használta, mint ami a betegséget okozza; ötlete azért működött, mert az oltóágens más host-hoz (tehén) volt adaptálódva: azt jól fertőzte... de cserében az embert rosszul! Mai néven: elő, gyengített (attenuált) oltóanyag Másik út: ugyanaz az ágens, mint ami a betegséget okozza, de mesterségesen gyengítve (Louis Pasteur, 1885) Tipikusan: sorozatos átoltás nem-emberi eredetű médium(ok)ban A ma használatos attenuált oltóanyagot pasteuri gyengítésűek (MMR, LAIV, OPV, VZV, rota stb.), a BCG részleges kivételével

Inaktivált oltóanyagok 1930, pertussis: az elölt baktérium is képes immunitást kiváltani (túl lehet a gyengítésen is lépni!) Példák: wp, IPV, TIV, kolera 1923: toxoid vakcina (diftéria, később a tetanusz is) 20. század második fele: további frakcionális inaktivált vakcinák Protein alapú: toxoid és subunit (pl. ap, HBV) Poliszacharid alapú: tisztán vagy konjugálva

Nyájimmunitás Egy ember nem csak akkor védett a betegség ellen, ha immunis...... hanem akkor is, ha ő nem immunis, de az összes vele érintkező személy az! Ez is egyfajta immunitás, neve: nyáj- (közösségi) immunitás Ahhoz, hogy ne törjön ki járvány, nem muszáj, hogy mindenki védett legyen! Elég, ha kellően sok az; hogy mi a kellően, az meghatározható Elég magas átoltottsággal az át nem oltottakat is megvédjük! (Márpedig beoltani soha nem lehet mindenkit: túl fiatalok, bizonyos betegségben szenvedők, terhesek stb. őket csak a többiek védettsége tudja megvédeni!) Betegségek eliminációja, eradikációja

Nyájimmunitás kvantitatíve Primer értelemben nem, de szekunder értelemben tökéletes vakcinát feltételezve:

Immunizációs stratégiák Hogyan érjünk el kellően nagy átoltottságot Jogi kötelezés (már a 19. századtól!) Önmagában ellentmondásos: beleegyezés nélküli orvosi beavatkozás (amúgy egészséges emberek tömegein alkalmazva) vs. a társadalom egésze számára biztosított előnyök Szembenállás az oltásokkal: vallási, filozófiai, idiotikus (összeesküvés-elméletek) stb. alapon Egyidős a vakcinációval, aztán a 20. század elejére-közepére szinte megszűnt, aztán a 20. század végén visszajött miért?

A hatásosság definiálása Végpont: csökkenti adott betegségben megbetegedés valószínűségét Nem, vagy csak kivételesen példák: IPV, BCG lehet mérni experimentálisan klinikai végpont mellett; jellemzően obszervációs bizonyítékokra támaszkodhatunk, az erő növekvő sorrendjében: Ecological bizonyítékok (keresztmetszeti és longitudinális is) Egyedi adatokon alapuló bizonyítékok (csak a megbetegedésekre vonatkozóan): Farrington-screening Egyedi adatokon alapuló bizonyítékok (meg nem betegedettekre vonatkozóan is): kohorsz vagy eset-kontroll Confounding problémája megfigyeléses adatoknál

Longitudinális ecological bizonyíték Morbiditás [Megbetegedés / év / 100e fő] 0 100 200 300 400 500 600 700 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Év Kanyaró elleni védőoltás bevezetése (1963)

Keresztmetszeti ecological bizonyíték Morbiditás [Megbetegedés / év / 100e fő] 0 5 10 15 20 25 30 448 49 52 68 1541 604 14949 5048 917 780 1607 166 0 1 0 5 2 574 Ausztria Franciaország Németország Magyarország Svájc Egyesült Királyság Az oszlopokon lévő számok az esetszámot mutatják 2022 958 77 621 61 1445 443 1212 1112 2008 2009 2010 2011 2012 2092

Keresztmetszeti ecological bizonyíték 70 60 Átlagos incidencia Megbetegedés / év / 100e fo (logaritmikus skála) 20.0 2.0 50 0.2 40 10 0 10 20 30 40

Megfigyeléses bizonyítékok Farrington-féle screening (kanyaró, Egyesült Királyság): Év Oltott Részben v. tel- Oltási státusz Összes Teljes át- PCV VE jesen oltatlan ismeretlen eset oltottság 2005 4 70 4 78 75,4% 5,4% 98,1% 2006 48 725 0 773 75,1% 6,2% 97,8% 2007 51 953 0 1004 74,4% 5,1% 98,2% 2008 81 1314 11 1406 75,0% 5,8% 97,9% 2009 69 1097 0 1166 79,0% 5,9% 98,3% 2010 34 360 3 397 87,0% 8,6% 98,6%

Kohorsz és eset-kontroll vizsgálatok Kanyaró, 1960 és 2010 között elvégzett vizsgálatok:

Előzetes gondolatok Minden védőoltásnak lehetnek mellékhatásai ( az egyetlen gyógyszer aminek nincs mellékhatása az, aminek főhatása sincs ) Szerencsére a gyakoribbak nem súlyosak, a súlyosak ritkák, az igazán súlyosak pedig extrém ritkák Ennek ellenére gyakran képezik vita tárgyát (nem egyszer a védőoltás-ellenesek által terjesztett félrevezetések, riogatások miatt) Mellékhatás biológiai plauzibilitása (mechanisztikus bizonyítékok) és epidemiológiai bizonyítékok

Gondolatok az epidemiológiai bizonyítékokról Mellékhatás: az oltásnak betudhatóan gyakrabban fordul elő az oltottak között Betudhatóan: okozatiságról beszélünk Gyakrabban: nem arról van szó, hogy különben nulla gyakorisággal baseline rizikó (ez aztán rengeteg probléma forrása) Az utána volt és a miatta volt megkülönböztetésének problémái: három nappal az oltás beadása után betegedett le, tehát az okozta a bajt (időgép híján bajban vagyunk, avagy ezzel az erővel Magyarországon mindenről a BCG tehet) Ez epidemiológia: soha nem tudunk olyat mondani, hogy egy összefüggés kizárt (legfeljebb csak olyat, hogy adott, nagy megbízhatósággal ritkább, mint egy adott, kis érték)

Hogyan mérjük a biztonságosságot epidemiológiailag? Elvileg használhatunk experimentális módszert is a törzskönyvezés alatti vizsgálatokban, új vakcináknál, így is szoktak eljárni!, de a nagyon ritka vagy hosszú távon jelentkező vagy nem standardizált helyzetben jelentkező mellékhatásokat nem lehet észrevenni Ez a posztmarketing fázis (farmakovigilancia) feladata, megfigyeléses módszerekkel: aktív (kohorsz, eset-kontroll, önkontrollos esetsorozat stb.) és passzív oltásbiztonság

Mellékhatások: ami valós és ami nem A legtöbb betegség védőoltásokkal való összefüggésére természetesen nincs jó minőségű bizonyíték (mert a gyanú sem vetődött fel) De ahol felmerült gyanú, ott igenis vannak vizsgálatok Például: autizmus vs. MMR, autizmus vs. tiomerzál-tartalmú oltások, autizmus vs. oltások általában, 1-es típusú diabetes mellitus vs. MMR, T1DM vs DTP Pár példa a másik oldalra: a BCG okozhat generalizációt (extrém ritka), az MMR okozhat MIBE-t (extrém ritka) és lázgörcsöt, több vakcina okozhat anafilaxiát (extrém ritka)

Költség-haszon mérlegelés A fentiekből látszik, hogy dönteni csak költség-haszon mérlegelés alapján lehet, pl. Szövődmény Kanyaró MMR-oltás Láz 98%, ált. magas 2-5%, ritkán magas Kiütés 98% 5%, csak gyengén Lázgörcs 7-8% <1% Trombocitopénia 1/3 000 1/30 000-1/50 000 EEG-eltérés 50-60% meghatározhatatlanul kicsi Encephalitis 1/500-1/10 000 < 1/1 000 000 SSPE 1/200 000 meghatározhatatlanul kicsi Anafilaxia az oltás valamely összetevőjére 0 < 10/1 000 000

A költség-haszon mérlegelés nehézségei Objektív: ritka betegségek Szubjektív: a kockázat észlelt és valós mértékének eltérése Kis kockázatok (és különbségeinek) értékelése Az oltatlanság sem kockázatmentes!... csak másféle kockázatnak teszi ki a gyereket

A kötelezőség kérdései Nem (tisztán) orvosi kérdés! Nem önmagában ahhoz van köze, hogy pozitív eredményű beavatkozásnak tartjuk A legfontosabb kérdés: mivel fertőző betegségekről van szó, így az oltatlanság másokat is befolyásolhat! Nem tisztán paternalizmus

Konklúzió A védőoltások alkalmazásáról dönteni csak költség-haszon elven lehet A jelenleg kötelezően alkalmazott vakcinák esetében ez elsöprően a védőoltások mellett szól Ezzel együtt is: amennyire lehet, legyünk empatikusak a védőoltás-ellenesekkel Ettől még mind a vakcinák, mind az immunizációs stratégia folyamatos felügyeletére és fejlesztésére nagyon is szükség van...... de ezt tényekre (és nem rémhírekre, rosszabb esetben szándékos riogatásokra) kell alapozni

Köszönöm a figyelmet!