Törzskönyvezési feladatok és az új farmakovigilancia szabályozás Budapest, 2012. március 9. Dr. Jávor Judit
EU farmakovigilancia (?) rendszer erősítése To promote and protect public health Biggest change to the legal framework for human medicines since 1995 (Dr Peter Arlett, EMA) IMPACT: entire product life-cycle Science law resources Teva Europe
PhV előzmények felkészülés a változásra Tudjuk egyáltalán, hogy mi változik? IGEN (R) EU Regulation No. 1235/2010 (hatályos: 2011-01-01) Érvényes: 2012-07-02 (D) EU Directive No. 2010/84/EU (hatályos: 2011-01-20) Érvényes: 2012-07-21 EU Regulation No. 658/2007 jogi alap a büntire (financial penalties as a result of infringement of the obligations laid down in Regulation (EU) No 1235/2010 and Directive 2010/84/EU). Teva Europe
Implementálás step by step, prioritások NEM KONZULTÁCIÓ (SANCO Pharmaceuticals) határidő: 2011-11-07 Implementing acts (R, D) on (végrehajtási vagy kiegészítő rendelkezések) the content and maintenance of the PVSMF kept by the MA holder the minimum requirements for the Q system for the performance of PhV activities by the Agency, NCAs and MAHs establishment of the rules of signal detection and risk identification within the frames of Eudravigilance. the use of internationally agreed terminologies, formats and standards for the performance of PhV the format and content of electronic transmission of suspected adverse reactions by MSs and MAHs the format and content of electronic PSUR and RMP the format of protocols, abstracts and final study reports for PASS Teva Europe
Implementing measures All stakeholders gave a lot of comments In discussion with EC Q1 and Q2 2012 GVP: 7 modules were released for for public consultation on 22 February 2012 9 modules later in the year Teva Europe
So. Today no answers Teva Europe
Előzetes konklúzió A Direktíva (D) és a Reguláció (R) CSAK együtt értelmezhető. Mindkét jogi aktusnak (R és D) a MAH szempontjából szervezeti, IT, financiális és személyügyi konzekvenciái vannak és lesznek A konzekvenciákat egyrészt rövid távú (már 2012 júliusáig végrehajtandó) feladatok), másrészt hosszabb távú (jogszabályilag még nem megfogalmazott, de a R és D előírásaiból következtethető) feladatok adják. A D és R következtében még számos jogszabály kidolgozás alatt áll, ezért CSAK BECSÜLNI lehet a MAH szempontjából a konkrét személyi, szervezeti, pénzügyi következményeket Vállalati szint változások, átszervezések, átcsoportosítások Last-minute megoldások Teva Europe
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee Szervezeti változás az Ügynökségnél EMA-PRAC (az Ügynökség új tudományos bizottsága) tevékenységét kb. 2012 júliusa után kezdi meg és a meglévő PhV tevékenység koordinálásán kívül az alábbiakért is felel: List of products subject to additional monitoring ( black symbol ) (EU web-portal) kötelező lesz: új hatóanyag, biológiai, biológiailag hasonló gyógyszerek és gyermekgyógyászati felhasználású készítmények esetében, SPC/PIL-ben magyarázó mondat Urgent Union referral procedure (EU web portal) (D) Non-urgent matters UU procedures (MS or Commission) suspension/revocation of MA TRANSPARENCY - link between EU web-portal and national Teva Europe
PRAC Milestones (in the future) 19/20 July in Brussels 1st meeting orientation, rules etc. 10 13 September at EMA processes start! Teva Europe
PRAC következmény a hosszú távú feladat legkevésbé becsülhető feladatok elé állítja a MAHs (a PRAC még össze sem állt és meg sem kezdte a működését!) RA többszörösére növekednek a kísérőirat módosításokkal kapcsolatos eljárások költség-növekedés emberi munka ráfordítás a gyártásban gyakoribb csomagolóanyag cserék? PhV intenzívebb és gyakoribb jelentésküldés a következmény RA Teva Europe
NCAs Member States Member States retain their responsibilities with respect to pharmacovigilance with increased cooperation and work-sharing possibilities (együttműködés/munkamegosztás). National medicines web-portals are to be developed The mandate of the CMD(h) will be enhanced to include the examination of questions relating to the pharmacovigilance of medicinal products authorised by Member States (D) (CMDh megerősített, hangsúlyosabb szerep). CMD(h) positions with respect to PhV will be based on PRAC recommendations. Teva Europe
Pharmacovigilance System Master File PSMF will replace the DDPS No need to add it to the dossier MAH should have it readily available to all EU authorities in electronic format (no need to place is somewhere) However..How to introduce the PSMF? At new submission after 2012 July With renewal after 2012 By variation in 2015 July at the latest What should be mentioned in the summary in the dossier? Modul 1.8 QP statement Location of the PSMF should be in the dossier QPPV details Változások a M 1.8: módosítási eljárás? Díjfizetés? Variation Regulation? Positive outcome of the new legislation Solving a lot of challenges for industry PSMF is MAH related and not anymore license related PSMF will be kept UtD without variation Teva Europe
PSURs No routine PSURs for generics, WEU, homeopatic and traditional herbal medicinal products UNLESS Condition of the MA (divergenciák) URD List with URD (union reference dates) to be published in Q3 Public consultation of the draft URD list in April 2012 (?) On list periodicity and submission requirements (innovator/generic) Generic with the largest market share? Further PSUR needs PSUR needed with submission? - Probably PSUR needed with renewal? Conflicting information Inspectors require periodic review format? Teva Europe
A The Risk Master Management slide structure Plans Every dossier needs to have an RMP No more waivers for being a generic Can we start preparing for the changes? GVP only available in Q1 (draft for consultation) Modular format Abbreviated template for generics? RMPs are in general extensive documents where literature research is needed Expert reports and (equivalence) studies are required as reference Need time to prepare Teva Europe
A The Risk Master Management slide structure Plans For EU procedures EU PHV will be responsible for having the RMP Process flow should be prepared For submission of national licenses this responsibility is with local pharmacovigilance probably needs to be outsourced if not available from global from earlier submissions Is it for submissions Submitted July? Validated in July? Day 0 in July? Teva Europe
Renewals Submission changing from 6 months before expiry to at least 9 months before the MA ceases to be valid Renewals generally aligned with PSUR submissions and not with the official expiry date Not all MS assessors are aware? CMDh press release juli 2011: Timing for submission of MRP/DCP renewal applications. The nine-month period for the submission of the renewal application, referred to in Article 24(2) of Directive 2001/83/EC, as amended, is only applicable for marketing authorisations with an expiry date after 21 April 2013. Further guidance will follow later this year (4Q 2011) for marketing authorisations with an expiry date before 21 April 2013. Whether or not a PSUR is needed for submission is unclear Answers defer from no PSUR to only certain parts
SPC/PIL MAH shall include both positive and negative results of clinical trials or other studies in all indications and populations, whether or not included in the marketing authorisation, as well as data on use of the medicinal product where such use is outside the terms of the marketing authorisation. MAH shall keep their product information up to date with current scientific knowledge, including the conclusions of the assessments and recommendations on the EU medicines webportals Regulators may at any time ask the MAH to forward data demonstrating that the BR balance remains favourable. MAH shall answer fully and promptly any such request.
Immediate notification of new safety information MAH to inform the relevant competent authorities forthwith about: Any prohibition or restriction imposed by the authorities of any country in which the medicinal product is marketed Any other new information which might influence the benefit-risk evaluation of the medicinal product Implementing measures The MA holder shall ensure that the product information is up to date including.. The MA holder shall check the European medicines web-portal every day for relevant updates Obligation to inform the relevant stakeholders by the EMA/MS
Additional monitoring Products to be subject to additional monitoring activities: All medicinal products with a new active substance and biological medicinal products, including biosimilars May also apply to specific products that require post-authorisation safety studies or have conditions or restrictions with regard to safe and effective use (as specified in the risk management plan) For example: products for paediatric use, those necessitating significant change in the marketing authorisation (e.g. new manufacturing process for a biotech product. Affected products to be identified by a black symbol & standard explanatory sentence in the SPC & PIL, usually for 5 years from authorisation EMA to maintain a publicly available list of specified products; to include a link to the SPC/PIL and a summary of the RMP To be prepared Awaiting the list, the symbol and the standard sentence How to implement? / variations? will it be in the QRD template user testing
SPC/PIL Sentences about reminding patients to report adverse events to the webportal of the national authorities including address details Sentences? Testing? GYEMSZI-OGYI? Company? Awaiting further guidance Probably differences per country
Article 57 Article 57(2), second subparagraph of Regulation (EC) No. 1235/2010 requires: The Agency to publish the format for the electronic submission of information on medicinal products for human use by 2 July 2011 The marketing-authorisation holders to submit information to the Agency electronically on all medicinal products for human use authorised or registered in the European Union by 2 July 2012, using this format The marketing-authorisation holders to inform the Agency of any new or varied marketing authorisations granted in the EU as of 2 July 2012, using this format
Registration To begin the electronic submission of information on medicines, a user needs to register with the Agency. This is to ensure that proper privacy and security measures are in place and that the principles of integrity, accountability and availability of data are adhered to. Registration is based on the existing EudraVigilance registration process in operation since the implementation of the electronic transmission of individual case safety reports (ICSRs) and the establishment of the EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (EVMPD). MAHs need to register with EudraVigilance to facilitate the electronic submission of information on medicines in accordance with Article 57(2), second subparagraph of Regulation (EC) No. 726/2004.
Training(s) At least one user from the marketing authorisation holder should receive training. The Agency offers training courses with the support of a conference and training organiser. Training focuses on explaining the guidance, specifically the mandatory data elements necessary for the electronic submission of information on medicinal products, and the use of the Extended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (XEVMPD) data entry tool also known as EVWEB. The training is provided on the basis of e-learning modules or as hands-on training. Dates and the location for the training courses are announced on this website. Users who have successfully completed the (X)EVMPD training courses offered by the Agency will be able to start the electronic submission of information on medicinal products using the new XEVPRM format after completing the necessary registration process. Users previously trained on the EVMPD are strongly advised to review the updated detailed guidance as regards recent changes, as well as the revised training material. Revised training information will be made available by the Agency s conference and training organiser, including an e-learning module summarising recent changes to the X(EVMPD).
NEWS on Article 57(2) requirements Article 57(2) requirements: information to marketing authorisation holders on the updated format for electronic submission of information on medicines Published: 5 March 2012 (EMA/140899/2012) Reduction of data package by July 2012 NEM kell betölteni (2012 júliusig) Structured Substance Information (SSI) DD of excipients, adjuvants PILs in all languages Packaging in all national languages? Technical issues? Variations and maintenance? Road Map discussion on the implementation of IS by 2015
Fontos! (részletek a R magyar fordításából) (6) Annak érdekében, hogy az illetékes hatóságok az Unióban engedélyezett, emberi felhasználásra szánt gyógyszerekről egyidejűleg kaphassanak információkat, azokhoz egyidejűleg hozzáférhessenek, valamint megoszthassák azokat, az Eudravigilance adatbázist ezen információk kizárólagos gyűjtőhelyeként fenn kell tartani és meg kell erősíteni. A tagállamok ezért a forgalombahozatali engedély jogosultjainak nem írhatnak elő további adatszolgáltatási kötelezettségeket. Az adatbázisnak a tagállamok, az Ügynökség és a Bizottság számára teljes mértékben és folyamatosan, a forgalombahozatali engedély jogosultjai és a nyilvánosság számára pedig megfelelő mértékben hozzáférhetőnek kell lennie.
Fontos! (részletek a R magyar fordításából) (24) Ez a rendelet, valamint az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelv farmakovigilancia tekintetében történő módosításáról szóló 2010. december 15-i 2010/84/EU európai parlamenti és tanácsi irányelv kibővíti az Ügynökség farmakovigilanciát érintő feladatait ( 2 ), beleértve a szakirodalomban előforduló esetek figyelemmel kísérését, az informatikai eszközök magas szintű használatát és a közvélemény nagyobb fokú tájékoztatását is. Az Ügynökség a fenti tevékenységeket a forgalombahozatali engedélyek jogosultjaitól szedett díjakból finanszírozhatja. Ezekből a díjakból nem lehet fedezni az illetékes nemzeti hatóságok által elvégzett azon feladatokat, amelyekre azok a 2001/83/EK irányelv értelmében díjat számítanak fel.
QUESTION AND ANSWERS ON TRANSITIONAL ARRANGEMENTS CONCERNING THE ENTERING INTO FORCE OF THE NEW PHARMACOVIGILANCE RULES DIRECTIVE 2010/84/EU AMENDING DIRECTIVE 2001/83/EC AND REGULATION (EU) NO 1235/2010 AMENDING REGULATION (EC) NO 726/2004 Brussels, February 2012 SANCO/D5/FS/an/ddg1.d.5(2012)163570 Version 1.0
Mi várható még? HAMAROSAN: good pharmacovigilance practices (GVP 2nd set) scientific guidance on post-authorisation efficacy studies (PAES) medical literature monitoring 2012 Clinical Trials Directive 2014 ISO standard IDPM (Identification of Medicinal Product) standard ICH (MedDRA) Ezek mindegyikének impaktja van az RA (és PhV) munkára!
RA feladatok A forgalomba hozatali engedélyek megadásának feltételei szigorúbbak lesznek (Ügynökség és a CNAs további vizsgálatokat írhatnak elő a safety és efficacy alátámasztására - idő, pénz). Innovatív, generikus! Ennek elemei a D-ben és az R-ben: Risk management system (R, D) a MAH által történő létrehozása, működtetése és folyamatos optimalizálása RMP (Risk Management Plan) benyújtása termékenként (TK dokumentáció része) PASS (R, D) (EU web portal) (safety study) PAES (R, D) (EU web portal) (efficacy study) PI szövegek állandó változásban (mellékhatás bejelentés forszírozás, QRD, black symbol, referral, PRAC )
Előzetes konklúzió A Direktíva (D) és a Reguláció (R) CSAK együtt értelmezhető. Mindkét jogi aktusnak (R és D) a MAH szempontjából szervezeti, IT, financiális és személyügyi konzekvenciái vannak és lesznek A konzekvenciákat egyrészt rövid távú (már 2012 júliusáig végrehajtandó) feladatok), másrészt hosszabb távú (jogszabályilag még nem megfogalmazott, de a R és D előírásaiból következtethető) feladatok adják. A D és R következtében még számos jogszabály kidolgozás alatt áll, ezért CSAK BECSÜLNI lehet a MAH szempontjából a konkrét személyi, szervezeti, pénzügyi következményeket Vállalati szint változások, átszervezések, átcsoportosítások Last-minute megoldások
Köszönöm!