A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzése. az un. magzatvédő-vitaminokkal

1 A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzése az un. magzatvédő-vitaminokkal Dr. Czeizel Endre A Genetikai Ártalmak Társadalmi Megelőzés Alapítvány, Budapest Szavak száma: 4 516 Levelezési cím: 1026 Törökvész lejtő 32, Tel: 36 1 273 1913, e-mail:czeizel@interware.hu

2 Összefoglalás Dr. Czeizel Endre a folsav és folsav-tartalmú multivitamin fejlődési rendellenességeket és koraszületést megelőző hatását igazoló vizsgálataik eredményeit tekinti át e közlemény három részében. Az első részben a két intervenciós: a randomizált kontrollált és kohort kontrollált kutatások eredményeit foglalja össze, amely szerint a 0,8 mg folsavat tartalmazó multivitamin az anencephalia-spina bidida aperta/cystiva első előfordulásának 90 %-át volt képes kivédeni. Ezen túl a conotruncalis cardiovascularis malformációk 50 %-át, az obstruktiv húgyuti rendellenességek 40 %-át megelőzte, de csökkentette a végtag-hiányos rendellenességek arányát is. A közlemény második részében a folsav és folsav-tartalmú multivitamok (a szerző ezeket együttesen magzatvédő-vitaminoknak nevezi) alkalmazásának problematikus kérdéseit veszi sorba, mint pl. mi a hatékonyabb a folsav egyedül vagy a folsav-tartalmú multivitamin, mekkora a folsav optimális dózisa, stb.. Végül a harmadik részben a legújabb kutatásaik eredményeit mutatja be. (1) Az ajak- + szájpadhasadék és hátsó szájpadhasadék gyakorisága nem csökkent a 0,8 mg folsavat tartalmazó multivitamin kora terhességben történt szedése után. Ezzel szemben a nagy dózisú folsav képes volt e fejlődési rendellenességek mintegy 30 %-át kivédeni. (2) Az antiepileptikumok többsége a humán teratogén gyógyszerek közé tartozik, és ezt elsősorban a vér folát-szintjének csökkenésével magyarázzák. A phenytoin, primidon és carbamazepin teratogenitását a folsav párhuzamos adása jelentős mértékben csökkentette. (3) Ellenőrizték, hogy magzatvédő-vitaminok terhesség alatti szedése növeli-e számottevően az újszülöttek születés súlyát. Kutatásaik eredménye szerint ettől nem kell tartani, de meglepő módon a terhesség harmadik trimeszterében szedett nagyobb dózisú folsav szignifikánsan csökkentette a koraszületés gyakoriságát. Kulcsszavak: terhesség, folsav, folsav tartalmú multivitamin, anencephalia-spina bifida, cardiovascularis malformációk, obstruktiv húgyuti rendellenességek, ajak- + szájpadhasadék, hátsó szájpadhasadék, antiepileptikumok, koraszületés

3 Abstract This paper reviews the studies connected with folic acid and folic acid-containing multivitamin in order to prevent neural-tube defects and other congenital abnormalities performed by Dr. Andrew E. Czeizel and his coworkers. The first part of this review summarizes the results of the two Hungarian intervention trials: randomized controlled and cohort controlled trial. A 0.8 mg folic acid containing multivitamin in the periconceptional period was able to prevent about 90% of first occurrence of neural-tube defects, in addition these trials showed first that this multivitamin reduced the incidence of conotruncal cardiovascular malformations by 50 % and of obstructive defects of urinary tract by 40 %, and there was a reduction in congenital limb deficiencies as well. In the second part of this review the problematic questions of periconceptional folic acid and folic acid-containing multivitamin supplementation are discussed, e. g. whether folic acid alone or folic acid containing multivitamin is more effective for the prevention of neural-tube defects and other congenital abnormalities, what is the optimal dose of folic acid, etc. Finally the third part of this review highlighted the results of the recent studies performed by Andrew E Czeizel and his coworkers based on the population-based large Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities. (1) The large dose of folic acid reduced the occurrence of two types of isolated orofacial clefts by 30 % though previously the multivitamin containing 0.8 mg folic acid was not able to reduce the incidence of these congenital abnormalities. (2) Most antiepileptic drugs belong to the human teratogenic medicinal products; however, their study showed that the teratogenic effect of phenytoin, primidone and carbamazepine was reduced partially by the concomitant use of folic acid. (3) The high dose of folic acid use in the third trimester of pregnancy reduced significantly the rate of preterm birth. Keywords: pregnancy, folic acid, folic acid-containing multivitamin, neural-tube defects, conotruncal cardiovascular malformations, obstrucive defects of urinaty tract, orofacial clefts, antiepileptic drugs, preterm birth

4 Rövidítések jegyzéke CCT = cohort controlled trial MTHFR = methylentetrahydrofolát reduktáz NIH = National Institute of Health NTD = neural-tube defects MFREKF = Magyarországi Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete MRC = Medical Research Council RCT = randomized controlled trial VRONy = Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása WHO = World Health Organization

5 Bevezetés 2009-ben a Semmelweis Orvostudomány Egyetem vezetősége ünnepélyes keretek között adta át az 50 éve végzett orvosoknak a díszoklevelet. Közöttük voltam, elcsodálkozva, milyen gyorsan elrohant az idő Most, amikor Dr. Bódis professzor és Kriszbacher Ildiko docens felkért, hogy jelenlegi tudományos munkámat közleményben mutassam be, nem volt könnyű a témaválasztás, mivel talán genetikai okokból is túl sok mindennel foglalkozom. Végül a nemzetközileg legtöbbre becsült kutatásaim összefoglalására vállalkozom, mivel ezek magyarul nem igen jelentek meg. A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzését szolgáló folsav és folsavtartalmú multivitamint magam magzatvédő-vitaminok -nak nevezem, és az e téren végzett kutatásainkat foglalom itt össze. Az első részben a két un. intervenciós kutatásunk eredményeit mutatom be röviden. A második részben kitérek a magzatvédő-vitaminok alkalmazásakor felmerülő problémákra és a hazánkban észlelt félreértésekre, mivel helyes lenne a nemzetközi elvárásoknak jobban megfelelnünk. Végül a harmadik részben a legújabb kutatásaink fontosabb eredményeit foglalom össze. A múlt 1984-ben a WHO (Egészségügyi Világszervezet) illetékes szakembereinek támogatásával, az Egészségügyi Minisztérium illetékes főosztályvezetőjének ellenkezése mellett elindítottuk az Optimális Családtervezési Modellt Budapesten és Gyulán. A WHO illetékesei akkor már felismerték, hogy a fogamzásra történő szakszerű felkészítés az egészségvédelem kezdete. A várandósgondozás fontos, de a várandósok első jelentkezésekor a magzat általában már 8-10 hetes, tehát túl van fejlődésének legkritikusabb, a szervek és testformák kialakulásának időszakán. A magyar Egészségügyi Minisztérium főosztályvezetője viszont ragaszkodott a korábban bevezetett kötelező házasság előtti orvosi tanácsadáshoz, ezért ellenezte e tevékenységünket. Az Optimális Családtervezési Modell három lépésből állt: (1) a családtervezési alkalmasság ellenőrzése, (2) a 3 hónapos felkészülés a fogamzásra és (3) a kora-terhességben a magzat fokozott védelme. A fogamzásra történő felkészülés protokolljába mindenképpen be akartam vonni a folsav-tartalmú mikroelem kombinációt az idegcső-záródási rendellenességek (anencephalia és spina bifida aperta/cystica; a továbbiakban az angol megnevezésnek: neural-tube defect-nek megfelelő rövidítést: NTD használom) és az archasadékok (ajak- + szájpadhasadék és hátsó szájpadhasadék) részleges kivédése érdekében Akkor ugyanis már megjelent R. W. Smithells professzor intervenciós kutatásának eredménye, amikor is a fogamzás körüli időszakban (egy hónappal a tervezett fogamzás előtt és két hónapig a fogamzás után) 0,36 mg folsavat tartalmazó vitaminkombinációt adtak olyan nőknek, akiknek korábban volt már NTD-vel sújtott magzata vagy újszülöttje (1). Az eredmények igazolták Smithells professzor várakozását: e vitaminkombináció kiegészítésben részesült várandósok gyermekeiben az NTD-k ismétlődési gyakoriságának mintegy 90%-át sikerült kivédeni. Tudomásom volt a prágai Mary Tolarova vizsgálatáról is, amelyben az ajakhasadék ismétlődési kockázatát védte ki vitaminokkal és igen nagy adag folsavval (2). Magyarországon akkor a Polyvitaplex 8 és Polyvitaplex 10 volt forgalomban, az előbbi nem tartalmazott folsavat, az utóbbi csak 0,1 mg-ot. Abban az időben együttműködtünk a svájci Roche gyógyszergyárral a diazepam (Seduxen, Valium) teratogenitásának vizsgálatában, és kérésemre megvizsgálták a Polyvitaplex 10 összetételét. Kiderült, hogy a víz- és zsíroldékony vitaminok egy készítményben történő összehozása nehéz technológiai feladat, ezért nem az volt ebben a készítményben, ami dobozára rá volt írva. Így eleve elesett alkalmazhatósága. Szerencsémre a Roche éppen készült a terhesek számára egy új

mikroelem-kombinációt (szokás ezeket hibásan multivitaminok -nak nevezni) piacra dobni. Amikor tájékoztattam a gyár illetékes szakembereit a mi célunkról, vagyis az NTD-k esetleges kivédéséről, mosolyogtak Mégis, számunkra külön előállították e készítményt, hogy kettős-vak vizsgálatban (ennek neve a szakirodalomban randomized controlled trial, rövidítése RCT) tesztelhessük. Így minimális anyagi támogatás fejében hozzá jutottak az új készítmények esetében szükséges klinikai vizsgálati adatokhoz. Az eredeti tervem között nem szerepelt az RCT-hez hasonló intervenciós kutatás, de azután rájöttem ennek fontosságára. Smithells professzort említett szenzációs eredményét a szakemberek egy része ugyanis nem fogadta el az ún. kiválogatódási torzítás lehetősége miatt. A tapasztalat szerint az orvosi kutatásokban az iskolázott és jobb módú emberek inkább részt vesznek, mint az iskolázatlanok és szegények. A Smithells vizsgálatban is az önként jelentkező és vitamin kiegészítésben részesülő asszonyok között valóban nagyobb volt a magasabb iskolázottságúak aránya, mint az ilyen kiegészítésben nem részesülő és kontrollként szolgáló asszonyok között. Az NTD pedig a rossz szociális körülmények között élő párok magzatjaiban gyakoribb. Így nem lehetett becsülni, hogy a talált rendellenesség-csökkenés mennyiben volt köszönhető a vitaminoknak és mennyiben a kiválogatódási torzításnak. Éppen ezért határozta el az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsa (ún. Medical Research Council, ennek rövidítése MRC), Nicholas Wald professzor irányítása mellett a Smithells-vizsgálat megismétlését, mégpedig kettős-vak kutatás keretében (3). Engem is felkértek az ebben történő részvételre, ezért magyar asszonyok is bekerülhettek ebbe a kutatásba. Olyan nőket kellett az 1983 júliusában indult MRC Vitamin Study-ba bevonnunk, akiknek korábban már volt NTD-s magzata-újszülöttje. Ők a fogamzás körüli időszakban négy különböző kezelésben részesültek: (I) csak folsav, de igen nagy, 4 mg-os adagban, (II) más vitaminok (A, B1, B2, B6, C és nikotinamid), (III) 4 mg folsav és a többi vitamin, (IV) csak ásványi sók, ez a csoport számított a kontrollnak. E kutatásban 7 ország vett részt, de a résztvevők 41%-a Magyarországról származott. Más szakemberek viszont azzal érveltek, hogy a Smithells vizsgálat az NTD ismétlődési kockázatának kivédését igazolta, de egyrészt az NTD első és ismételt jelentkezésekor bizonyosan eltérő a genetikai hajlam, másrészt az NTD eseteknek csak 5 %-a sorolható az ismétlődő esetek közé, 95 %-uk először jelentkezik a családban, éppen ezért ezek kivédésének lenne igazán közegészségügyi jelentősége. Ilyen előzmények után határoztam el a magyar RCT megindítását, mivel az Optimális Családtervezési Modell résztvevői egyedülálló lehetőséget kínáltak három kérdés megválaszolására: (I) Alkalmas-e ez a módszer az NTD-k és ajakhasadékok első előfordulásának a kivédésére. (II) Az USA Tudományos Akadémiája szerint különbséget kell tenni a folsav gyógyszerként (betegek kezelésére) és védőszerként (megelőzést céljából) történő alkalmazása között (4). A kettő között a határt az 1 mg jelenti. Szerintük a folsav 4 mg-ját csak gyógyszerként, elsősorban megaloblasztos anémiában szabad alkalmazni. Fontos volt ezért tisztázni, hogy az 1 mg-nál kevesebb folsavat tartalmazó készítmény képes-e az NTD és az ajakhasadékok kivédésére. (III) Minden új preventív módszer bevezetésekor nagyon fontos az esetleges mellékhatások feltárása és erre csak RCT alkalmas. 1984. február 1-étől az Optimális Családtervezési Modellben részvevő korábban fejlődési rendellenességgel sújtott gyermeket nem szült nők, önkéntes jelentkezés alapján, lettek alanyai e kutatásnak. Felük egy új mikroelem-kombinációt magába foglaló kapszulát, míg a másik felük hatóanyagot valójában nem tartalmazó, de küllemében teljesen hasonló placébó kapszulát kapott. A mikroelem-kombináció 12 vitamint, köztük 0,8 mg folsavat, 3 nyomelemet és 4 ásványi sót tartalmazott. A kutatási tervnek megfelelően akkor lehetett a 6

résztvevők toborzását befejezni, ha a két vizsgált rendellenesség közül valamelyikben 0,01 %- os szintű különbség mutatkozott a kezelt és placébó csoport között. 1991 decemberében a komputerprogram jelezte: vége a kutatásnak! Ugyanis az egyik csoportban már 6 NTD-s magzat-újszülött fordult elő, míg a másikban egy sem. 5 453 nő várandósságának kimenetelét tudtuk értékelni. A kód feltörése után kiderült, hogy az NTDk mindegyike a placébót szedők csoportjában fordult elő. Ez azt jelentette, hogy ezzel a 0,8 mg-os tehát élettani adagú folsavat tartalmazó multivitaminnal az NTD-k első előfordulásának 93%-t sikerült kivédeni. Kutatási eredményünk The New England Journal of Medicine 1992. december 24-i karácsonyi számában jelent meg (5), és külön szerkesztőségi közleményben eredményeinket mérföldkőnek nevezték a fejlődési rendellenességek megelőzésében. A világon évente ugyanis mintegy 400 ezer NTD-vel sújtott magzat fogamzik, akiknek 90%-a e humánus és olcsó módszerrel megelőzhető lenne. E közlés után az USA közegészségügyi hatóságai meghozták nemzetközi feltűnést keltő ajánlásukat: a szakembereknek minden fogamzásra vállalkozó nőnek ajánlaniuk kell a magzatvédő-vitaminok legfontosabb komponensének, a folsavnak, vagy a folsavat tartalmazó multivitaminnak a szedését a tervezett fogamzás előtt legalább egy hónapig, majd ennek folytatását a fogamzás utáni három hónapban (6) Az ajakhasadékok aránya azonban nem csökkent a magyar RCT-ban. A magyarázat az lehet, hogy az előzőekben már említett Mary Tolarova 10 mg-os folsavat alkalmazott, viszont az általunk használt készítményben csak 0,8 mg folsav volt. Nagy meglepetésünkre ugyanakkor igen jelentős csökkenést tapasztaltunk az összes fejlődési rendellenességek előfordulásában (7). Míg a placébó csoportban arányuk 4,1% volt, amely megfelelt a Magyarországon várt gyakoriságnak, addig a multivitaminos csoportban arányuk 2,1%, tehát csak a fele! E csökkenés okait keresve derült ki, hogy a cardiovascularis rendellenességek (0,42, 0,19-0,98) és a vese rendellenességek (0,21, 0,5-0,95) gyakorisága is jelentősen csökkent e kezelés hatására, és a végtaghiányos rendellenességek (0,19, 0,03-1,18) is ritkábban fordultak elő (8). Ezzel elsőként sikerült igazolnunk, hogy e folsav-tartalmú multivitamin képes e rendellenességek megelőzésére is! Igen megtisztelő volt számomra, hogy Washingtonban, az NIH keretében működő Tudománytörténeti Múzeum bekérte RCT-énk teljes adatbázisát (9), hogy a jövőben ez mindenki számára hozzáférhető legyen. A magyar RCT-nak a más rendellenességek megelőzésére vonatkozó eredményeit azonban nehéz volt elhinni, illetve elfogadtatni. Hiszen a különböző fejlődési rendellenességeknek eltérő a kóreredete, ezért egy újabb kutatásban ellenőriztük ezt e megfigyelésünket. 1989-ben kialakult az Optimális Családtervezési Szolgáltatás országos hálózata (10), az ebben részvevő nők számára biztosítottuk a korábban vizsgált multivitamint (jelenleg ennek neve Elevit Pronatal) a fogamzás körüli időszakban, és hozzájuk olyan életkorban, szociális helyzetben és lakóhelyben hasonló kontrollokat választottunk a közeli várandósgondozókban, akik bizonyosan nem szedtek multivitamint vagy folsavat a terhesség 12. hetéig. Így 1993. május 1-e és 1996. április 30-a között végzett un. Cohort Controlled Trial (CCT) 3 056 kezelt-kontrol terhespárt foglalt magában (11). A 3 056 kezelt terhes gyermeke közül egynek volt NTD-je, míg a 3 056 kontroll 9 magzatában/újszülöttjében fordult elő NTD. Ez 89 %-os védelmet jelent....a CCT-ban sikerült megerősítenünk, hogy az általunk alkalmazott multivitamin a szív un. conotruncalis rendellenességeinek mintegy 50%-ának a megelőzésére alkalmas. A vese és húgyútak rendellenességei közül csak az un. obstruktiv defektusokban észleltünk csökkenést, ennek aránya 40%-os volt. A végtaghiányos rendellenességek, elsősorban a terminalis transzverz típus 30%-os csökkenést mutatott, de ez a kis esetszámok miatt nem érte a szignifikáns szintet. 7

8 Az 1991 áprilisában zárult az MRC Vitamin Study, ami igazolta a 4 mg folsav hatásosságát az ismétlődő NTD-k kivédésében (3). Az ismétlődés gyakorisága 4,3% volt a kontroll csoportban, ezzel szemben a folsavat szedőkben csak 1%, vagyis az NTD-k ismétlődésének 71%-a megelőzhető volt. A többi vitamint (de folsavat nem) kapó várandósok magzatjában/gyermekében az NTD ismételt előfordulása 2,6%-nak bizonyult, ez az alacsonyabb érték közel volt a szignifikáns szinthez. Bizonyos fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzésének gyakorlati kérdései Mindezeknek a kutatási eredményeknek gyakorlati hasznosítása során számos kérdés merült fel a folsav és folsav-tartalmú multivitaminok, tehát a magzatvédő-vitaminok alkalmazásával kapcsolatban: 1. Csak az NTD-k vagy más rendellenességek megelőzésére is alkalmas? A magyar kutatások a conotruncalis cardiovascularis és obstruktiv húgyuti rendellenességek megelőzését is igazolták a folsav-tartalmú multivitamin megfelelő időben történő alkalmazása után. Az újabb USA-ban végzett vizsgálatok többsége is hasonló eredménnyel zárult, megerősítve a végtag-hiányos rendellenességek kivédhetőségét is (12). Így a WHO szakértő bizottsága (13) szerint folsav tartalmú multivitaminok fogamzás körüli szedésével a fejlődési rendellenességek mintegy egyharmada megelőzhető! Jelenleg a világon évente 135 millió újszülött jön a világra és közülük 5,4 millió rendellenességgel sújtott. Ha valóban egyharmadukban kivédhetőek lennének a fejlődési rendellenességek, akkor évente mintegy 1,8 millió) újszülöttben előzhető meg e sorsukat beárnyékoló vagy megpecsételő bajuk. 2. Miért kell szedésüket a fogamzás előtt elkezdeni? Az anencephalia kialakulásának kritikus ideje a magzatban a fogamzástól számított 21. és 26. nap, míg a spina bifida aperta/cystica esetében a 23. és 28. nap között van. Ha ezt átszámítjuk az utolsó havi-vérzés első napjával kezdődő gesztácios időre, 35-40. és 37-42. gesztácios napok között alakul ki az NTD e két típusa. Sajnos Magyarországon a várandósságok mintegy felét nem tervezik, ilyenkor az asszonyok a kimaradt havi-vérzés alapján, tehát a 42. gesztácios nap után eszmélnek a terhességükre. Ekkor az NTD-k megelőzése érdekében már késő e vitaminok szedését elkezdeni, mivel ez a fejlődési rendellenesség már kialakulóban van. Mégis, a szív, húgyuti és végtag-hiányos rendellenesség kivédése érdekében még ilyenkor is érdemes elkezdeni szedésüket, és ezt a terhesség 14. hetéig helyes folytatni. A magzatvédő-vitaminokat tartalmazó készítmény szedését a tervezett fogamzás előtt legalább egy hónappal ajánlott elkezdeni. Sőt, a legújabb kutatások szerint optimálisnak a fogamzást megelőző 2-3 hónapos szedésük tekinthető. Természetesen arra is érdemes gondolni, hogy a kívánt fogamzás Magyarországon 3-4 hónap alatt következik be. A magzatvédő-vitaminok fogamzás előtti alkalmazásának feltétele a megfelelő infrastruktúra létrehozása lenne, ilyen az Optimális Családtervezési Szolgáltatás. Más országokban ezt prékoncepcionális gondozásnak nevezik. A terhesség nem tervezett bekövetkezése világszerte gyakori. E társadalmi és orvosi probléma megoldására újszerű, és mint kiderült, nagyon hatékony táplálkozási megoldást eszeltek ki néhány országban. Elsőként az USA-ban, 1998. január 1-jétől kötelezővé tették a liszt folsavval történő dúsítását. Kanada már 1998 szeptemberében követte e példát. Később Chile és újabban számos más ország is él a betegségek megelőzésének ezzel az új lehetőségével. Az eredmények csodálatosak. Az USA lakosságában végzett vizsgálatok szerint vérük homocisztein szintje 38%-kal csökkent. Ezzel párhuzamosan az USA-ban és

9 Kanadában az NTD-k gyakoriságát sikerült 30-60%-kal redukálni. Kanadában már érzékelték a szív fejlődési rendellenességeinek csökkenő számát is. Mindezek mellett volt egy váratlan felismerés: a liszt folsavval történő dúsításának köszönhetően a szívinfarktusban és agyiérkatasztrófában meghaltak arányát is jelentősen alacsonyabbnak találták. Magyarországon a kenyér vitaminos dúsításával 1998-ban próbálkoztunk meg (14). A kenyér mellett azért döntöttünk, mivel a magyar kenyérevő, és akkor malmaink többsége még nem rendelkezett a liszt vitaminos dúsításához szükséges magas szintű technológiával. Ez a fakultatív Táltos kenyér program azonban nem bizonyult sikeresnek, mivel drágább volt a többi kenyérnél, és a szegényebb emberek elsősorban az ár alapján vásárolnak kenyeret. A Táltos kenyér megismertetésére: reklámozására pedig nem jutott pénz, ezért az emberek döntő többsége nem is tudott róla. 2002-ben a malomipar hazai szakembereinek egy része szabadalmam alapján elhatározta a liszt dúsítását magzatvédő-vitaminokkal (15). Nagyon jó lenne, ha a fogamzó képes nők a Czevita lisztet fogyasztanák, mivel akkor még a váratlanul bekövetkezett terhességekben is védelmet nyújtana ez a táplálékkiegészítő-kombináció bizonyos fejlődési rendellenességekkel szemben. 3. Mi a jobb: folsav egyedül vagy folsav tartalmú multivitamin? Magam inkább a folsav tartalmú multivitamin ajánlását tartom helyesnek, két okból is. Egyrészt a magzatvédő-vitaminok együttese az NTD-k mintegy 90%-ának kivédésére képes, míg a folsavtól csak 50-70%-uk kivédését remélhetjük. E különbség magyarázata részben ismert. A magzatvédő-vitaminok jótékony hatásának a magyarázata a hibás gének és az ártalmas környezeti hatások közötti összjáték (interakció) jótékony befolyásolása. Az elsődleges a gének meghibásodása, amiknek hatását a táplálkozási hiány felerősítheti. Ugyanakkor és ez még fontosabb a hibás gének hatását a megfelelő időben és megfelelő mennyiségben adott magzatvédő-vitaminok elnyomhatják, ezáltal pedig ártalmas hatását semlegesíthetik. Eddig már több meghibásodott gén hatását igazolták az NTD-k kóreredetében, itt csak az egyik hibás gén bemutatására vállalkozom. Az NTD-k létrejöttében szerepe van a homocisztein-túltengésnek. A homocisztein nevű aminosav nem található meg a természetben, de a szervezetünkben igen. Ételeink fontos összetevői a fehérjék, amelyek a szervezetünkben aminosavakra bomlanak. Ezek egyike a metionin, ami homociszteinné alakulhat át, és ez a testünkben keletkező termék bizonyos szint felett méregként viselkedik. A homocisztein méregtelenítése több enzimnek köszönhető. Két B 6 -vitaminfüggő enzim (cisztation-béta-szintáz és cisztanionáz) alapelemeire bontja a homociszteint. Egy másik enzim, a metionin-szintáz - B 12 -vitamin jelenlétében egy metilcsoport hozzáadásával a mérgező homociszteint visszaalakítja a szervezet számára hasznos metioninná. S ez a méregtelenítő metilcsoport adja meg a folát-folsav és metilén-tetrahidrofolát-reduktáz nevű enzim (általában csak a rövidítését: MTHFR használjuk) jelentőségét. A MTHFR a B 2 - vitamin közreműködésével biztosítja ugyanis a homocisztein méregtelenítéséhez szükséges metilcsoportot. A MTHFR-enzim génpárja az 1. kromoszómában van és a magyar emberek 11%-a homozigota mutáns, míg 45%-a heterozygota (16). A MTHFR homozygota mutánsok nem képesek elég metilcsoportot produkálni, emiatt elmarad a homocisztein méregtelenítése. Ha homocisztein túltengésben szenvedő asszony lesz várandós, akkor a magzatjában az idegcső záródásának a sebessége lelassul, emiatt az embriók jelentős részében már nem is tud teljesen záródni. Ha ez a felső részen történik, anencephalia, ha az alsón, spina bifida aperta/cystica alakul ki. Ha azonban folsavat, de különösen, ha az említett négy magzatvédő B-vitamint, tehát a folsavat, B 12 -, B 2 - és B 6 -vitamint együttesen a fogamzás körüli időszakban szedi az

10 asszony mégpedig a szükséges mennyiségben, akkor az NTD-k 90%-a kivédhető (1, 5, 11). E magzatvédő-vitaminok hatására ugyanis MTHFR-enzim működési hatékonysága számottevően fokozódik, megfelelő mennyiségű metilcsoportot termel, és ez által a szervezet képes a homocisztein méregtelenítésére. Másrészt a négy magzatvédő-vitamint tartalmazó készítmény a szív, húgyuti és a végtaghiányos rendellenességek jelentős hányadának a megelőzésére is alkalmas. Ilyen jellegű elégséges tudományos bizonyíték csupán a folsav alkalmazásakor jelenleg még nem áll rendelkezésünkre. A magzatvédő-vitaminok alatt tehát 4 B-vitamint, nevezetesen a B 11 (folát-folsav), B 12 (kobalamin), B 6 (piridoxin) és B 2 (riboflavin) vitamint értjük. Kétségtelenül a legfontosabb a folsav, mégis együttesen jobb hatásfokúak a fejlődési rendellenességek kivédésében. Sajnos nem áll rendelkezésre Magyarországon olyan készítmény, ami e 4 magzatvédő-vitamint tartalmazná. 4. A magzatvédő multivitaminok közül melyik a legjobb? E kérdésre nem adható tudományosan egyértelmű válasz, mivel csak 2 multivitamin készítmény: Pregnovit Forte és Elevit Pronatal esetében állnak rendelkezésünkre intervenciós kutatások eredményei. Magyarországon e kettő közül viszont csak az Elevit Pronatal kapható. A többi multivitamin közel hasonló összetételű és dózisú, de nem tudok szaklapokban közétett olyan tudományos vizsgálatokról, amivel hatásukat igazolták volna. 5. Mi a folsav optimális dózisa? Egyetlen tudományos vizsgálat ismert, amiben a folsav optimális dózisának megállapítására vállalkoztak az NTD-k kivédésében és ezt 0,66 mg/nap értéknek találták (17). Korábban az USA illetékes szakbizottságai napi 0,4 mg folsavat ajánlottak, noha akkor erre semmiféle tudományos bizonyítékuk nem volt (6). Később a Kína-USA vizsgálat igazolta a 0,4 mg folsav hatékonyságát az NTD első előfordulásának kivédhetőségében (18). A 0,4 mg folsav eltérő hatékonyságot mutatott az NTD-k kivédésben aszerint, hogy a népességben milyen gyakori volt az NTD. A folsavnak ez a dózisa az NTD-k 41 %-át védte ki az alacsony és 79 %-át a magas rendellenességű régiókban. A folsav optimális dózisának becslésekor legalább két szempontot helyes figyelembe venni. Az egyik az USA Tudományos Akadémiájának korábbi állásfoglalása, miszerint egészséges terhesekben a megelőzés céljából adható folsav dózisának felső határa az 1 mg (4). A másik e vitamin természetes formájának táplálék révén történő bevitele. A természetes zöld táplálékokban, így a spenótban, a sóskában, a brokkoliban, a fejes salátában stb. előforduló vitamin neve folát (latinul folium=zöldlevél). Később előállították ennek a vitaminnak a mesterséges formáját, a folsavat. A természetes folát és a mesterséges folsav kémiai felépítése különbözik, azért a folsav sokkal könnyebben szívódik fel a gyomorbélrendszerből, mint a folát. Biológiai hatásuk átmenetet képez egymás közt, mivel a folsav is folátokra bomlik a szervezetben. (Éppen ezért e természetes és mestersége vitamin együttesét Hollandiában B 11 -vitaminnak, Franciaországban B 9 -vitaminnaek nevezik.) A magyar asszonyok napi folát bevitele 0,16 mg körül van (19), ezért magam a 0,8 mg folsav bevitelét ajánlom. Együttesen sem haladja meg értékük az 1 mg-ot, és a magyar kutatásokban a 0,8 mg tartalmú multivitamin jótékony hatása igazolódott be. Mindezek az ajánlások szemben állnak a magyar gyakorlattal. A várandósgondozásban a nők jelentkezésekor általában 1-3 folsav tabletta napi szedését ajánlják, és mivel csak 3 mg-ot tartalmazó tabletta állt rendelkezésre, ez 3-9 mg folsav adagot jelent. Számomra korábban ez orvosilag szakszerűtlennek tűnt, mivel ilyen nagy adagú folsav szedése provokálhatja az epilepsziás hajlamot (20). Ráadásul az erre fordított pénz kidobottnak tekinthető.

11.A másik gond a dózissal kapcsolatban félreértésen alapszik. Hozzám tanácsadásért forduló várandósok közül többen mondták el, hogy szülészorvosuk szerint nem szükséges magzatvédő-vitaminokat szedni, elég egészségesen táplálkozni. Sajnos az NTD-k és más fejlődési rendellenesség megelőzése vitamindús elsősorban folát gazdag táplálkozással nem oldható meg. Mint említettem, a magyar asszonyok napi folát bevitele 0,16 mg körül van, az NTD-k kivédéséhez azonban 0,66 mg-ra van szükség. A különbség 0,50 mg, és ezt naponta ahogy brit szakemberek kiszámolták 15 (!) tányér spenót elfogyasztásával lehetne megoldani Erre még a gyermekük egészségéért mindenre hajlandó leendő édesanyákat sem lehet rábeszélni. Ráadásul a folát felszívódásában van egy küszöb, ami miatt a nagyobb adagok elfogyasztásakor csak korlátozott a hasznosíthatóságuk. Ilyen felszívódási probléma nincs a folsav adásakor, ezért a folsav kétszer magasabbra emeli a vér folát-szintjét, mint az ugyanolyan adagú folát. A B 2 - és B 6 -vitamin szükséges mennyisége sem jut be a táplálék révén a várandósok szervezetébe. Csupán a B 12 -vitamin fogyasztása tűnik elégségesnek Magyarországon. A lényeg tehát az, hogy az említett fejlődési rendellenességek megelőzése nem oldható meg a folát és más vitaminban dús táplálkozással. 6. Szükséges-e nagyobb dózisú folsav az NTD-k ismétlődésének kivédéséhez? A jelenlegi nemzetközi konszenzus szerint igen. Általában 3-5 mg folsavat ajánlanak ilyenkor, az MRC Vitamin Study eredménye alapján (3). Magam ennek az állításnak igazságáról nem vagyok meggyőződve. A Smithells vizsgálatban 0,36 mg folsavat tartalmazó multivitamin az NTD ismétlődését mintegy 90%-ban kivédte (1), a magyar CCT-ben is hatékony volt a 0,8 mg folsavat tartalmazó multivitamin az NTD-k ismétlődésének csökkentésében (11). 7. Jobb-e az elsődleges megelőzés, mint a másodlagos? A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzése azt jelenti, hogy a kórokok semlegesítése révén védjük ki létrejöttüket (21). Erre jó példa a rubeola-oltás, de ide sorolható a magzatvédő-vitaminok hatása is. Korábban a másodlagos megelőzés fogalmi körébe soroltuk a magzati diagnosztika révén felismert, majd a nő kérésére megszakított terhességeket is. Az újabb nemzetközi, így WHO állásfoglalás szerint a rendellenes-beteg magzatok életének kioltását nem lehet a megelőzés fogalmába sorolni, ezért is tettem macskakörömbe ezt a fenti alcímben. Mindez azért kívánkozik ide, mivel az NTD-k esetében mindkét lehetőség rendelkezésre áll. Hatékonyságuk közel azonos (90% körüli), az elsődleges megelőzés sokkal olcsóbb (figyelembe véve az anyai AFP és ultrahangszűrés, valamint az elektív terhességmegszakítás költségeit), morális-etikai oldala pedig össze sem hasonlítható e kétfajta orvosi módszernek. Mégis sokkal gyakrabban kerül alkalmazásra az NTD-kben a terhességmegszakitás az igazi megelőzéssel szemben. A magyarázat minden bizonnyal a magzatvédő-vitaminok fogamzás előtti alkalmazhatóságának nehézsége lehet. Bizonyos vagyok benne, hogy az a szempont, amit Olaszországban halottam, hazánkban nem igaz. Milánóban egy nemzetközi kongresszusi meghívásra mentem, e témában. Este a vacsora és nem kevés italozás után, az egyik olasz kollega visszatért az előadásomban felvetett és ebben az alcímben megfogalmazott kérdésemre. Azt mondta, naiv vagyok, gondoljam meg mennyivel jövedelmezőbb számára a magzati diagnosztika és következményei, mint a folsav ajánlása... Újabb kutatásaink

Újabb kutatásaink már nem a sokkal hatékonyabb intervenciós vizsgálatainkon, hanem az un. megfigyeléses (obszervációs) eset-kontroll módszer hasznosításán alapulnak. Magyarországon a világon elsőként hozták létre a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartását (az un. VRONy-t) 1962-ben (22). Ha az adatok elemzésekor valamelyik rendellenesség csoportban idő és/vagy térbeli halmozódást találtunk, igen költséges és időigényes terepmunkára volt szükség az okok feltárására. 1980-ban ezért létrehoztam Magyarországi Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyeletét (MFREKF-t) (23), amelybe az eseteket a VRONy-ból választottuk ki, míg a kontrollok az Országos Népességnyilvántartási Hivataltól kapott egészséges újszülöttek, akik közül legalább kettőt nem, születés hely és lakóhely szerint illesztettünk minden esethez. A MRFEKF 1980 és 1996 között vezetésem mellett működött, és ez idő alatt 22 843 esetet és 38 151 kontrollt tartalmazott. Így ez a népességre alapozott MFREKF a világ legnagyobb anyagának számított a fejlődési rendellenesség területén. A szükséges expozíciós adatok, mint anyai betegségek, terhességi komplikációk, gyógyszer- és vitaminszedések három forrásból váltak ismertté. Egyrészt a várandósgondozási könyvből (ezek a prospektív orvosilag dokumentált adatok a legértékesebbek), másrészt az anyák által kitöltött kérdőívből, harmadrészt pedig a területi védőnők információiból, akik otthon meglátogatták az előbb két adatforrást számunkra nem biztosító anyákat. Itt bemutatott első kutatásunk arra kereste a választ, hogy a RCT-ban és CCT-ben miért nem találtuk hatékonynak az általunk használt multivitamint az archasadékok megelőzésében. Validációs vizsgálatunk adatai szerint a nők 22 %-a 1, 69 %-a 2, 9 %-a 3 folsav tablettát szedett, a várandósgondozóban történt első jelentkezésétől számítva, így a becsült dózis 5.6 mg volt (24). Akik a terhesség II. és/vagy III. honapjában szedték a folsavat azok gyermekeiben az ajak- + szájpadhasadék 27 %-kal (0,73, 0,58-0,93), míg, akik a terhesség III. és/vagy IV. hónapjában szedték a folsavat, a hátsó szájpadhasadék 28 %-kal (0,72. 0,57-0,90) alacsonyabb előfordulást mutatott (25, 26). E nagy dózisú folsav tehát szignifikánsan, közel 30 %-kal csökkentette e két rendellenesség előfordulását, míg hasonló hatást nem tapasztaltunk a 0,8 mg-ot tartalmazó multivitamin használatakor a két intervenciós kutatásban. Az archasadékok megelőzésében tehát a nagy adagú folsavnak lehet szerepe Egy másik kutatásban a magas láz (38,5 Celsius felett legalább egy napig) teratogén hatását vizsgáltuk. Az influenzás (27), a másodlagos lázas szövődménnyel járó náthás (28) és tonsillitises (29) terhesek magzatjaiban-újszülöttjeiben öt rendellenesség kockázata számottevően növekedett, ha ezek a lázas betegségek e rendellenességek kritikus időszakában fordultak elő. Itt most az influenzás terhesek adatait mutatom be (1. táblázat). Ha azonban ezek a terhesek, a rendellenességek kritikus időszakában, nagy dózisú folsav kiegészítésben részesültek, akkor az NTD, ajak- + szájpadhasadék és hátsó szájpadhasadék magasabb kockázata eltűnt, vagyis a folsav semlegesítette a magas láz teratogén hatását. Ezzel megerősítettük az USA CDC-beli kutatócsoportjának korábban közölt eredményét (30). Dániai tanítványom, Dorte Kjaer, Ph.D. munkájának az volt a témája, hogy az antiepileptikumok teratogén hatása csökkenthető-e párhuzamos folsav kiegészítéssel, és ezt a munkát a MFREKF anyagának felhasználásával végezte (31). E kutatás indoka az volt, hogy az antiepileptikumok többsége csökkenti a vér folát szintjét, és sokan teratogén hatásukat erre vezették vissza. A nagy adagú folsav 3 antiepileptikum teratogén hatását csökkentette részlegesen (2. táblázat). A phenytoin és primidon igazolt teratogenitása párhuzamos folsavszedéssel kivédhető volt. A carbamazepint nem találtuk teratogénnek anyagunkban, de ha ezt folsav kiegészítés nélkül szedték a terhesek, akkor a teratogén kockázat jelentős volt. Végül a 2010-ben publikált kutatási eredményeinket foglalom össze. Számos alkalommal hallottam, hogy orvosok azért nem tanácsolták a terheseknek a folsav, vagy multivitaminok 12

szedését, mivel emiatt óriás babákat szülhetnek, akiknek nagyobb a születéssel kapcsolatos kockázata. Ellenőriztük ezért, hogy az a 19 102, 685 és 1 410 terhes, aki a terhesség alatt folsavat, folsav tartalmú multivitamint és folsavat + multivitamint szedett, milyen gesztácios idejű és súlyú egészséges, vagyis nem-rendellenes singleton újszülötteket hozott a világra (3. táblázat). Őket azoknak az újszülötteknek adataihoz hasonlítottuk, mint referencia csoporthoz, akiknek az anyja sem folsav, sem multivitamin kezelést nem kapott a terhesség alatt (32). Az átlagos gesztációs idő a születéskor 0,3, 0,2 és 0,6 héttel volt hosszabb a folsav, folsav tartalmú multivitamin és folsav + multivitamin kiegészítésben részesült terhesekben. Az átlagos születési súly csupán 32, 74 és 79 grammal volt nagyobb ezekben a csoportokban. Semmiképpen sem állítható tehát, hogy e vitaminkezelést kapott terhesek óriás bébiket szültek volna. Meglepő módon viszont koraszületési gyakoriságuk 3,5 %-kal, 4,7 %-kal és 6,5 %-kal alacsonyabb volt a folsavval, folsav tartalmú multivitaminnal és folsavval + multivitaminnal kezeltekben. Ezzel szemben a kis súlyú újszülöttek aránya egyik kezelést követően sem csökkent szignifikánsan. A következő lépésben a leggyakrabban alkalmazott folsav kezelés hatását tanulmányoztuk a születés kimenetelére, még pedig a kezelés időszakát trimeszterenként figyelembe véve. A zavaró tényezők és anyai emlékezettorzítás kizárása érdekében csak az elsőszülötteket (a korábbi terhességek befolyásolhatták a vizsgált születési adatokat) és a várandósgondozási könyvben orvosilag dokumentált vitaminszedéseket értékeltük (4. táblázat). Egyértelműen megállapítható, hogy a folsav kiegészítésnek nincs számottevő hatása a magzatok súlyfejlődésére. Ezzel szemben mind statisztikailag, mind orvosilag komoly hatást gyakorol a gesztácios időre, és ennek köszönhetően jelentősen csökkenti a koraszületési gyakoriságot. Ez a hatás különösen az utolsó trimeszterben történő folsavszedés után szembetűnő. Ugyanakkor emlékezni kell arra, hogy ezt a hatást a nagy adagú (átlagosan 5,6 mg) folsav váltotta ki. A nagy adag folsav terhesség végén történő alkalmazása után észlelt jelentős koraszületési gyakoriság csökkenés lehetséges elméleti magyarázatait illetően csak utalok közleményünkre (32). A legvalószínűbb magyarázat az lehet, hogy a terhesség végén a vérben csökken a folát és jelentősen emelkedik a homocisztein szint (33), ez utóbbi pedig ártalmas a placenta ereire (34). A folsav kiegészítés ezt a folyamatot befolyásolhatja kedvezően, hozzá járulva a koraszületések drasztikus csökkentéséhez. Amolyan utóiratként említem meg, hogy e közleményünket nem fogadta el közlésre a New England Journal of Medicine, mivel nem álltak rendelkezésünkre minden terhesnél a dohányzási, italozási és drogozási adatok. Korábbi validitás-vizsgálatunk ugyanis ezeknek az adatoknak a teljes megbízhatatlanságát igazolták, ha ezt az anyai információkra alapozzuk (35). MFREKF-ben ezért csak egy kisebb mintában, a családlátogatások alkalmával az anya és az együtt élő rokonok független kikérdezésére alapozott adatoknak un. családi konszenzus értékét fogadtuk el (23). Ugyanakkor megismerve folsav nyilvánvaló trimeszter-függő hatását, ezt az említett élvezeti cikkek nem igen befolyásolhatták. Mindez azért írom itt le, mivel e huzavona alatt számoltak be Bukowski és munkatársai egy kongresszusi előadásban arról, hogy a terhesek folyamatos folsav-adásával csökkenthető a koraszületési gyakoriság. Eredményeiket azután un. gyors közleményben közzé is tették (36) és ezzel elnyerték az USA Gyermekgyógyász Társaságának tudományos nagydíját Összefoglalásképpen tehát megállapítható, hogy a magzatvédő-vitaminok áttörést hoztak bizonyos fejlődési rendellenességek, elsősorban az NTD-k elsődleges megelőzésében. Így nem csoda, hogy a közegészségügy nemzetközi bizottsága ezt az utóbbi 25 év öt legnagyobb felfedezése közül az egyiknek nyilvánította Ugyanakkor lehetséges, hogy a folsav a koraszületések prevenciójában is hasznosítható. A magyarországi csecsemőhalandóságnak és a későbbi fogyatékosságoknak is két legfontosabb oka a koraszületés és fejlődési 13

rendellenességek. Ha sikerülne ezeket egy ilyen egyszerű, olcsó és humánus módszerrel korlátozni, akkor Semmelweishez méltó tettet hajtanánk végre. Ő megmentette a szülőanyák életét, mi megvédhetjük a magzatok egészségét. 14

15 Irodalomjegyzék 1. Smithells RW, Sheppard S, Wild J, Schorah CJ. Prevention of neural tube defect recurrences in Yorkshire: final report. Lancet 1989; 2: 498-499. 2. Tolarova M. Periconceptional supplementation with vitamins and folic acid to prevent recurrence of cleft lip. Lancet 1982; 2: 217. 3. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-137. 4. US National Academy of Sciences. Dietary Reference Intakes: Folate, Other B Vitamins and Choline. National Academy Press. Washington DC, 1988. 5. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-1835. 6. CDC. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR1992; 41: 1233-1238. 7. Czeizel AE. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. Br Med J 1993; 306: 1645-1648. 8. Czeizel AE. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet 1996; 62: 179-183. 9. Czeizel AE: Randomized Controlled Trial of Multivitamin Supplementation on Birth Defects and Pregnancy Outcomes, 1984-1994. Complementary and Alternative Medicine Data Archive, Data Set, Sociometric Corporation, National Institute of Health, 16. October 2004. 10. Czeizel AE. Ten years of experience in the periconceptional care. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1999; 89: 43-49.

16 11. Czeizel AE, Dobó M, Vargha P. Hungarian cohort controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth Defects Research, Part A. 2004; 70: 853-861. 12. Botto LD, Olney RS, Erickson JD. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalies other than neural tube defects Am J Med Genet Part C 2004; 125C: 12-21. 13. Tarusco D (ed.): Folic Acid: From Research to Public Health Practice. Rapporti ISTISAN 04/26, Roma. 2004. 14. Czeizel AE, Merhala Z. Bread fortification with folic acid, vitamin B12 and vitamin B6 in Hungary. Lancet 1998; 352: 1225. 15.Czeizel AE, Kökény M. Flour fortification with folic acid in Hungary. Br Med J 2002; 325: 391. 16. Wicken B, Bamforth F, Li Z, Czeizel AE. Geographical ethnic variation of 677CT allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 700 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet 2003; 40:619-625. 17. McPartlin J, Halligan A, Scott JM, et al. Accelerated folate breakdown in pregnancy. Lancet 1993; 341: 148-149. 18. Berry RJ, Li Z, Erickson JD et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-US Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med 1999; 341: 1485-1490. 19. Czeizel AE, Susánszky E. Diet intake and vitamin supplement use of Hungarian women during preconceptional period. Int J Vitam Nutr Res 1994; 64: 300-305. 20. Erős E, Géher P, Gömör B, Czeizel AE Epileptogenic activity of folic acid after drug induced SLE (folic acid and epilepsy). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 80: 75-78

17 21. Czeizel AE, Intődy Zs, Modell B What proportion of congenital abnormalities can be prevented? Br Med J 1993; 306: 499-503. 22. Czeizel AE. The first 25 years of the Hungarian Congenital Abnormality Registry. Teratology 1997; 55: 299-305. 23. Czeizel AE, Rockenbauer M, Siffel Cs, Varga E. Description and mission evaluation of the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, 1980-1996. Teratology 2001; 63: 176-185. 24. Czeizel AE, Vargha P Periconceptional folic acid/multivitamin supplementation and twin pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 790-794. 25. Czeizel AE, Tímár L, Sárközi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts. Pediatrics 1999; 104: e66. 26. Czeizel AE. Prevention of oral clefts through the use of folic acid and multivitamin supplements: evidence and gap. In: Wyszynski DF (ed.) Cleft Lip and Palate. From Origin to Treatment. Oxford University Press. New York, 2002. pp. 443-457. 27. Ács N, Bánhidy F, Puho E, Czeizel AE. Maternal influenza during pregnancy and risk of congenital abnormalities on offspring. Birth Defects Res Part A 2005; 73: 989-996. 28. Ács N, Bánhidy F, Puho HE, Czeizel AE. Population-based case-control study of the common cold during pregnancy and congenital abnormalities. Eur J Epidemiol 2006; 21: 65-75. 29. Ács N, Bánhidy F, Puho HE, Czeizel AE. Acute respiratory infections during pregnancy and congenital abnormalities: case-control study. Cong Anom 2006; 46: 86-96. 30. Botto LD, Erickson JD, Mulinare J et al. Maternal fever, multivitamin use, and selected birth defects: evidence of interaction? Epidemiology 2002; 13: 485-488.

18 31. Kjaer D, Horvath-Puho E, Christensen J, Czeizel AE. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based casecontrol study. Br J Obstet Gynec 2008; 115: 98-103 32. Czeizel AE, Puho HE, Langmar Z et al. Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 148: 135-140. 33. Cikot RJLM, Steegers-Theunissen RPM, Thomas CMG et al. Longitudinal vitamin and homocysteine levels in normal pregnancy. Br J Nutr. 2001; 85: 49-58. 34. van der Molen EF, Verbruggen B, Nokalova I et al. Hyperhomocysteinemia and other thrombotic risk factors in women with placental vasculopathy. Br J Obstet Gynecol. 2000; 107: 785-791. 35. Czeizel AE, Petik D, Puho HE. Smoking and alcohol drinking during pregnancy. The reliability of retrospective maternal self-reported information. Cent Eur J Publ Health. 2004; 12: 179-183. 36. Bukowski R, Malone FD et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study. PLoS Med 2009; 6:e10000061

19 1. táblázat. Néhány fejlődési rendellenesség magasabb kockázata azokban az esetekben, akiknek édesanyja e rendellenességek kritikus időszakában magas lázzal járó influenzában szenvedett, valamint részesültek folsav (FS) kiegészítésben avagy nem Fejlődési rendellenesség Összes FS kiegészítés FS nélkül OR (95% CI) OR (95% CI) OR (95% CI) NTD 2,1 (1,5 3,0) 0,6 (0,1-4,0) 2,3 (1,6-3,3) Ajak- + szájpadhasadék 2,9 (2,2 3,9) 1,9 (0,7-5,2) 3,1 (2,3-4,1) Hátsó szájpadhasadék 2,5 (1,6 4,0) 1,4 (0,2-10,6) 2,6 (1,6-4,2) Cardiovascularis malformációk 1,8 (1,4 2,2) 2,0 (1,1-3,7) 1,8 (1,4-2,2) Cong. cataracta 6,3 (4,1 9,6) 7,0 (4,7-10,9) 7,7 (5,4-11,8)

20 2. táblázat. A fejlődési rendellenességek kockázata három antiepileptikum szedése után a terhesség II. és/vagy III. hónapjában, folsav (FS) kiegészítéssel vagy anélkül Antiepileptikum Összes FS kiegészítés FS nélkül OR (95% CI) OR (95% CI) OR (95% CI) Phenytoin 1,8 (1,1-3,5) 1,0 (0,4-2,8) 2,4 (1,7-3,7) Carbamazepin 2,4 (0,8-7,6) 1,3 (0,4-4,0) 3,3 (1,5-7,5) Primidon 3,0 (1,2-10,2) 2,5 (0,8-7,5) 5,2 (1,7-16,3)