Fenyvesi Éva, Szente Lajos
Szejtli: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes. Akadémiai Kiadó, 1982 5,7 Å 7,8 Å 9,5 Å
Szerkezet-Funkció zárványkomplex-képződés + gazdamolekula vendégmolekula komplex
Az üregméret szerepe N CH 3 CH 3 K acd ~3 M -1 N CH 3 CH 3 K bcd ~80000 M -1 N CH 3 CH 3 K gcd ~4000 M -1 Bencyclan-CD
Sztöchiometria CH 3 H CH 3 1:1 H N Difenilamin CH 3 CH 3 1:2 2:1 n:1
A komplexképzés hatásai ldékonyság fokozódása (biológiai hozzáférhetőség, felszívódás növekedése) Stabilitás javítása Nedvesedés javítása Kellemetlen szag és íz elfedése
[Dissolved guest] Az izotermák típusai A P A L A N A B K tga S 0 (1 tga) S 0 S C B S [Cyclodextrin] B I
Vízben jól oldódó származékok RAMEB Metilezett CDk HPbCD Hidroxipropil CDk
kicsi A hatóanyagok átsorolása komplexképzéssel Class III Highly soluble Poorly permeable Class I Highly soluble Highly permeable Class IV Poorly soluble Poorly permeable Class II Poorly soluble Highly permeable kicsi nagy Permeabilitás (Amidon et al 1995, Pharm. Res. 12:413-420; T.Loftsson 2002, J.Incl.Phenom. 44:63-67)
A zárványkomplexek és gyógyszeripari alkalmazásuk molekuláris szintű diszperzitás nedvesedés- és oldódás fokozás fiziológiás körülmények között molekuláris csomagolás stabilizáló hatása (shelf-life) a hatóanyag/ciklodextrin komplex nem új kémiai egyed a hatóanyag leadása után a CD/membrán kölcsönhatás előnyös a ciklodextrin nem hatol át a membránokon fokozott biohozzáférhetőség, a dózis csökkentés lehetősége páciensbarát készitmények életciklus-hosszabitás lehetősége (iparjogi előnyök)
Mely pontokon segit a ciklodextrin technológia a gyógyszerfejlesztésben?
Példák a ciklodextrinek alkalmazására
Canrenone (mg/mml) Canrenone oldékonysági izotermái 3 2,5 2 1,5 1 gammacd betacd alphacd 0,5 0 0 2 4 6 8 10 12 CD (%)
Plasma canrenone concentration (ng/ml) In vitro/in vivo korreláció (reklasszifikálás CD complexálással) Plazma canrenone koncentráció orális alkalmazás után patkányon (canrenone dózis: 3 mg/kg) 250 200 150 100 Canrenone CYL-1172 CYL-1133 50 0 0 5 10 15 20 25 Time (hour)
Diltiazem kioldódása tablettából 120 (%) 100 80 diltiazem 60 40 dietilbcd-diltiazem 20 0 trietilbcd-diltiazem 0 0.5 1 1.5 2 2.5 t (h) Uekama, 1987
Szabad és BCD-vel komplexált kámfor nedvesedése 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 (%) bcd-complex physical mixt. camphor 0 5 10 15 20 25 t (min)
I n do m e ta cin [m g /1 0 0 m l] Szilárd gyógyszerformák perorális célra: Indometacin Az indometacin in vitro oldódási sebessége ph 7 pufferben Corpora non agunt nisi soluta (Paracelsus) H 1200 indometacin/bcd komplex H 3 C N 1000 800 Cl 600 400 indometacin+bcd keverék 1 200 0 indometacin 0 10 20 30 40 50 60 70 2 3 t (pe rc)
Vérszint (mg) In vitro - in vivo korreláció A szabad (IND) és a b-ciklodextrinnel komplexált indometacin (IND/BCD) vérszint görbéje orális adagolás után patkányokon IND/BCD IND Idő (h)
Fluoxetine (( )N-methyl-g-[4-(trifluoromethyl)-phenoxy]benzenepropanamine)
Fluoxetine koncentráció (ng/ml) A Fluoxetin humán vérszint azonos dózisú, szabad hatóanyagot (Prozac ) és a Fluoxetin/g-CD komplexet tartalmazó formulációk orális adása után HN CH 3 16 F 3 C 14 12 10 8 Fluoxetine HCl/gamma-CD Fluoxetine HCl 6 4 2 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 t (óra)
Humán farmakokinetikai eredmények parameters Prozac Fluoxetine FluoxetineHCl/gCD complex C max 8.9 ng/ml 12.6 ng/ml t max 4.9 hours 6.5 hours AUC 0-48h 218 ngh/ml 343 ngh/ml AUC total 302 ngh/ml 754 ngh/ml Mean Res. Time (h) 22.6 3.3 48.2 23.2 t1/2 b (h) 25.6 7.1 44.8 16.9 Komplexálás hatására nő a hatóanyag felszívódása orális adagolás esetén
Folyadék gyógyszerformák, szemészeti célra: Voltaren szemcsepp Diclofenac (mg/ml) A diclofenac oldékonysági izotermája ph 7.5 pufferben különféle ciklodextrinek jelenlétében 4 Cl 3.5 RAMEB HN H Cl 3 2.5 HPGCD gcd 2 HPBCD 1.5 1 0.5 acd 0 0 2 4 6 8 10 12 CD (%)
Miért ciklodextrin a szemészeti formulációba? A következő követelményeknek kell megfelelni: vízben oldódik és pufferes oldata stabil komplexet képez a hatóanyaggal nem képez komplexet a tartósító segédanyagokkal kompatibilis a többi segédanyaggal nem toxikus, nem okoz szemirritációt segíti a hatóanyag penetrációját a szaruhártyán keresztül maga nem penetrál a szaruhártyán keresztül toxikológiai tulajdonságai ismertek (toxikológiai dosszié)
Permeált mennyiség (ug/ml) A Diclofenac in vitro permeációja szaruhártyán különböző összetételű szemcseppekből 2 HP-gamma-CD szemcsepp ph 7,9 1 Voltaren phtha (Eur) phthalmic (US) 0-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 idő (perc)
Ciklodextrin tartalmú Voltaren szemcsepp 4 éves K+F, 2004-ben 55 millió Sfr a Novartisnak
Folyadék gyógyszerformák injekciós célra: Taxánok H NH H 3 C H 3 C H CH 3 CH 3 CH 3 H H 3 C Paclitaxel ( g/ml) 1200 1000 800 600 400 A Paclitaxel vízoldhatósága DIMEB SUMEB RAMEB 200 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 CD (%) HPBCD gcd
Extinkció, SRB assay A hagyományos (Taxol-Cremophor-etanol) és a metil-b-ciklodextrinekkel készitett (Taxol/DIMEB, Taxol/RAMEB) paclitaxel oldatok in vitro sejtosztódást gátló hatása, PC3 humán sejtvonalon 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 96 hrs 0 Kontroll Taxol-DIMEB Taxol-RAMEB Taxol-Cremophor 72 hrs
Life Cycle Management Lehetőségek: Nem kovalens hatóanyag/cd szupramolekulák/komplexek Nem új kémiai vegyület! Egyszerűbb engedélyeztetés Veszélyek: A legtöbb esetben nem bioekvivalens!! Generikus/Szupergenerikus