A ciklodextrinek méretük szerint nano-anyagok

Átírás

1

2 A ciklodextrinek méretük szerint nano-anyagok

3 Scheme of inclusion complex formation and dissociation + Host Guest Inclusion complex

4 Bencyclan-CD O N CH 3 K αcd ~3 M-1 CH 3 O N CH 3 CH 3 K βcd ~80000 M-1 O N CH 3 CH 3 K γcd ~4000 M-1

5 1. Gazda/vendég zárványkomplexek CIKLODEXTRIN ALAPÚ MOLEKULÁRIS ÉPÍTMÉNYEK 1 : 1 aggregációkész szupramolekulák 2 2 : 1 n COO - COO - n : 1 molekuláris nyaklánc 2. Háromtagú, különböző komponensű komplexek COOH COO CH 2 CH 2 COO OH COO OH CH 2 C CH 2 COOH COO H

6 Host guest interaction (association and dissociation in aqueous solution)

7 Citromolaj/BCD

8 Solubility of OXP in presence of CDs OXP (mg/ml) HPACD RAMEA CMACD CD (%)

9 X-ray powder diffraction properties of OXP (A), OXP/HPACD (B) and OXP/CMACD (C)

10 How to measure the solubility isotherms Aqueous CD solutions of different concentrations Guest in excess 24 h stirring Centrifuging/filtrating Concentration measurement (UV, HPLC)

11 Types of isotherms A P A L A N [Dissolved guest] S 0 S C A B B S K = S tgα (1 tg 0 α ) [Cyclodextrin] B I

12 A legmegfelelőbb ciklodextrin kiválasztása FluoxetineHCl oldékonysága vizes CD oldatokban 25 C-on CD (%) dissolved Fluoxetine HCl (mg/ml) α-cd γ-cd HPBCD RAMEB G 2 BCD

13 31.001

14 Solubility enhancement using different CDs Piroxicam konc. (mg/ml) O OH S N O O CH 3 N H N BCDPS HPBCD BCD CD konc. (%)

15 31.41 CDs and CD-derivatives are used to modify the following properties of a drug wettability dissolution rate solubility bioavailability pharmacokinetics stability smell/taste irritating effect content uniformity polymorphism

16 A hatóanyagok átsorolása komplexképzéssel Oldékonyság kicsi nagy Class III Highly soluble Poorly permeable Class IV Poorly soluble Poorly permeable Class I Highly soluble Highly permeable Class II Poorly soluble Highly permeable kicsi nagy Permeabilitás (Amidon et al 1995, Pharm. Res. 12: ; T.Loftsson 2002, J.Incl.Phenom. 44:63-67)

17 Solubility ishoterms of Canrenone Canrenone (mg/mml) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 gammacd betacd alphacd CD (%)

18 In vitro/in vivo korreláció (reklasszifikálás CD complexálással) Plasma canrenone levels following oral administration of canrenone and its gammacd complexes (dose related to canrenone: 3 mg/kg) 250 Plasma canrenone concentration (ng/ml) Canrenone CYL-1172 CYL Time (hour)

19 Rotating basket method Paddle method V=900ml

20 Orális gyógyszerformulációk Az indometacin in vitro oldódássebessége ph 7 pufferben O Corpora non agunt nisi soluta (Paracelsus) OH 1200 indometacin/βcd komplex H 3 C O Cl N O Indometacin [mg/100ml] indometacin+βcd keverék indometacin t (perc)

21 In vitro - in vivo korreláció A szabad (IND) és a β-ciklodextrinnel komplexált indometacin (IND/BCD) vérszint görbéje orális adagolás után patkányokon Vérszint (µg) IND/BCD IND Idő (h)

22 Solubility of Terfenadine in aqueous CDsolutions in the presence of hydroxyacids Terfenadine (mg/ml) 1:2:2 Terfenadine (mg/ml) Lactic Acid Tartaric Acid Citric Acid 1:1:2 1:0.5:2 1:0:2 βcd 100 1:2: Lactic Acid Tartaric Acid Citric Acid 1:0:2 1:1:2 MaBCD Terfenadine (mg/ml) Terfenadine (mg/ml) 100 1:2:2 1:1:2 50 1:0:2 0 Lactic Tartaric Citric HPBCD Acid Acid Acid 100 1:2:2 1:1:2 50 1:0:2 0 Lactic Acid Tartaric Acid Citric Acid βcdps

23 Volume of water for dissolution of 60 mg oral dose of Terfenadine in different forms

24 Release profile of diltiazem from tablets (%) diltiazem diethylβcd-diltiazem triethylβcd-diltiazem t (h) Uekama, 1987

25 Wettability of free and βcd-complexed camphor (%) βcd-complex physical mixt. camphor t (min)

26 A Fluoxetin humán vérszint azonos dózisú, szabad hatóanyagot (Prozac ) és a Fluoxetin/γ-CD komplexet tartalmazó formulációk orális adása után HN CH 3 16 F 3 C 14 O 12 Fluoxetine koncentráció (ng/ml) Fluoxetine HCl/gamma-CD Fluoxetine HCl t (óra)

27 Humán farmakokinetikai eredmények parameters Prozac Fluoxetine FluoxetineHCl/γCD complex C max 8.9 ng/ml 12.6 ng/ml t max 4.9 hours 6.5 hours AUC 0-48h 218 ngh/ml 343 ngh/ml AUC total 302 ngh/ml 754 ngh/ml Mean Res. Time (h) 22.6± ±23.2 t1/2 β (h) 25.6± ±16.9 Komplexálás hatására nő a hatóanyag felszívódása orális adagolás esetén

28 Folyadék gyógyszerformák injekciós célra: Taxánok O HO NH OH 3 C H 3 C O O OH CH 3 CH 3 CH 3 H O O O O H 3 C Paclitaxel ( g/ml) A Paclitaxel vízoldhatósága DIMEB SUMEB RAMEB CD (%) HPBCD γcd

29 Paclitaxel formuláció kardiotoxicitása iv. kutyán Systolic and diastolic blood pressure after i.v. administation of cremophor EL/ethanol mmhg Systolic Diastolic min.

30 mmhg Systolic and diastolic blood pressure after i.v. administration of Paclitaxel/AcγCD Systolic Diastolic min.

31 A hagyományos (Taxol-Cremophor-etanol) és a metil-β-ciklodextrinekkel készitett (Taxol/DIMEB, Taxol/RAMEB) paclitaxel oldatok in vitro sejtosztódást gátló hatása, PC3 humán sejtvonalon Extinkció, SRB assay hrs Kontroll 72 hrs Taxol-DIMEB Taxol-RAMEB Taxol-Cremophor

32 AUC of Nifedipine after oral admin. of 20mg Nifedipine tabl. for dogs Preformulation AUC (h x ng / ml ) t = 0 t = 14 days Nifedipine powder Nifedipine-PVP Nifedipine/ HPBCD

33 Size distribution of Nifedipine crystals grown at 60 0 C, 75% rh mean diameter (µm) Nifedipine-PVP Nifedipine/HPBCD t (days)

34 32.21

35 24.124

36 33.6

37 Ketoconazole felszívódása orális beadagolás után gyomorsav nélküli nyúlon 1600 vérszint (ngml) Multicomponens komplex Ketoconazol e Biner komplex t (h)

38 A biner zárványkomplexek és gyógyszeripari alkalmazásuk molekuláris szintű diszperzitás nedvesedés- és oldódás fokozás fiziológiás körülmények között molekuláris csomagolás stabilizáló hatása (shelf-life) a hatóanyag/ciklodextrin komplex nem új kémiai egyed a hatóanyag leadása után a CD/membrán kölcsönhatás előnyös a ciklodextrin nem hatol át a membránokon fokozott biohozzáférhetőség, a dózis csökkentés lehetősége páciensbarát készitmények életciklus-hosszabitás lehetősége (iparjogi előnyök)

39 CYCLODEXTRINS IN THE STABILIZATION OF PHARMACEUTICALS CHEMICAL STABILITY PHYSICAL STABILITY HYDROLYSIS OXIDATION PHOTODEGRADATION THERMIC DEGRADATION CATALYTIC DECOMPOSITION SUBLIMATION POLYMORPHY CRYSTALMORPHOLOGY AGGREGATION ASSOCIATION

40 61.1 The hydrolysis of m-t-butylphenylacetate is a./ accelerated, b./ decelerated

41 Thermal decomposition of Flavofungin and Flavofungin/γCD in solution (%) Complexed Flavofungin 60 0 C/ RT Physical mixt., RT Physical mixt., 60 0 C t (days)

42 Degradation of Melphalan in presence of 0 20% HPBCD

43 Effect of HPBCD content on hydrolysis rate constant (k) of ASA at 40 0 C k x 10 3 (h -1 ) ph=1.3 ph=3.0 ph=4.0 ph= ph molar ratio ASA + HPBCD = ASA/HPBCD k1 k2 SA SA

44 Oxygen consumption of free and βcd-complexed Chamomille Oil O 2 cons. (µ l O 2/mg) C free complexed t (h)

45 Stability of Iodine in powders Formulation Iodine/BCD powder Iodine-talc powder Iodine content (%), t=0 1.05± Iodine content (%) t=1h, 100 C 1.01 (-3.8%) 0 Stability of Iodine in vaginal suppositories Formulation Weight (n=10) Iodine content (mg/dosage) Iodine content (mg/dosage) t=0 t=40h, 65 C Iodine/BCD vaginal supp ± ± (-1.03%) Reference prep. (Iodine/PVP) 2.94 ± ± (-0.35%)

46 Stability and biological activity of selected proteins in HPBCD solutions Protein time (until no loss of activity) time (until no aggregation) time (until no dimerization) IL-2 28 days (37 0 C) - 84 days (+4 0 C) TNF 28 days (37 0 C) - 28 days (37 0 C) OGH - 7 days (25 0 C) - HGH - 4 days (+4 0 C) 49 days (+4 0 C) Bovine Insuline - 56days (25 0 C) 56 days (25 0 C) Human insuline - 4 days (+4 0 C) 4 days (+4 0 C)