Orvosi Fizika 2. Az izotópos nyomjelzés alapjai, orvosi alkalmazások szempontjai, sugárzási formák és orvosi alkalmazási területek. Részecskegyorsítók Bari Ferenc egyetemi tanár SZTE ÁOK-TTIK Orvosi Fizikai és Orvosi Informatikai Intézet Szeged, 2013. március 18.
Ionizáló sugárzások humán orvosi alkalmazása röntgenterápia: kis energiájú (300 kev alatti, 10kV 300 kv közötti) testen kívüli sugárforrással (röntgensugárral) történő terápiás besugárzás (a daganatos területre) Sugárterápia - zárt sugárforrás (kapszula) nagyenergiájú- (1 MeV 50 MeV közötti) besugárzó készülékekkel történhet nyitott sugárforrás ( per os, iv. ) nukleáris medicina 2
A radioaktivitás orvosi alkalmazásai A korszerű orvoslásban a fő felhasználási területek: A rákos daganatok (sejtek) besugárzása Nukleáris medicina radioizotópok felhasználása a diagnózisban az in vivo diagnosztikai módszerek alkalmazásakor a szervezetbe juttatott radioaktív anyagok, az ún. radiofarmakonok (az orvosi diagnosztika és terápia céljaira használt nyílt, radioaktív készítmények) szervezeten belüli sorsának nyomon követése morfológiai és funkcionális jellegű információk, a szervezet fiziológiás, vagy patológiás állapotára lehet következtetni. 3
Izotópdiagnosztikai eljárások in vivo in vitro pl. RIA, autoradiografia => fluor. pl. vvt élettartam Időbeli eloszlás SPECT 3D Izotópfelvételi görbe Térbeli eloszlás szcintigráf PET 2D tomogr. Szcintigráfia: izotóp segítségével végzett képalkotó eljárás 2013. március 21.2006. 4
Az izotópok diagnosztikai célú felhasználása Radioaktív jelölés kis mennyiségű sugárzó anyag segítségével belső szerveket jelölünk meg- képalkotó eljárásokkal tesszük láthatóvá Képalkotó technikák - esetünkben PET és SPECT Példa: A pajzsmirigy jódot akkumulál Radioaktív 131 I és 125 I segítségével tanulmányozható a pajzsmirigy jódfelvétele (regionális elosztás, dinamika) Mire használható a diagnózis során? a kivizsgálás elején, de alkalmazható szűrővizsgálatként is, a betegség lefolyásának követésére, ismert diagnózis esetén, a terápiás beavatkozások eredményességének lemérésére 5
Az izotópdiagnosztika módszerei Az izotópdiagnosztika módszerei a radionuklidok sugárzásának mérésén alapszanak, és csaknem kizárólag az elektromágneses sugárzást detektálják, amely a β-sugárzás kísérőjeként gamma sugárzásból, K-elektron befogással bomló radionuklid elektronhéjából, pozitronsugárzó radionuklidok esetén a pozitron-elektron egyesüléséből megsemmisülési (annihilizációs) sugárzásként származhat. A diagnosztikában alfa-sugárzó radionuklidot nem alkalmaznak. 6
Az in vitro diagnosztikai módszerek biológiai minták (pl. szérum) összetételének vizsgálata radioaktív izotóppal jelölt anyagot tartalmazó kémiai-immunológiai rendszerekben, a radioaktív detektálás érzékenysége több biológiailag aktív, fiziológiás (pl. hormon) és patológiás anyag és gyógyszer (pl. digitálisz) meghatározását teszi lehetővé, igen kis (10 3 10 9 g L 1 ) koncentrációban. 2012.Március 12 7
A daganat terápiában használatos sugárzásokról Alapja, hogy a nagy energiájú gamma ( γ) sugarak (ill. más ionizáló sugarak) károsítják a biológiai molekulákat A daganatos (gyorsan osztódó) sejtek érzékenyebbek az egyéb sejteknél Pl.: kobalt-terápia estében 60 Co gamma-sugárzásával gyógyítják (roncsolják) a daganatokat A terápiás kezelésben a kobaltágyút alkalmazzák, ami a 60 Co izotópot tartalmazó sugárforrás 50 100 cm távolságból végezve, a hatás megfelel egy egy millió voltos röntgenkészülék teljesítményének A gamma sugarakkal gyógyítható a rák, de a gamma sugarak rákot is okozhatnak 8
A sugár terápia jövője (jelene) hadronok és ionok
Radioaktivitás felfedezése 1896 1896 -ban Henri Becquerel jött rá arra, hogy az uránsók olyan sugarakat árasztanak magukból melyek hasonlítanak a röntgensugárzás átható erejéhez. Ez a sugárzás annyiban különbözik a foszforeszkálás jelenségétől, hogy nem külső energiaforrás hatására történik, hanem uránból eredő spontán sugárzás. Becquerel ezzel ténylegesen felfedezte a radioaktivitást. Marie Curie (1876-1934) felfedezte, hogy az uránsugárzás az urán kísérleti mintadarabját körülvevő légtérben elektromos áramvezetést okoz. Felfedezésének első eredménye az volt, hogy az urán aktivitása a jelenlévő urán mennyiségétől függ. Kimutatta, hogy a sugárzás nem a molekulák egymásra hatásának eredménye, hanem inkább magukból az atomokból erednek. 10
Radioaktív bomlás A természetben csak 279 féle stabil atommag (izotóp) van. Kb. 1960 olyan különböző atommag létezik, melyek nem stabilak, elbomlanak. Ezeket radioaktív izotópoknak nevezzük. A radioaktív bomlás véletlenszerű folyamat. A bomlás sebességére jellemző a felezési idő. FELEZÉSI IDŐ T 1/ 2 Az az átlagos időtartam, mely ahhoz szükséges, hogy a radioaktív magok fele elbomoljon, más maggá alakuljon át. A felezési idő csak nagyszámú atommagra értelmezhető. Az időegység alatt elbomlott magok száma, a dn/dt bomlási sebesség, az aktivitás arányos a magok N számával AKTIVITÁS dn dt N 11
1 Bq (becquerel) = 1 bomlás/s 1Ci 3.71 10 1Ci 37.1 10 10 9 bomlás/s Bq 37,1GBq (gigabecqu erel) A RADIOAKTÍV BOMLÁS TÖRVÉNYE N dn dt N 0 e N 0 2 N t T1 / 2 1/ 2 N 0 e ln 2 T a bomlási állandó T 1 / 2 ln 2 A RADIOAKTÍV BOMLÁS TÖRVÉNYE N N e 0 ln2/ T 1/ 2 t 2011. március 7. 12
Radioaktív nyomjelzés Hevesy György (Budapest, 1885. aug. 1. Freiburg, 1966. júl. 5.) 1923 A növények kálcium anyagcseréjének tanulmányozás radioaktív ólommal apró mennyiségben hozzákeverik a radioaktív izotópot a vele kémiailag azonosan viselkedő elemhez a szervezetbe juttatva sugárzással jelzi a megtett útvonalat 1935 Anyagcsere vizsgálatok foszfor izotóppal állatokban. 1943-ban neki ítélték a kémiai Nobel-díjat az izotópok indikátorként való alkalmazásáért. Díjátadás csak 1944-ben 13
Labilis atommag Elektromágneses sugárzás részecske Magsugárzások Alfa bomlás Beta bomlás Pozitron kibocsátás K-befogás Gamma bomlás Neutron sugárzás Proton sugárzás 14
A sugárzások fajtái alfa sugárzás (α részecske) nagy sebességű He 2+ - ionokból áll, ionizáló hatása legnagyobb, áthatoló képessége a legkisebb, levegőben néhány centiméter - béta sugárzás (β részecske) közel fénysebességű elektronokból áll, ionizáló hatása kisebb, áthatoló képessége nagyobb levegőben néhány méter gamma sugárzás (γ) nagy frekvenciájú elektromágneses hullám,ionizáló hatása legkisebb,áthatoló képessége legnagyobb levegőben néhány száz méter 15
Alfa bomlás A 222 Rn az 1622 év felezési idejű 226 Ra (rádium) alfa-bomlásából keletkezik, és szintén alfa-részecske kibocsátásával bomlik. az alfa részecske töltése és tömege igen nagy, ezért erősen roncsolja a közeget, amibe belép, ugyanakkor hatótávolsága nagyon kicsi, akár egy vékony papírlap, vagy az emberi bőr is könnyen elnyeli. Levegőben a hatótávolsága néhány mm. Emiatt igazán csak akkor veszélyes, ha valamilyen módon alfa-sugárzó izotópokat tartalmazó anyag jut szervezetünkbe. 16
Béta-bomlás gyenge kölcsönhatás elektron 0-1e ( ) pozitron 0 1 e ( ) A BÉTA BOMLÁS FOLYAMATA elektron-bomlás pozitron- bomlás A Z A Z X X A Z 1 A Z 1 X X 0 1 e 0 1 e (elektron-) neutrínó (elektron-) antineutrínó 17
Elektronbefogás Mivel az elektron hullámfüggvénye a mag belsejébe is kiterjed, véges valószínűséggel bekövetkezhet, hogy a mag egy protonja egy elektront befog a belső (K) héjból és neutronná alakul. A leánymag az elveszített elektron következtében pozitív ion lesz. ELEKTRONBEFOGÁS 0 1 1 e p 1 1 0 n A Z X A Z 1 X 18
In vivo nukleáris medicina Funkció vizsgálata a molekulák szintjén Képi megjelenítés Mennyiségi adatok 19
A biomedicinában leggyakrabban használt képalkotási módszerek alapelveinek összehasonlítása. 2013. március 21.2006. 20
Computed Tomography (CT) Computed Tomography (CT) Emission Computed Tomography (ECT) Transmission Computed Tomography (TCT) Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) Positron Emission Tomography (PET) 21
A nukleáris medicinában leggyakrabban használt izotópok Nuklid Energia (kev) Felezési idő Felhasználás Megj. Tc-99m 141 6.03 h sokféle generátor Tl-201 (káliumanalógként) 68-80 73.1 h szívizom ciklotron I-131 364 8 nap Pajzsmirigy + terápia I-123 159 13 h Pajzsmirigy + fehérjék ciklotron Ga- 67 93, 185, 300 78.1 h tumor-keresés+ gyulladás In-111 172 2.81 nap tumor-keresés+ immunszcintigráfia ciklotron ciklotron I-125 27-35 60 nap "in vitro! készletekben F-18 β+ 109 min PET 22
A radionuklidok képi megjelenítése Alapötlet kollimátor Tomográfia Alapja: Egy adott vegyületet (gyógyszert) radioaktív izotóppal jelölünk meg és a szervezetben bizonyos helyeken dúsul fel. 23
gamma kamera collimator kristály γ kamera fotomultiplier Impulzus analizátor Elektronikus részek/számítógép 24
SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) Gamma camera Gamma camera Gamma camera Három detektoros készülék sematikus képe. A detektorok (kamerák) a paciens körül forognak- 3 dimenziós kép előállítása is lehetséges 25
A radionuklidok képi megjelenítésének alapjai A képalkotás alapja az az élettani vagy kórélettani esemény, amely megváltoztatja valahol a véráramlást metabolikus aktivitást adott területen receptor koncentrációt Feldúsul (daganat miatt) stb. 26
67 Ga-citrát egésztest vizsgálatok A daganatos betegségek 67 Ga (gallium) szcintigráfiás vizsgálataiból a limfóma leképezésére bizonyult a leghasznosabbnak, de más tumorokban is felhasználható. A beteg jobb supraclavicularis régiójában a betegség első stádiumára jellemző kóros dúsulás látszik egy nyirokcsomó vetületében. A mediastinalis és hasi (para-aorticus) régióban 27 nem látható kóros eltérés.
NUKLEÁRIS MEDICINA MÉRŐESZKÖZEI: A GAMMA KAMERA szcintillációs detektorral KOLLIMÁTOR célja a gamma fotonok rávetítése a szcintillációs kristály felületére SZCINTILLÁCIÓS KRISTÁLYOK: 1. a gamma fotont abszorbeálnak, 2. a gammaképet fény-képpé (láthatatlan-látható) alakítják FOTOELEKTRON SOKSZOROZÓ CSÖVEK: fotoelektron-sokszorozó (PM) csövek elsődlegesen a kristályból érkező fényfotonokat elektromos jellé alakítják és azokat felerősítik 28
1957 Anger Szcintillációs gamma kamera 2005 Gamma Kamera/CT Az első szcintillációs, kereskedelmi forgalomba került eszköz NUKLEÁRIS MEDICINA MÉRŐESZKÖZEI 29
IN VIVO DIAGNOSZTIKA KÉPALKOTÁSSAL Pajzsmirigy szcintigáfia Az in vivo módszer egy funkcionális képalkotó eljárás, amelynek legnagyobb előnye, hogy funkcionális képet ad a pajzsmirigy nagyságáról, és a benne lévő esetleges elváltozások működéséről. A vizsgálat során a beteg vénás injekcióban technécium-izotópot kap, majd 15-20 percnyi várakozás után felfekszik a vizsgálóasztalra, ahol egy kamera segítségével felvételeket készítenek a vizsgált területről. Az eljárás közben nyelhet, és végig szabadon lélegezhet, de az egyéb mozgásokat kerülnie kell. A vizsgálat körülbelül tíz perc alatt lezajlik. Pajzsmirigy anatómia A technécium-99 a leggyakoribb és legkönnyebben elérhető izotóp, az urán-235 egyik fő hasadási terméke. Egy gramm 99 Tc-ben másodpercenként 6,2 10 8 bomlás történik (azaz aktivitása 0,62 GBq/g) A technécium-izotóp felezési ideje hat óra, és huszonnégy óra alatt ürül ki teljesen a szervezetből. Ép Nem működő struma göb 30
Melyik vese nem működik? A jobb oldali Hogyan lehet megállapítani?
Az epeutak funkcionális vizsgálata izotópdiagnosztikai módszerekkel (dinamika és lokalizáció) Craig A G et al. Gut 2003;52:352-357 diethyl iminodiacetic acid (DIDA) -Tc-99m 150-300 MBq iv Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved.
2013. március 21.2006. szeptember 6. 33
Az izotóp kiválasztásának szempontjai 1. Melyik elem izotópját használjuk? 2. Mekkora aktivitást használjunk? 3. Milyen hosszú legyen az izotóp felezési ideje? 4. Milyen sugárzást emittáljon az izotóp? 5. Mekkora legyen a sugárzás energiája? Szállítás problémája: 10 T alatt Λ-> Λ/1000 Pl.: ha T =2 perc 20 perc múlva 1MBq -> 1kBq => a nagyon rövid felezési idejű izotópokat helyben kell előállítani! (ciklotron, Tc-generátor) pl. 18F 110 perc 15O 2 perc (PET) 34
Dozimetria (részletesen lsd.: tankönyv 181-191 old.) Fizikai dózisok Elnyelt (abszorbeált) dózis Tömegegységre vonatkoztatott elnyelt energia Jele:D Mértékegysége: J/kg, Gy (Gray) D E (hogyan mérhető? 6-8 J/kg halálhoz vezet, ugyanakkor nincs felmelegedés- 1 C hőmérséklet emeléshez kj-nyi energia kell!!) Elnyelt dózisteljesítmény Az elnyelt dózis és az idő hányadosa: Mértékegysége: D t m Louis Harold Gray (1905-1965) Gy h 35
Dozimetria Besugárzási dózis: röntgen- vagy gamma-sugárzás által keltett levegő ionizáció mértéke egységnyi tömegű, normál állapotú levegőben. ΔQ a Δm tömegű levegőben keltett azonos előjelű ionok töltésösszege Jele: X [X]= 1 C/kg Mértékegysége: 1Gy=29,4mC/kg (Ugyanis a levegőben egy ionpár létrehozásához, azaz 0,16 ac töltés szétválasztásához átlagosan 5,44 aj energia szükséges. 1J energia 29,4 mc töltést választ szét) Régi egysége a röntgen (R) 1R = 2,576*10-8 C/kg X Q m 4. Besugárzási dózisteljesítmény A besugárzási dózis és az idő hányadosa: Mértékegysége: C/kgs X t 36
Dozimetria - biológiai dózisok (tankönyv 181-208 oldal) Az ionizáló sugárzások biológiai hatásai bonyolult folyamatok eredményeként alakulnak ki. A testszövetet alkotó anyag és a sugárzás között először fizikai kölcsönhatások jönnek létre, amelyeket azután kémiai, biokémiai elváltozások követnek. A végeredmény a besugárzott élőszervezet biológiai elváltozása Dózisegyenérték (egyenérték dózis) Jele: H T mértékegysége: Sv 1Sv=1J/kg H T =Σw R *D T,R D T,R : a T szövetben az R sugárzásból származó elnyelt dózis H T : a T szervben vagy szövetben az átlagos egyenértékdózis Elnyelt dózis D K A t 2 l K:dózisállandó A:aktivitás l:besugárzott anyag távolsága 37
Néhány ionizáló sugárfajta sugárzási faktora Sugárzás W R Testszöveti tényezők Röntgen-, γ-sugarak, β- sugarak Termikus neutronok 2-5 Gyors neutron, protonok 10-20 α-sugarak, hasadványok (nehéz magok) Bővebben lsd. 187 old II.9. táblázat) 1 20 wt: súlytényező, amely a T testszövetből származó hatásokból eredő károsodás és a test egyenletes besugárzása esetén fellépő hatásokból eredő teljes károsodás aránya. Testszövet vagy szerv gonádok (ivarmirigyek)0,25 w T 0,20 vörös csontvelő 0,12 vastagbél 0,12 tüdő 0,12 gyomor 0,12 emlő 0,05 pajzsmirigy 0,05 csontfelület 0,01 Bővebben lsd. 188 old II.10. táblázat) 38
Dozimetria - sugárterhelés hatásai D (msv) Hatások A sugárdózis átlag értéke msv/év(svédország) 200 Küszöbdózis orvosilag kimutatható, tünetmentes 750-1000 Kritikus dózis rosszullét 1000-2000 Vérképző szervek zavarai 4000 Félhalálos dózis Az 50%-a orvosi kezelés hiányában meghal 6000 Halálos dózis 39
Radioaktív izotópok előállítása 1896 Becquerel Természetes radioaktivitás 1930 Lawrence Ciklotron 1934 F.Joliot-Curie és Irene Curie Mesterséges radioizotópok 1942 Fermi Nukleáris reaktor 1946 AEC Reaktorban termelt izotópok Izotóp generátor 40
Lineáris gyorsító linear accelerator (linac) nagyfrekvenciás elektromágneses hullám nagy energiára gyorsít töltött részecskét (pl. e - -t) egy egyenes csőben maga a gyorsított e - felszínes tumorok kezelésére alkalmas ha targetbe ütközik: nagyenergiájú fotonnyaláb: mélyebben fekvő tumorokhoz
Iineáris gyorsító a katódsugárcső hosszmetszetének vázlata
Lineáris gyorsító
A ciklotron születése A ciklotronok feltalálása gyorsan követte a linacokét. A működési elv nagyon hasonló, csak a részecskék közben körpályán mozognak http//schools.web.cern.ch/schools/cas/cas_proceedings.html CERN 94-01 v 1; P.J. Bryant - A brief history and review of accelerators 44
A ciklotron működési elve evb Mv r 2 e m B 45
A ciklotron belseje a rezonátorokkal 46
A ciklotronok energianövelésének korlátai A ciklotronok működési elve nem-relativisztikus mozgásegyenleten alapul. Amint az ionok sebessége relativisztikussá válik a tömegnövekedés miatt az ionok keringési ideje növekszik, és így kiesnek a gyorsítás fázisából. A tömegnövekedés kompenzálható lenne a mágneses tér sugárirányú növelésével, ez azonban a részecskenyaláb szétfókuszálását jelentené. A ciklotron középvonalának sematikus rajza a gyenge fókuszálás elvének megértéséhez 0 r Bz ( r) r B z 47
ORVOSI CIKLOTRON 48
PET képalkotás kihívásai radiokémia jobb jelölő anyagok Képalkotó eljárások fejlődése jobb képek mert Jobb detektorok készülnek Jobb a térbeli felbontó képesség Jobb az érzékenység Képalkotás-kép előállítás A fizikai hibák korrekciója Képalkotó algoritmusok Adatfeldolgozás & biológiai modellezés a kapott képek jobban interpretálhatók 49
PET képalkotás -áttekintés - a radiojelölő anyag szintézise - A szervezetbe juttatása (injekció) - Az izotópból származó gamma sugárzás detektálása (~20-60 min) - A nyert adatokból (beütésekből) rekonstruált eloszlási kép készítése (nci/cc) 50
Pozitron ( + )bomlás Neutron-hiányos izotópok bomlanak pozitron emisszióval + + + + + + + + + pozitron anti-neutrino Egy protonból + neutron anti-neutrino pozitron 51
Pozitron megsemmisülés (annihilizáció) Annihilizáció során 2x 511 kev γ foton 180 fokban Egy egyenes mentén (koincidencia detektorok) A szkenner: foton számláló gamma-sugarak detektálása időablak~ 1 ns 511 kev e - e + 511 kev A gammafotonokat szcintillációs detektorokkal regisztrálni lehet. A napjainkban használt PET kamerákban leggyakrabban a nátrium-jodid (NaI) vagy a bizmut-germánium (Bi 4 Ge 3 O 2 ) kristályt használják, melynek előnyös tulajdonságai közé tartozik, hogy a gammafotonokat viszonylag nagy hatékonysággal alakítja át a látható fény tartományába eső fotonná. Az így nyert fotonokat egy fényelektron-sokszorozó (photomultiplier, PM) segítségével lehet értékelhető elektromos jellé átalakítani. 52
90 projekció Nyers adatok és a képalkotás 0 sinogram 90 180 Kép rekonstrukció 0 projekció Erről bővebben későbbi előadáson+ Gyakorlaton!!! 53
IN VIVO NUKLEÁRIS MEDICINA KÉPALKOTÁSSAL POZITRON EMISSZIÓS TOMOGRÁFIA- PET Vizsgálható biokémiai és élettani paraméterek: Vérátáramlás és vértérfogat Anyagcsere és transzport oxigén, glükóz, aminosavak, szabad zsírsavak, fluor, Fehérje szintézis Receptor rendszerek dopaminerg, kolinerg, adrenerg, opiát, szerotonin. Enzimaktivitás 54
IN VIVO DIAGNOSZTIKA KÉPALKOTÁSSAL AGYI TÖRZSDÚCOK VIZSGÁLATA PARKINZONIZMUSBAN 55
IN VIVO DIAGNOSZTIKA SUGÁRTERHELÉS Dózis (msv) Nukleáris medicina pajzsmirigy 0.8 csont 4.8 szív 6.4 18F-FDG-PET 10.0 Radiológia CT koponya 3.8 vese 4.6 vastagbél 7.4 CT egésztest 8.2 56
β sugárzók az izotóp terápiában Hatótávolság 200-1000 µm 67 Cu daganatok 131 I pajzsmirigy, daganatok 153 Sm (samarium) csont 186 Re (renium) csont Hatótávolság >1000 um 32 P vérképzés, csont, daganatok 89 Sr (stroncium) csont 90 Y (yttrium) csont, izületek,daganatok 188 Re csont, érbetegségek 57
2013. március 21.2006. szeptember 6. 2011.03.07Fizika 1 58
1959 Berson and Yalow Radioimmunoassay Rosalyn Yalow Nobel-díj 1977 (ha ragaszkodnak a fejéchez, stb IN VITRO DIAGNOSZTIKA 59
From these data, a standard binding curve, like the one shown in red, can be drawn.
Szállítás problémája: 10 T alatt Λ -> Λ/1000 Pl.: ha T =2 perc 20 perc múlva 1MBq -> 1kBq => a nagyon rövid felezési idejű izotópokat helyben kell előállítani! (ciklotron, Tc-generátor) pl. 18F 110 perc 15O 2 perc (PET) 2013. március 21.2006. szeptember 6. 2011.03.07Fizika 1 62
Mekkora energiájú legyen a γ-foton? nagy energia: kevéssé nyelődik el a szövetekben (sugárkárosodás) de nehéz detektálni kis energia: nagyrészt elnyelődik a szövetekben => károsít arany középút: néhány 100 kev optimális 99mTc : 140 kev OK Optimális izotóp: 99mTc nagyon sok vizsgálathoz használják megfelelő hordozómolekulához kötve 2013. március 21.2006. szeptember 6. 2011.03.07Fizika 1 63