01/2012:1063 ALLERGÉN TERMÉKEK Producta allergenica Ez a cikkely nem alkalmazható: olyan vegyületekre, melyeket kizárólag kontakt dermatitisz diagnózisában alkalmaznak, szintetikus készítményekre, rdns módszerrel előállított allergénekre. A cikkely nem vonatkozik szükségszerűen az állatgyógyászatban használatos allergén termékekre. DEFINÍCIÓ Az allergén termékek természetes eredetű allergéneket tartalmazó forrásanyagok kivonataiból származó gyógyszerkészítmények, melyeknek hatóanyagai allergiás (túlérzékenységi) megbetegedést okoznak, vagy elősegítik annak kialakulását. Az allergén komponensek leggyakrabban fehérje természetű anyagok. Az allergén termékek in vivo diagnózis céljára, vagy az adott allergénnek tulajdonítható allergiás (túlérzékenységi) betegség kezelésére szolgálnak. Az allergén termékek végtermékként, vagy végső, de felhasználás előtt még átalakítást igénylő formában érhetők el. Az allergén termékek parenterális készítményként, szemészeti készítményként, belégzésre szánt készítményként, bevételre szánt készítményként, szublingvális készítményként és bőrpróbára alkalmazott készítményként állnak rendelkezésre. Az in vivo diagnosztikai célra alkalmazott allergén készítmények általában a kezeletlen extraktumok 50 %V/V-os glicerines oldatai, melyekkel bőr-szúrásos allergiatesztet (allergiás bőrpróbát) végeznek. Intradermális diagnózis illetve az orr, szem vagy hörgők vizsgálatára irányuló provokációs tesztek céljára az allergén készítményekből, a vizes vagy glicerines extraktumok megfelelő hígításával, vagy a módosítatlan liofilizált kivonatoknak közvetlen felhasználás előtti feloldásával készíthetők. Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek módosítatlan extraktumok, vagy kémiailag módosított és/vagy különböző hordozók felületére (pl. alumínium-hidroxid, kalcium-foszfát, tirozin) adszorbeált extraktumok. ELŐÁLLÍTÁS FORRÁSANYAGOK Az allergén termékek forrásanyagai állati vagy növényi eredetűek, leggyakrabban pollenek, penészgombák, atkák, állati hámsejtek és hámeredetű növekmények (pl. haj, tollak) és/vagy korpa, hártyásszárnyúak mérge, rovarok illetve bizonyos élelmiszerek lehetnek. Amennyiben az allergén termékeket emberi vagy állati eredetű anyagok felhasználásával állították elő, az 5.1.7 Vírusmentesség fejezet követelményeit alkalmazni kell. A forrásanyagokat eredetük, természetük, gyűjtésük módja vagy az előállítás és előkezelésük szerint osztályozzák. Az azonossággal és tisztasággal kapcsolatban ellenőrző módszerek és elfogadási követelmények állnak rendelkezésre. Az elfogadási követelményeknek olyanoknak kell lenniük, hogy biztosítsák az allergén-forrásanyagok állandóságát mind minőségi, mind mennyiségi szempontból. A forrásanyagokat, a stabilitási adatok által meghatározott, kontrollált körülmények között kell tárolni. A forrásanyagok gyűjtése, előállítása és kezelése is olyan legyen, hogy amennyire lehetséges, tételről tételre biztosítsa az egységes összetételt. Az oldószermaradványokat, a nehézfémek és növényvédőszerek mennyiségének meghatározását a mintavételi tervben rögzített tételszámmal kell elvégezni. Az oldószermaradványokra és a
növényvédőszerekre vonatkozó határértékeket a 2.4.24 Oldószermaradványok azonosítása és ellenőrzése c., és a 2.8.13. Növényvédőszer-maradványok c. általános fejezetek határozzák meg. Pollenek. A lehetséges kémiai szennyezőanyagok mint a peszticidek vagy a nehézfémek mennyiségét a minimumra kell csökkenteni. Mikroszkópos vizsgálattal ellenőrizve az összpollen legfeljebb 1% idegen pollent, és az egyes pollenekből 0,5 %-kot tartalmazhat. A kimutatható penészgomba spórák nem haladhatja meg az 1%-ot. A pollenektől eltérő, a növényből származó egyéb szennyező- részecskék mennyiségét minimalizálni kell. A maximálisan megengedett szennyezést indokolni kell. Penészgombák. A biológiailag aktív szennyezők úgymint a mikotoxinok a penészgombákban mennyiségét minimálisra kell csökkenteni, és jelenlétüket indokolni kell. Megfelelő méréseket kell alkalmazni, hogy kizárjuk az idegen penészgomba törzsek jelenlétét. Gondoskodni kell a penészgombák mint forrásanyagok tenyésztéséhez használt táptalaj allergén tartalmának minimalizálásáról. Azok a táptalajok melyek emberi vagy állati eredetű anyagokat tartalmaznak, indokoltak kell legyenek és ha kell megfelelően kezeltek, hogy biztosítva legyen az inaktiválás vagy kizárható legyen a lehetséges kórokozók átvitele. Az előállítási módszert validálják annak igazolására, hogy az allergén termékek penészgombákból származnak, és parenterális célra alkalmazzák őket. Amennyiben ilyen célra alkalmaznák őket, akkor meg kell felelniük A vizsgálat abnormális toxicitásra c. (2.6.3) általános fejezet követelményeinek. Atkák. Megfelelő méréseket kell alkalmazni, hogy kizárjuk az idegen atkatörzsek jelenlétét. Gondoskodni kell az atkák mint forrásanyagok tenyésztéséhez használt táptalaj allergén tartalmának minimalizálásáról. Azok a táptalajok melyek emberi vagy állati eredetű anyagokat tartalmaznak, indokoltak kell legyenek és ha kell megfelelően kezeltek, hogy biztosítva legyen az inaktiválás vagy kizárható legyen a lehetséges kórokozók átvitele. Állati hámsejtek és hámeredetű növekmények és/vagy korpa. Az állati hámsejteket válogatott, egészséges állatokból kell kinyerni, hogy a lehetséges betegség átvivő ágenseket kizárjuk. Hártyásszárnyúak mérge. Azokat a hártyásszárnyú fajokat, amelyekből a méreg származik azonosítani és specifikálni kell. A rovarok gyűjtését és a méreg kivonását előírás szerint kell végezni, és biztosítani kell a forrásanyagok megfelelő minőségét. Élelmiszerek. Az állat-, és növényfajok tudományos paramétereit (faj, nemzetség, törzs stb) és a felhasznált részeket jelezni kell. Az élelmiszereknek emberi fogyasztásra alkalmasnak kell lenniük. Az élelmiszerek eredetét és a feldolgozási műveletet fel kell tüntetni. GYÁRTÁSI FOLYAMAT Az allergén termékek előállítását a forrásanyagból, mely többnyire extrakcióval történik és tisztítási lépést is tartalmazhat, az allergén komponensek biológiai tulajdonságainak megőrzésére alkalmas eljárással végzik. Azon allergének esetében, ahol nincs elegendő páciens a teljes allergiás aktivitás in vivo vagy in vitro meghatározására, a kivonási arány, ami az allergén forrásanyagok és oldószerek relatív hányadát (m/v) jelzi, jelenti a minimális követelményt. Azon allergén termékeket, melyek parenterális készítményekben, szemészeti készítményekben, belégzésre szánt készítményekben és a bőr vizsgálatára szánt készítményekben jelennek meg aszeptikus körülmények között kell gyártani. A gyártóhelyen, az egyéb úton történő alkalmazásra szánt allergén termékek csomagolása, tárolása és forgalmazása során, megfelelő ellenőrző mérésekkel biztosítják a mikrobiológiai minőséget, az 5.1.4. Nem steril gyógyszerkészítmények és gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztasága c. fejezet előírásainak megfelelően. Minden allergén termékek gyártását úgy kell megtervezni, hogy az exogén és endogén enzimatikus lebontó folyamatokat minimalizálják. Minden tisztítási eljárást úgy kell tervezni, hogy azzal az irritáló hatású kis molekulatömegű, illetve nem allergén komponensek mennyisége minimalizálható legyen. Az allergén termékek megfelelő mikrobiológiai tartósítószert is tartalmazhatnak. A konzerválószert és alkalmazott koncentrációját indokolni kell.
A gyártási eljárás során különféle állapotok jelennek meg: forrásanyag; hatóanyag, ez általában módosított, vagy nem módosított allergén-kivonat; ahol alkalmazható, ezeket olyan körülmények között tárolják, ahol legjobban megőrzik stabilitásukat, pl. fagyasztva szárítva; végtermék. A gyártási eljárás során jelentkező egyéb állapotokat köztiteméknek tekintjük. HÁZI REFERENCIA KÉSZÍTMÉNYEK Házi Referencia Készítménynek (in house reference preparations, IHRP) egy megfelelően reprezentatív anyagot kell választani, azt jellemezni kell és a gyártási tételek állandóságának ellenőrzésére kell felhasználni. Az IHRP-t megfelelő alikvot részletekben és olyan körülmények között kell tárolni, hogy stabilitása biztosított legyen, például liofilizált állapotba. A Házi Referencia készítmények jellemzése. Az IHRP jellemzésének mértéke az allergén kiindulási anyag természetétől, az allergén komponensek ismeretétől, a megfelelő reagensek hozzáférhetőségétől és az alkalmazási területtől függ. Egy jól jellemzett IHRP referenciaként alkalmazható a kiindulási allergén kivonatok, köztes allergén termékek, vagy amennyiben lehetséges a végső allergén készítmények gyártási tételeinek ellenőrzése során. A Házi Referencia Készítmény (IHRP) jellemezhetők fehérje-tartalmuknak és fehérje profiljuknak meghatározásával, megfelelő eljárásokat alkalmazva mint pl. izoelektromos fókuszálás, poliakrilamid gélelektroforézis, immunelektroforézis, kapilláris elektroforézis, kromatográfiás technikákák vagy tömegspektrometria. Az allergén komponensek megfelelő módszerekkel mint az immunblot vagy kétdimenziós radioimmunelektroforézis határozhatók meg. Az allergén komponensek jellemzése magába foglalhatja a releváns allergének szerológiai vagy más technikákkal történő azonosítását, melyhez allergiás betegek egyedi vagy összegyűjtött szérumát, vagy az adott allergénre specifikus poliklonális vagy monoklonális antitesteket használnak. A releváns allergének mennyiségi meghatározását, ahol lehetséges, meg kell valósítani. A meghatározáshoz a releváns allergén-komponensek kiválasztását indokolni kell. Az egyes allergéneket azonosítani kell és, ahol lehetséges, nemzetközileg megállapított nomenklatúra szerint kell megnevezni őket. Az első IHRP biológiai hatóértékét a pacienseken in vivo módszerekkel (pl. bőrpróbák) kell meghatározni, és biológiai aktivitási egységekben kell kifejezni, kivéve, ha nem áll elegendő számú páciens rendelkezésre. Ebben az esetben az első IHRP meghatározása in vitro módszerrel történik. Ebből kifolyólag a további IHRP k biológiai hatóértékének meghatározása is in vitro módszerrel történik, az eredményt összevetve az első IHRP meghatározásakor kapottal. Az in vitro hatóérték meghatározása megvalósulhat alkalmas immunmeghatározási módszerek alkalmazásával (pl. specifikus IgE típusú ellenanyag kötőkapacitásának gátlásán alapuló) AZONOSÍTÁS Az azonosítási vizsgálatokat a gyártási eljárás legkésőbbi szakaszában kell elvégezni. Abban az esetben, ha a termék a végső, de felhasználás előtt még átalakítást igénylő formában van, a vizsgálatot a hatóanyaggal és/vagy a hatóanyag és véglegminta közötti köztitermékkel kell elvégezni. Az azonosság az IHRP-vel összevetve és megfelelő eljárást, mint pl. izoelektromos fókuszálást, nátriumdodecil-szulfát poliakrilamid-gélelektroforézist, immunelektroforézist, immunblot-módszert, folyadékromatográfiát, vagy tömegspektrometriát alkalmazva a fehérje-profil meghatározásával igazolható. Kivételes esetekben, ha IHRP nem áll rendelkezésre, egy jellegzetes példa tétel felhasználható az azonosítás igazolására.
VIZSGÁLATOK A vizsgálatokat a gyártási eljárás lehető legkésőbbi szakaszában kell elvégezni. Abban az esetben, ha a termék a végső, de felhasználás előtt még átalakítást igénylő formában van, a vizsgálatot a hatóanyaggal és/vagy a hatóanyag és véglegminta közötti köztitermékkel kell elvégezni. Számos biokémiai és immunológiai vizsgálatot fejlesztettek ki az allergének minőségi és mennyiségi jellemzésére. Azokat az eseteket, melyekben ezek a módszerek (főleg az allergiás aktivitás és az allergén és vagy fehérje-profil meghatározás) nem használhatók, indokolni kell. Víztartalom (2.5.12 vagy 2.532) A fagyasztva-szárított termékekben legfeljebb 5% lehet. Szájon keresztül alkalmazott liofilizátumok esetében a víztartalom meghaladhatja az 5%-ot, amennyiben ez indokolt és engedélyezett. Sterilitás (2.6.1) A parenterális, szemészeti, belégzésre vagy bőrpróba alkalmazásra szánt készítményként alkalmazott allergén készítmények feleljenek meg a sterilitási vizsgálatok követelményeinek. Mikrobiológiai szennyezők. A nem-steril allergén szennyezőknek teljesíteniük kell az 5.1.4. Nem steril gyógyszerkészítmények és gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztasága c. fejezetben előírtakat. Fehérjetartalom (2.5.33): a névleges fehérjetartalom 80 120%-ka, hacsak nincs más előírás. Amennyiben a biológiai hatóérték meghatározható, a fehérjetartalom meghatározása tételenkénti konzisztencia-vizsgálatként valósul meg, és a fehérjetartalomnak a névleges fehérjetartalom 50-150 %-ka között kell lennie. Amennyiben a végtermék fehérjeszerű segédanyagokat tartalmaz, a fehérjetartalom meghatározását az előállítás során a lehető legkésőbb, a fehérjeszerű segédanyagok hozzáadása előtt kell elvégezni. Fehérjeprofil. A fehérje összetétel meghatározásra az IHRP jellemzésére megfelelő, alkalmas módszert kell használni. A releváns allergén-komponensek jelenlétét, amennyiben lehetséges, igazolni kell. A vizsgálandó releváns allergén komponensek kiválasztását indokolni kell. Az allergén termékektől függően, különféle egyre növekvő szelektivitású kiegészítő vizsgálatok alkalmazhatók, azonban minden olyan esetben, amikor az allergén terméket terápiás célból használják, a biológiai hatóérték validált módszerekkel történő mérését kell alkalmazni, legyen az a teljes allergizáló aktivitás, vagy az egyedi allergének meghatározása ill. egyéb indokolt vizsgálat, minden esetben el kell végezni. Alumínium (2.5.13) Ha adszorbensként alumínium-hidroxidot vagy alumínium-foszfátot alkalmazunk, az alumínium tartalom az indokolt és engedélyezett esetek kivételével a névleges érték legalább 80%-a, de legfeljebb 120%-a lehet, de a humán dózisonkénti 1,25 mg-ot nem haladhatja meg. Kalcium (2.5.14) A névleges érték legalább 80%-a, de legfeljebb 120%-a lehet, amennyiben adszorbensként kalcium-foszfátot használnak. Allergén profil. A releváns allergén komponensek azonosítását megfelelő módszert alkalmazva, allergénspecifikus humán antitestek felhasználásával kell végezni. Teljes allergén aktivitás. Az aktivitásnak a névérték 50 és 150%-a között kell lennie specifikus IgE ellenanyagok kötőkapacitásának gátlásával vagy más megfelelő, egyenértékű in vitro módszerrel mérve. Egyedi allergének. A meghatározást megfelelő módszerrel végezve, a névleges érték 50 és 200%-a között legyen minden releváns allergén komponens esetében. ELTARTÁS Az adszorbeált allergén termékek fagyasztása nem megengedett, az indokolt és engedélyezett esetek kivételével. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni:
az allergén termék nevét; a biológiai hatáserősséget és/vagy a fehérjetartalmat és/vagy az extraktum koncentrációját; a beadás módját és az alkalmazási területet; az eltartási körülményeket; adott esetben a termékhez adott mikrobiológiai tartósítószer nevét és mennyiségét; adott esetben, liofilizált készítmények esetén: az oldáshoz használt folyadék nevét, összetételét és térfogatát; azt az időtartamot, amelyen belül a feloldott készítményt fel kell használni; adott esetben azt, hogy a készítmény steril; adott esetben az adszorbens nevét és mennyiségét.