AZ OBESITAS JELENTŐSÉGE ÉS OKAI 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZ- BEN AZ ANTIDIABETIKUS KEZELÉS HATÁSA A TESTSÚLYRA

ME TA BO LIZ MUS 2011. MÁJUS IX. ÉV FO LYAM 2. SZÁM 78 84 G ERŐ L ÁSZLÓ DR. Semmelweis Egyetem ÁOK, I. sz. Belklinika, Budapest A cikk online változata megtalálható a www.metabolizmusonline.hu weboldalon AZ OBESITAS JELENTŐSÉGE ÉS OKAI 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZ- BEN AZ ANTIDIABETIKUS KEZELÉS HATÁSA A TESTSÚLYRA A 2-ES TÍPUSÚ CUKORBETEGEK MINTEGY 80-85%-A ELHÍZOTT. AZ ELHÍZÁS FOKOZZA AZ INZULINREZISZTENCIÁT, KEDVEZŐT- LENÜL BEFOLYÁSOLJA A SZÉNHIDRÁT-ANYAGCSERÉT, SÚLYOSBÍTJA A BETEGEK ÁLTALÁNOS EGÉSZSÉGI ÁLLAPOTÁT, NÖVELI A KÉ- SŐI SZÖVŐDMÉNYEK KIALAKULÁSÁNAK VESZÉLYÉT. A CUKORBETEGSÉG ELŐÁLLAPOTAIBAN AZ ELHÍZÁS FELGYORSÍTJA A DIABÉ- TESZ KIALAKULÁSÁNAK FOLYAMATÁT. A HAGYOMÁNYOS ORÁLIS ANTIDIABETIKUS GYÓGYSZEREK EGY RÉSZE (SZULFONILUREÁK, MEGLITINID SZÁRMAZÉKOK, TIAZOLIDINDIONOK) NÖVELI A TESTSÚLYT. AZ ÚJABB GYÓGYSZEREK (INKRETIN ANALÓGOK ÉS DPP-4-GÁTLÓK, VALAMINT A MÉG KIPRÓBÁLÁSI FÁZISBAN LÉVŐ SGLT2-GÁTLÓK) SÚLYCSÖKKENTŐ VAGY LEGALÁBBIS TESTSÚLYSEMLEGES HATÁSÚAK. AZ ANALÓG INZULINKÉSZÍTMÉNYEK KEVÉSBÉ NÖVELIK A TESTSÚLYT, MINT A HUMÁN INZULINOK. A DIABÉTESZES BETEGEK RUTIN- SZERŰ ELLÁTÁSÁBAN ELŐNYBEN KELLENE RÉSZESÍTENI AZOKAT A VEGYÜLETEKET, AMELYEK A TESTSÚLY NÖVELÉSE NÉLKÜL CSÖK- KENTIK A HBA 1C -SZINTET. Kulcsszavak: obesitas, HbA 1c, inkretin hatású vegyületek, inzulinanalógok APPROXIMATELY 80-85% OF TYPE 2 DIABETIC PATIENTS ARE OBESE. OBESITY IS KNOWN TO INCREASE THE INSULIN RESISTANCE, NEGATIVELY INFLUENCE THE GLUCOSE CONTROL AND THE GLOBAL HEALTH STATUS OF THE PATIENTS AND FACILITATE THE DEVELOPMENT OF LATE DIABETIC COMPLICATIONS. IN THE PREDIABETIC STATE OBESITY ENHANCES THE TRANSIT TO OVERT DIABETES. THE TRADITIONAL ORAL ANTIDIABETIC DRUGS (LIKE SULFONYLUREAS, MEGLITINIDES AND GLITAZONES) CAUSE WEIGHT GAIN. THE NEW INCRETIN ANALOGUES AND DPP- 4 INHIBITORS (AND THE RECENTLY DEVELOPED SGLT2 INHIBITORS) ARE WEIGHT NEUTRAL OR THEY COULD EVEN HAVE WEIGHT-REDUCING EFFECT. INSULIN ANALOGUES CAUSE LESS WEIGHT GAIN THAN HUMAN INSULINS. THOSE ANTIDIABETIC DRUGS THAT CAN REDUCE HBA 1C LEVEL WITHOUT INCREASING THE BODY WEIGHT SHOULD BE PREFERRED IN THE ROUTINE DIABETES CARE. Keywords: obesity, HbA 1c, incretines, insulin analogues AZ OBESITAS EPIDEMIOLÓGIÁJA A világon a diabéteszes populáció 90%-át a 2-es típusú cukorbetegek képezik. E betegek döntő többsége, mintegy 80-85%-a elhízott. A súlyfelesleg már a betegség kialakulása előtt fennáll, és növeli az inzulinrezisztenciát. Az inzulinrezisztenciát a szervezet fokozott inzulintermeléssel próbálja kompenzálni, ami végül is a béta-sejtek szekréciós kapacitásának csökkenéséhez, majd funkcionális kimerüléséhez vezet. Az elhízás tehát felgyorsítja a betegség kifejlődésének folyamatát. A Behavior Risk Factor Surveillance System nagyszabású felmérése szerint minden 1 kg-os testsúlynövekedés 9%-kal növeli a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kifejlődésének relatív kockázatát (1). Mivel az Egyesült Államokban az elhízottak száma az elmúlt évtizedekben megduplázódott, nem meglepő, hogy 1990 2001 között a T2DM prevalenciája 4,9%-ról 7,9%- ra nőtt (2). 78

ME TA BO LIZ MUS 2011. MÁJUS IX. ÉV FO LYAM 2. SZÁM Figyelmeztetőek azok az adatok is, amelyeket az elhízott gyermekek és serdülők között végzett felmérések során nyertek: az Egyesült Államok néhány régiójában ma már a 2-es típusú (korábbi néven időskori típusú) diabétesz gyakoribbnak bizonyult a fiatalok között, mint az 1-es típusú cukorbetegség. Hasonló megfigyelésekről számoltak be Németországból is: egy reprezentatív (75 g OGTT-t is ma gába foglaló) vizsgálatsorozat ered ményei szerint az elhízott, de egyébként tünetmentes fiatalok 1%- ában derült ki a manifeszt 2-es típusú cukorbetegség, egyúttal egyharmaduk hipertóniás és egynegyedük disz - lipidémiás volt (3). Ezek a betegek tehát már fiatalkoruktól kezdve hordozzák a kardiovaszkuláris (CV) kockázati tényezőket, így élettartamuk nagyobb mértékű rövidülése várható, mint azon betegeknél, akiknél csak a felnőtt korban alakul ki a T2DM. AZ OBESITAS HATÁSAI 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZBEN A súlyfelesleg önmagában is jelentős CV kockázati tényezőt jelent. Különösen érvényes ez a 2-es típusú diabéteszre jellemző viscerális zsírfelhalmozódás esetén. Cukorbetegekben ez a kockázat hozzáadódik a betegségben amúgy is fokozott CV rizikóhoz. Nö - vek szik ezen kívül az obesitassal összefüggő egyéb CV kockázati tényezők (hipertónia, diszlipidémia, alvási apnoe), valamint a COPD, a szívelégtelenség és a malignus betegségek (mamma, endometrium, máj, vese, özofágusz, kolorektális neo plá - ziák) gyakorisága is. Elhízott diabéteszes betegeken a neopláziás betegségeknek nemcsak a gyakorisága nagyobb, hanem a daganatos betegségek túlélése is rövidebb. A súlytöbblet mechanikus terhe miatt gyakrabban alakulnak ki mozgásszervi betegségek. Gyakoribb ezenkívül a depresszió is. Az USA-ban az obesitassal összefüggésbe hozható többlethalálozást évente 300 ezerre, és az obe si - tas sal összefüggő egészségügyi kiadásokat mintegy 100 milliárd dollárra becsülik. Utóbbi az évi teljes egészségügyi költségvetésnek mintegy 9%-a (4). Diabéteszes betegeinken a szövődmények kialakulásának megelőzése csak a szénhidrát-anyagcsere (CH) tökéletes egyensúlyának biztosítása révén érhető el. Ez viszont a testsúly csökkentése nélkül elképzelhetetlen. Sajnálatos módon a mindennapi betegellátás során ennek inkább az ellenkezőjét tapasztaljuk: diabéteszes betegeink testsúlya az évek során fokozatosan nő. Ennek hátterében számos tényező áll: az adott egyén genetikailag programmozott hízás-hajlama, diétás kilengések, az előírt test mozgás (tapasztalataink szerint közel 100%-os) mellőzése, stb. Érdekes megfigyelés, hogy fordított összefüggés áll fenn a testtömegindex és az iskolázottság szintje között. Mindemellett nem szabad megfeledkeznünk arról sem, hogy a súlygyarapodást az általunk előírt terápia is elősegítheti, mivel az antidiabetikus szerek többsége testsúlynövelő hatású. A UKPD-vizsgálatban a szulfonilureá - val, majd inzulinnal (is) kezelt betegekben (az ún. intenzíven kezelt csoportban) a testsúly növekedése átlagosan 6,5 kg, a kezdettől inzulinnal kezelt betegeken a testsúlynövekedés még nagyobb, átlagosan 8 kg volt a 10 éves megfigyelés során (5). Az ADOPT-tanulmányban a metformin monoterápiához képest a szulfonil - urea kezelés mellett a testsúly átlagosan 2,5 kg-mal, a rosiglitazon kezelés mellett átlagosan 6,9 kg-mal nőtt (6). A szulfonilureák és a glitazonok tehát testsúlynövelő hatásúak. Bár kisebb mértékben, de növelik a testsúlyt a meglitinid származékok is. A metfor - min és az akarbóz testsúly-semlegesnek tekinthető. Az inzulinkezelés szintén növeli a testsúlyt, bár az egyes készítmények eltérő mértékben. INKRETIN HORMONOK Az elmúlt években új típusú vércukorcsökkentő gyógyszerek kerültek klinikai alkalmazásra, az inkretin hatású vegyületek. Az inkretinek a bélben termelődnek, fő képviselőjük a glüka - gon szerű peptid-1 (GLP-1). A GLP-1 a terminális ileum és a proximális colon L-sejtjeiben keletkezik, és a bétasejtek mebránján saját receptorához (GLPR) kötődve fokozza e sejtek inzulinszekrécióját. Ugyanakkor gátolja az alfa-sejtek glükagon-elválasztását. Mindkét hatás glükózde pen - dens, azaz alacsony vércukorszint mel lett gyakorlatilag nincs inkretin ha - tás. Ennek köszönhetően e vegyületek csak ritkán okoznak hypoglykaemiát. Extrapancreatikus hatásaik közé tartozik a gyomorürülés lassítása, valamint a hypothalamusban a jóllakottság érzet növelése. Mindezzel kifejezetten csökkentik a posztprandiális vércukorszintet, és nem növelik a testsúlyt (7, 8, 9). Állatkísérletes megfigyelések szerint a GLP-1 gátolja a béta-sejtek apoptó zi - sát, és fokozza e sejtek regenerációját, növeli a replikációt és a béta-sejt neogenezist (10, 11). Ezenkívül a GLP-1 számos kardiovaszkuláris hatását is leírták: experimentális szívinfarktusban csökkentette az elhalt terület nagyságát, kivédte a reperfúziós károsodást, mérsékelte a bal kamrai hipertrófiát, ezen kívül endothel-védő hatása is igazolódott (12, 13). Klinikai vizsgálatokban fokozta a natri ure - zist, mérsékelte a folyadékretenciót (14). Az étvágycsökkentő, satietin hatást már említettük. A GLP-1 gyógyszerként történő alkalmazását korlátozza az a tény, hogy a vegyületet percek alatt elbontja a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) nevű enzim. Az enzimatikus hasítást két módon próbálták kivédeni: az egyik módszer szerint a DPP-4 enzim hatását kompetitíven gátoljuk, és ezzel meghosszabbítjuk az aktív GLP-1 hatását. A másik lehetőség olyan GLP-1 mimetikumok (kémiai variánsok) előállítása, amelyek ugyan kötődnek a GLP-1 receptorhoz, de rezisztensek a DPP-4 enzim hatásával szemben. DPP-4-GÁTLÓ GYÓGYSZEREK Hazánkban jelenleg három DPP-4- gátló gyógyszer van forgalomban, a sitagliptin, a vildagliptin és a saxag - liptin. Mindhárom szer per os adható, naponta 1-szer. A két előbbinek metforminnal képzett fix kombinációja is klinikai forgalomban van. A közeljövőben várható még a linagliptin és az alogliptin patikai forgalomba kerülése. A DPP-4-gátlók átlagosan 0,75%-kal (0,6-0,9%-kal) csökkentik a HbA 1c - szintet. Kifejezetten mérsékelik a posztprandiális vércukorszint-emelkedést. Amíg az inzulin szekretagóg típusú orális antidiabetikumok általában növelik a testsúlyt, addig a DPP-4-gát- 79

2011. MÁJUS IX. ÉV FO LYAM 2. SZÁM ME TA BO LIZ MUS lók vagy nem változtatják, vagy esetleg kissé csökkentik azt. A közelmúltban végzett néhány összehasonlító vizsgálatban a sitagliptin, illetve a saxagliptin átlagosan 0,8 kg-mal, illetve 1,1 kgmal csökkentette a betegek testsúlyát (15). A vizsgálatok többségében azonban a DPP-4-gátlók inkább testsúlysemlegesnek bizonyultak. E gyógyszerek jól kombinálhatók más orális antidiabetikumokkal, elsősorban metforminnal. Az utóbbi években vált ismertté, hogy a metformin fokozza a bélben a GLP-1 termelését. Természetesen ez a többlet GLP-1 is elbontódik a DPP-4 hatására. Ha azonban a metformin terápiát GLP-1- gátló kezeléssel kombináljuk, akkor a többlet GLP-1 hatékony marad. E két szer kombinációjával lehet a legmagasabb aktív GLP-1-szintet elérni. A DPP-4-gátlók tehát hatékony készítmények. Mellékhatásaikat számos vizsgálatban tanulmányozták. Enyhe hányinger a kezelés kezdetén előfordult, de ez néhány hét után fokozatosan megszűnt. A fertőzések gyakorisága kissé nőtt a DPP-4-gátló kezelés mellett, így a légúti fertőzések gyakorisága 5%-kal, az urininfekciók gyakorisága mintegy másfélszeresére nőtt (15). Más mellékhatás alig fordult elő. Összességében elmondható, hogy jelenleg a DPP-4-gátlók a legkedvezőbb mellékhatásprofillal rendelkező orális antidiabetikumok (OAD-k). INKRETIN MIMETIKUMOK Az inkretin mimetikumoknak jelenleg két képviselője van hazánkban forgalomban, az exenatid és a liraglutid. Az exenatidot általában inkretin receptor agonista vegyületnek tekintjük, mivel kémiai szerkezete csupán 57%-os azonosságot mutat a humán GLP-1-gyel. A liraglutid szerkezete 97%-ban azonos a GLP-1-gyel, ezért ezt a vegyületet GLP-1 analógként szokás említeni. A két gyógyszer közül az exenatid került először kereskedelmi forgalomba. A T2DM-betegek anyagcseréjére kifejtett hatékonyságát számos klinikai tanulmányban vizsgálták. A gyógyszert naponta 2x5 ug bevezető dózis után napi 2x10 ug-ra kell emelni, amit tehát naponta kétszer, szubkután injekció formájában kell bejuttatni a szervezetbe. Az egyes tanulmányokban a kiinduláshoz képest a HbA 1c - szintje átlagosan 0,8-1,1%-kal csökkent, és szignifikánsan csökkent az éhomi és a PP vércukorszintek mellett a lipidek szintje, valamint a vérnyomás is. A testsúly egy tanulmányban a kiindulási BMI-től függően 3,9-5,3 kg-mal, más tanulmányokban átlagosan 2,3-2,8 kg-mal csökkent (17, 18). A leggyakoribb mellékhatás a hányinger volt, ez a betegek 15-20%-ban fordult elő. A hypoglykaemiás reakció nem volt gyakori, leginkább akkor fordult elő, amikor SU-kezeléshez adták kiegészítésként az exenatidot. A betegek mintegy 40%-ában antitestek alakultak ki az exenatiddal szemben, ennek klinikai jelentősége egyelőre nem ismert. A pancreatitisek száma növekedni látszott az exenatid kezelés mellett, de ezt egy későbbi részletes felmérés nem erősítette meg. A másik gyógyszer a GLP-1 analóg liraglutid. A szert naponta 1-szer, szubkután kell bejuttatni a szervezetbe. Az egyszeri adás egyenletes vérszintet biztosít a nap folyamán. A liraglutid klinikai hatékonyságát részletesen a LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) 1-6 vizsgálatokban tesztelték. A hat vizsgálatban a liraglutid hatását vagy SU-val (napi 4-8 mg glimepirid) vetették össze, vagy a metformin és/vagy SU alapkezelést egészítették ki az egyik ágon lira glu - tid dal, a másik ágon komparátor vegyülettel. A HbA 1c minden tanulmányban szignifikánsan, a napi 1,8 mg lira glutid mellett 1,0-1,5%-kal csök - kent, és a liraglutid kezelés hatékonysága minden esetben felülmúlta a komparátor vegyületét (összefoglalóan az 1. táblázatban). Az alábbiakban csak a testsúlyváltozás szempontjából legfontosabb tanulmányokból idézünk: 1. TÁBLÁZAT: A HBA 1C ÉS A TESTSÚLY VÁLTOZÁSA, VALAMINT A CÉLÉRTÉKET (HBA 1C <7,0%) EL- ÉRŐK %-OS ARÁNYA A LEAD-VIZSGÁLATOKBAN (LIRAGLUTID 1,8 MG VS. KOMPARÁTOR GYÓGY- SZER HATÁSA) LEAD-3 VIZSGÁLAT HBA 1C VÁLTOZÁSA P TESTSÚLY VÁLTOZÁSA P CÉLÉRTÉKET ELÉRŐK ARÁNYA LIRAGLUTID 1,1% <0,005 2,5 KG <0,0001 51% <0,0001 GLIMEPIRID 8 MG 0,5% 1,1 KG 28% LEAD-2 LIRAGLUTID 1,0% ns 2,8 KG <0,0001 42% ns GLIMEPIRID 4 MG 1,0% +1,0 KG 36% LEAD-1 LIRAGLUTID 1,1% <0,005 0,2 KG <0,0001 42% <0,0001 ROSIGLITAZON 4 MG 0,4% +2,1 KG 22% LEAD-4 LIRAGLUTID+MET+GLIM 1,5% <0,005 2,0 KG <0,0001 58% <0,0001 PLACEBO+MET+GLIM 0,5% <0,005 +0,6 KG 28% LEAD-5 LIRAGLUTID 1,3% <0,01 1,8 KG <0,0001 53% <0,0001 GLARGIN 1,1% +1,6 KG 46% LEAD-6 LIRAGLUTID 1,1% <0,005-3,2 KG ns 54% <0,01 EXENATID -0,8% 2,9 KG 43% LIRA VS. SITA LIRAGLUTID 1,5% <0,0001 3,4 KG <0,0001 55% <0,0001 SITAGLIPTIN 0,9% 1,0 KG 22% P 80

ME TA BO LIZ MUS 2011. MÁJUS IX. ÉV FO LYAM 2. SZÁM A LEAD-2-vizsgálatban a metformin alapkezelést vagy napi 4 mg glimepiriddel, vagy liraglutiddal (napi 0,6 mg, 1,2 mg, illetve 1,8 mg) egészítették ki. A napi 1,8 mg liraglutid mintegy 2,8 kg-mal csökkentette, a napi 4 mg glimepirid 1,0 kg-mal növelte a testsúlyt (p<0,0001 a két változás között). A betegeken DEXA-vizsgálattal meghatározták a teljes test, és külön a törzs zsírtartalmának változását is. Eszerint a napi 4 mg glimepirid növelte, a liraglutid dózisarányos módon csökkentette a zsírtartalmat (p=0,024 a napi 0,6 mg és p<0,001 a napi 1,2 mg és napi 1,8 mg liraglutid kezelés és a glimepirid terápia hatásai között) (19). A LEAD-3-vizsgálatban amelyben a betegek anyagcseréjének változását 104 héten át követték, a napi 8 mg glimepirid 1,1 kg-mal növelte, a liraglutid 2,5 kg-mal csökkentette a testsúlyt (p<0,0001) (20). A LEAD-5-vizsgálatban az addigi OAD-terápiát az egyik ágon glargin inzulinnal, a másikon napi 1,8 mg lira glu tid dal egészítették ki. A HbA 1c - szintet mind két gyógyszer szignifikánsan csökkentette, a liraglutid enyhén, de szignifikánsan nagyobb mértékben (1,3% vs. 1,1%, p<0,05). A testsúly a kezelési periódus alatt 1,6 kg-mal nőtt a glar gin, és 1,8 kg-mal csökkent a liraglutid terápiás ágon. A liraglutid szignifikánsan csökkentette a vérnyomást is (21). A LEAD-6-vizsgálatban az orális anti - dia betikumokhoz az egyik ágon napi két szeri exenatid, a másik ágon napi 1- szeri liraglutidot adtak sc. injekcióban. A HbA 1c -szint mindkét ágon jelentősen csökkent, a liraglutid ágon nagyobb mértékben (a két terápiás csoport közötti HbA 1c -szint különbsége 0,33% (95% CI 0,47-0,18, p<0,0001). A liraglutid ágon kevesebb volt a hy po - gly kaemia és jobban csökkent a szisztolés vérnyomás is. A testsúly mindkét terápiás ágon csökkent, a liraglutid mellett 3,24 kg-mal, az exenatid mellett 2,87 kg-mal (a két érték között nem volt szignifikáns a különbség) (22). A LEAD-vizsgálatok mellett egy további tanulmányban hasonlították össze a liraglutid hatékonyságát a DPP-4- gátló sitagliptinnel. A HbA 1c jobban csökkent a liraglutid mellett ( 1,50% vs. 0,90%, p<0,001). A 7,0% alatti HbA 1c -szintet a betegek 54,6%-a érte el a liraglutid, és 22,4%-a a sitagliptin kezelés mellett. A testsúly 1,5 kg-mal csökkent a liraglutiddal, és 0,9 kg-mal a sitagliptinnel kezelt csoportban (p<0,0001) (23). A liraglutid kezelés mellett is megfigyelték a vérnyomás, a PAI-1, a BNP (agyi natriuretikus peptid), valamint a triglicerid szintjének csökkenését. A szer enyhe gasztrointesztinális mellékhatásokat okozott, amelyek azonban csak kivételesen vezettek a kezelés megszakításához. Antitestek képződése sokkal ritkábban fordult elő, mint az exenatid kezelés mellett (<10%). Ennek lehetséges magyarázata az, hogy a liraglutid szerkezete sokkal jobban hasonlít a GLP-1 kémiai szerkezetéhez, mint az exenatidé. Az eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a T2DM kezelésére jelenleg rendelkezésünkre álló teljes gyógyszerpalettából a liraglutid az a szer, amelyik a legerélyesebben csökkenti a HbA 1c - szintet úgy, hogy közben szignifikánsan csökkenti a testsúlyt is. Ezeket az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. Megemlítjük még, hogy a liraglutid test súlycsökkentő hatását tesztelték nem-diabéteszes betegeken is. Astrup és munkatársai 564 elhízott személyt (BMI 30-40 kg/m 2 ) randomszerűen 6 kezelési csoportba soroltak: a betegek 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, 3,0 mg lira - glutidot, vagy napi 3x120 mg orlistatot vagy placebót kaptak. Mindezt életmód-terápiával (kalóriaszegény étrend és rendszeres testmozgás) egészítették ki. A testsúly csökkenése a négy lira - glu tid dózis mellett 4,8-5,5-6,3-7,2 kg, az orlistat mellett 4,1 kg, a placebo mellett 2,8 kg volt (p=0,003, illetve p<0,0001 a lira glutid kisebb, illetve nagyobb adagjaival szemben) (24). INZULINKEZELÉS Átlagosan 5-6 éves tablettás kezelés után a T2DM betegek többsége már inzulinterápiát igényel. A tablettás kezelésről inzulinterápiára történő átálláskor azonban a betegek többségén nő a testsúly. Ennek okai között szerepel a jobb anyagcsere-egyensúly (az energiát adó glükóz nem vész el a vizelettel), a fokozott étvágy, és nem ritkán a hypoglykaemiától való félelem miatti nassolás. Az inzulin gátolja a lipolízist és elősegíti a zsírlerakódást. Szigorú diéta tartásával és rendszeres testmozgással a súlynövekedés ugyan kivédhető lenne, de a betegek többsége ezt nem teszi meg. Humán inzulin alkalmazásakor a testsúly több kilogrammal is nőhet (a UKPDS-ben észlelt 8 kg-os súlynövekedésre már utaltunk). A gyorshatású inzulinanalógok bevezetése után figyeltek fel arra, hogy a betegek testsúlya kisebb mértékben növekedett, mint korábban, amikor gyorshatású humán inzulint alkalmaztak. Inzulinanalógok mellett nincs szük ség közti étkezésre, ugyanakkor a rövid idejű inzulinszint-emelkedés miatt a ké- 2. TÁBLÁZAT: A HBA 1C ÉS A TESTSÚLY EGYÜTTES VÁLTOZÁSA A LEAD-1-6-VIZSGÁLATOKBAN A KÜLÖNBÖZŐ KEZELÉSEK MELLETT. (I. A HBA 1C CSÖKKE- NÉST TESTSÚLYCSÖKKENÉSSEL EGYÜTT ELÉRŐ BETEGEK ARÁNYA; II. A CÉLÉRTÉKET (HBA 1C <7,0%) TESTSÚLYNÖVEKEDÉS NÉLKÜL ELÉRŐ BETEGEK ARÁ- NYA*) LIRAGLUTID 1,8 MG I. II. LIRAGLUTID 1,2 MG EXENATID 2X10 UG GLIMEPIRID 4 VAGY 8 MG GLARGIN 24 E ROSIGLITAZON 4 MG PLACEBO 78% 75% 72% 27% 25% 21% 15% 72% 67% 69% 24% 27% 26% NA *ZINMAN ET AL, DIABETES 2009; 58 (SUPPL 1): A143 ALAPJÁN NA: NINCS ADAT 81

2011. MÁJUS IX. ÉV FO LYAM 2. SZÁM ME TA BO LIZ MUS sői hypoglykaemia, valamint az étvágynövekedés és a hízás veszélye is kisebb mint humán inzulin alkalmazása esetén (25). Mindezzel együtt a poszt pran diá - lis vércukorszint emelkedése is kisebb mértékű volt, mint a humán gyorshatású inzulinok használatakor. Egy korai, 26 hetes tanulmányban Hermansen és munkatársai hasonlították össze a T2DM betegeken az OAD kezelés NPH inzulinnal vagy detemir inzulinnal történő kiegészítésének (ún. BOT-rezsim) hatását az anyagcserére és a testsúlyra. A betegeket (n=476) randomszerűen sorolták a napi 2-szeri detemir vagy 2-szeri NPH inzulin terápiás csoportba. A 24 hetes követés végén a HbA 1c hasonlóan (1,8-1,9%) csökkent a kétféle kezelés mellett, és a betegek mintegy 70%-a érte el mindkét csoportban a HbA 1c <7,0% szintet. Szignifikáns különbség mutatkozott azonban a hypo - gly kaemiás reakciók számában: a 7% alatti HbA 1c -szintet a detemir inzulinnal kezeltek 26%-a, és az NPH-val kezeltek 16%-a érte el hypoglykaemia nélkül (p=0,008). Mindez a hypo gly - kaemia kockázatának 47%-os csökkenését jelentette a detemir kezelés mellett (p<0,001). Különbség volt a súlygyarapodásban is: a betegek átlagos testsúlya 1,2 kg-mal nőtt a de te - mir, és 2,8 kg-mal az NPH inzulin kezelés mellett (p<0,001) (26). Philis-Tsimikas és munkatársai szintén az OAD-kezelést egészítették ki az egyik ágon NPH, a másik ágon detemir inzulinnal. A 20 hetes kezelés végén a testsúly az NPH ágon átlagosan 1,5 kg-mal, a detemir ágon kb. 0,9 kg-mal nőtt (a különbség 0,91 kg, 95% CI 0,28-1,53, p=0,004). Az NPH inzulinhoz képest a detemir inzulin kezelés melletti kisebb mértékű súlynövekedést több más tanulmányban is megerősítették (27). Az egyik legnagyobb, detemir inzulinnal végzett összehasonlító tanulmány a PREDICTIVE (The Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: an International Variability Evaluation) -vizsgálat, amelyben öszszesen 20.531 cukorbeteg (közülük 12.981 T2DM beteg) adatait dolgozzák fel. A vizsgálat egy prospektív, obszervációs tanulmány, amelynek célja az analóg detemir inzulin hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása elsősorban a humán NPH inzulinnal, részben azonban az analóg glargin inzulinnal szemben. A tanulmánynak számos ága van, eddig több különböző alcsoport-vizsgálat eredményeit közölték. Meneghini és munkatársai a német alcsoport-vizsgálatban részvevő, öszszesen 1822 T2DM beteg detemir inzulinra történt átállítás utáni eredményeit elemezték. A vizsgált betegek közül az átállítás előtt 1321 beteg OAD-kezelésen, 251 beteg OAD+ NPH inzulin, 250 pedig OAD+ glargin inzulin kezelésen volt. Az átállítást követően mindegyik beteg OAD+detemir terápiában részesült. Három hónap múlva a hypo gly - kaemiás események gyakorisága a 3 csoportban 84%-kal, 80%-kal és 90%-kal, a HbA 1c -szintje 1,29%-kal, 0,60%-kal és 0,59%-kal csökkent. A testsúly a 3 csoportban együttesen 0,9 kg-mal lett kevesebb (p<0,0001 a kiindulási átlaghoz képest (28). Dornhorst és munkatársai 2377 T2DM betegen tett megfigyeléseiket közölték. A betegek korábban csak OAD-kezelésben részesültek, nem meg felelő anyagcserekontroll miatt kezelésüket bed time detemir inzulin kezeléssel egészítették ki. Az átlagosan 15 hetes kezelés végére a HbA 1c 1,3%-kal (p<0,0001), az éhomi vércukorszint 3,7 mmol/l-rel csökkent. A betegek 82%-án tartani lehetett a napi 1-szeri detemir adást. Érdekes megfigyelés volt, hogy a testsúly a 15 hetes kezelés során átlagosan 0,7 kgmal csökkent (p<0,0001) (29). Hermansen és munkatársai a PREDICTIVE-tanulmány betegeinek egy olyan alcsoportját követték, ahol a betegek már a kiinduláskor intenzív inzulinkezelésen voltak, bázisinzulinként humán NPH-készítményt vagy glargint, prandiális inzulinként gyorshatású humán vagy analóg készítményt kaptak, összesen négyféle variációban. A terápiaváltás legfontosabb eleme az volt, hogy a kezdeti NPH vagy glargin inzulint minden esetben detemirre cserélték. Hat hónapos kezelés után a hypoglykaemia kockázata és a testsúly szignifikánsan csökkent mindegyik kezelési csoportban. Említést érdemel, hogy a testsúly abban a csoportban is szignifikánsan csökkent, amelyik a váltás előtt glargin+gyorshatású analóg terápián volt (30). Egy másik, intenzív kezelést alkalmazó tanulmányban Raslova és munkatársai 395 T2DM beteget vagy detemir+3-szori gyorshatású analóg (aspart inzulin, n=195) vagy NPH inzulin+3-szori humán gyorshatású inzulinnal (n=200) kezeltek. A HbA 1c - szint hasonlóan csökkent a kétféle kezelés mellett, de a súlynövekedés szignifikánsan kisebb volt a detemirrel kezelt csoportban (0,51 kg vs. 1,13 kg, p=0,038) (31). Rosenstock és munkatársai egy 52 hetes vizsgálatban követték a HbA 1c és a testsúly alakulását olyan T2DM betegeken, akik addig csak tablettás kezelésben részesültek, és randomszerűen napi 1-szeri glargin (n=291) vagy 1-szeri detemir inzulin (n=291) terápiára lettek átállítva. A követés során, ha a detemirrel kezelt csoportban a vacsora előtti vércukor meghaladta a 7,0 mmol/l szintet, akkor e betegek reggel is kaptak detemir inzulint (a tanulmány befejezésekor a detemirrel kezelt csoportban a betegek 55%-a kapott 2-szeri inzulint. A másik kezelési csoport végig napi 1-szeri glargin terápián maradt). Az 52 hetes kezelés végén a HbA 1c - szint hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A 7,0% alatti szintet a betegek 33%-a érte el a detemirrel, és 35%-a a glarginnal kezelt csoportban. A testsúly mindegyik kezelési ágon nőtt: a glargin kezelés mellett átlagosan 3,9±0,4 kg-mal, a detemir mellett átlagosan 3,0±0,4 kg-mal (p=0,01). Érdekes eredménye volt azonban a tanulmánynak, hogy amikor a naponta 1-szer, illetve 2-szer adott detemir mellett külön analizálták a súlynövekedést, további szignifikáns eltérést találtak: a betegek súlya az 1-szeri detemir mellett 2,3±0,5 kg-mal, a kétszeri mellett 3,7±0,4 kg-mal nőtt. Az egyszeri detemir kezelés mellett a súlynövekedés szignifikánsan kisebb volt (p<0,001) mind a kétszeri detemir, mind az 1-szeri glargin kezeléssel szemben) (32). A fontosabb vizsgálatok áttekintésekor feltétlenül meg kell említeni a hazai LEONCET2-tanulmányt is. Ebben a multicentrikus vizsgálatban olyan T2DM-betegek anyagcseréjét követték, akiket korábban bázis-bólus rendszerben humán NPH inzulinnal kezeltek, HbA 1c -szintjük meghaladta a 7,0%-ot, és ezért a humán bázisinzu- 82

ME TA BO LIZ MUS 2011. MÁJUS IX. ÉV FO LYAM 2. SZÁM lint napi egyszeri detemirre cserélték át. A 24 hetes követés végére a HbA 1c - szint 0,79 %-kal, a betegek testsúlya a kiindulási értékhez képest 1,28±2,80 kg-mal csökkent (p<0,0001 mindkét változásra nézve). Szignifikánsan csökkent a súlyos hypoglykaemiás rosszullétek gyakorisága is (33). A DETEMIR SZÖVET - SPECIFIKUS HATÁSAI A leírt adatok alapján a jelenleg klinikai használatban lévő inzulinok közül a detemir növeli a legkevésbé a testsúlyt. Ennek magyarázatára két hipotézis is született. Í Mivel a detemir 98%-ban albuminhoz kötött, könnyen átjut a máj szinuszoid rendszerén, így a többi szubkután adott inzulinhoz képest relatíve gyorsabban alakul ki, és erősebb a májhatás a perifériás (pl. zsírszöveti) hatáshoz viszonyítva. A májban történő keményítő tartalék felépítése így nagyobb mértékű lehet, mint a zsírlerakódás. Í A detemir inzulinban a B29-es aminosavhoz egy mirisztinsavat kap csoltak, így a zsírsavész te re sí - tés miatt a detemir gyorsabban jut át a vér liquor-gáton és korai magas koncentrációt érhet el az agy bizonyos régióiban, elsősorban a hypothalamusban. Itt a jóllakottság központban satietin-hatást fejt ki, csökkenti az étvágyat. A kérdést részletesen vizsgálta egy tübingeni munkacsoport. Kísérleti állatokban azt találták, hogy az inzulin receptor-szubsztrát(ok) tirozin-fosz fo rilá - ciója (mint a jelátvitel [ signaling ] egyik jellegzetes közti lépése) a perifériás szövetekben (máj- és izomszövet) azonos időben jelenik meg a detemir vagy a humán inzulin iv. injekciója után, de ugyan ez a hypotha la musban és a cortexben korábban jelenik meg, és kifejezettebb a de te mir adását követően. Ezek alapján fel tételezik, hogy a detemir inzulin hamarabb és nagyobb koncentrációban jelenik meg a központi idegrendszerben a jóllakottság-központban (34). Az érdekes elképzelés még megerősítésre szorul. AZ EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA A T2DM-betegek 80-85%-a elhízott. A súlytöbblet növeli a kardiovaszkuláris kockázati tényezők (pl. hipertónia, disz - lipidémia) kialakulásának gyakoriságát, és ezzel a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást. Sajnálatos módon a hagyományos orális anti dia be tiku - mok (a metformin kivételével) elősegítik a testsúly növekedését. Az újabb gyógy szerek közül a DPP-4-gátlók testsúly-semlegesek, az inkretin mimeti - kumok pedig súlycsökkentő hatásúak. Az inzulinkezelés általában növeli a testsúlyt, de az egyes készítmények eltérő mértékben. Az analóg inzulinok kevésbé növelik a testsúlyt mint humán megfelelőik. A bázisanalógok közül a detemir iunzulin adása mellett számos vizsgálatban szignifikánsan kisebb mértékű súlynövekedést figyeltek meg, mint a glargin kezelés mellett. A jelenség magyarázatára több elképzelés született, ezek egyértelmű igazolása még további vizsgálatokat igényel. Elhízott T2DM betegeink kezelésekor tehát már lehetőség van arra, hogy a számos rendelkezésre álló gyógyszerből a testsúlyt kevésbé növelő, vagy éppen testsúlycsökkentő készítményeket alkalmazzunk amint azt a közelmúltban publikált hazai közlemények is kiemelték (35, 36). Nem lehet azonban eléggé hangsúlyozni, hogy tartós súlycsökkenés megfelelő diéta tartása és rendszeres testmozgás nélkül a legjobb, legmodernebb gyógyszerekkel sem érhető el. Rövidítésjegyzék: BNP=brain natriuretic peptide, BOT=bázisinzulin+orális terápia, COPD=krónikus obstruktív tüdőbetegség, CV=kardiovaszkuláris; DPP-4=dipeptidilpeptidáz-4; GLP1=glükagonszerű peptid-1; GLPR=glükagonszerű peptid receptora, ICT=intenzív konzervatív terápia, OAD=orális atntidiabetikumok, OGTT=orális glükóztolerancia teszt, PAI-1=plazminogén-aktivátor inhibítor-1, PP=posztprandiális, SGLT2=sodium-glucose tansporter-2, T2DM=2-es típusú diabétesz IRODALOM 1. Mokdad AH, Ford ES, Bowman EH, et al. Diabetes trends in the US: 1990 1998 Diabetes Care 2000; 23: 1278 1283. 2. Mokdad AH, Ford ES, Bowman EH. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003; 289: 76 79. 3. Reinehr T. Prevention of obesity and type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Diabetol Stoffwschl 2007; 2: 359 361. 4. Thomson D, Wolf AM. The medical-care cost burden of obesity. Obes Rev 2001; 2: 189 197. 5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837 853. 6. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy N Engl J Med 2006; 355: 2427 2443. 7. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696 1705. 8. Holst JJ. Glucagon-like peptide-1: from extract to agent, The Claude Bernard Lecture, 2005. Diabetologia 2006; 49: 253 260. 9. Gerő L. Incretinek a felfedezéstől a gyógyszerig. Magy Belorv Arch 2007; 60: 99 107. 10. Farilla L, Hui H, Bertolotto C. Glucagon-like peptide-1 promotes islet-cell growth and inhibits apoptosis in Zucker rats. Endocrinology 2002; 143: 4397 4408. 11. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview. Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut and central nervous system. Endocrinology 2004; 145: 2653 2659. 12. Amori RL, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systematic review and metaanalysis. JAMA 2007; 298: 194 206. 13. Császár A. A GLP-1 analóg liraglutide kezelés potenciális kardiovaszkuláris hatásainak elemzése. Cardiologia Hungarica 2010; 40: 42 46. 14. Gutzwiller JP, Tschopp S, Bock, et al. Glucagon-like peptide -1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3055 3061. 15. Gerő L. Klinikai eredmények dipeptidil-peptidáz-4-gátló gyógyszerekkel. Diabetologia Hungarica 2008; 16: 261 272. 16. Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al. Saxagliptin is noninferior to glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2010; Epub. 17. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen IL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic 83

2011. MÁJUS IX. ÉV FO LYAM 2. SZÁM ME TA BO LIZ MUS biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res 2008; 24: 275 286. 18. Buse JB, Klonoff DC, Nielsen LL, et al. Effects of two years of exenatide treatment on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: an interin analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three double-blind, placebo-controlled trials. Clin Ther 2007; 29: 139 153. 19. Nauck M, Fried A, Hermansen K. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, sall in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009; 32: 84 90. 20. Garber A, Henry R, Ratner R. Liraglutide versus glimepiride: monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 mono): a randomised, 52-week phase-iii, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2009; 373: 473 481. 21. Russel-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al. Liraglutide vs. insulin glargine and placebo in combinytion with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met-su): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52: 2046 2055. 22. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. the LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallelgroup, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39 47. 23. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients wih type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control. with metformin: a 26- week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 175: 1447 1456. 24. Astrup A, Rossner S, van Gaal L, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009; 374: 1606 1616. 25. Anderson JH, Brunelle LR, Keohane P, et al. Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1997; 157: 1249 1254. 26. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1269 1274. 27. Philis-Tsimikas A, Charpertier G, Clauson P, et al. Comparison of once daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in porly controlled type 2 diabetes. Clin Ther 2006; 28: 1569 1581. 28. Meneghini LF, Rosenberg KH, Koenen C, et al. Insulin detemir improves glycemic control with less hypoglycaemia and no weight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treated with NPH or insulin glargine: a clinical practice experience from a German subgroup of the PREDICTIVE study. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 418 427. 29. Dornhorst A, Lüddeke HJ, Sreenan S, et al. Insulin detemir improves glycaemic control in insulin-naive patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the PREDICTIVE study. Int J Clin Pract 2008; 62: 659 665. 30. Hermansen K, Dornhorst A, Sreenan S. Observational, open-label study of type 1 and type 2 diabetes patients switching from human insulin to insulin analogue basalbolus regimens: insights from the PREDICTIVE study. Curr Med Res Opinion 2009; 25: 2601 2608. 31. Raslova K, Bogoev M, Raz I, et al. Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 2004; 66: 193 201. 32. Rosenstock J, DAvies M, Home PD, et al. A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008; 51: 408 416. 33. Jermendy Gy, LEONCET2-vizsgálat közreműködői. Áttérés humán bázisinzulinról napjában egyszer adott detemir inzulinra bázis-bolus rendszerű inzulinterápiával kezelt 2-es típusú cukorbetegek körében. LAM 2010; 20: 113 119. 34. Hennige AM, Sartorius T, Tschritter O, et al. Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo. Diabetologia 2006; 49: 1274 1282. 35. Kempler P, Körei AE. Lehetséges-e a 2-es típusú diabétesz hatékony kezelése hypoglykaemia és testsúlynövekedés nélkül? Metabolizmus 2010; 8: 232 238. 36. Becher P. A detemir szerepe a korszerű inzulinkezelésben. Magy Belorv Arch 2009; 62: 111 118. 84