Parkinson-kór Az enterikus idegrendszer érintettsége P. Derkinderen, MD, PhD* T. Rouaud, MD* T. Lebouvier, MD S. Bruley des Varannes, MD, PhD M. Neunlist, PhD R. De Giorgio, MD, PhD Levelezési cím: Dr. Pascal Derkinderen, Inserm U913, 1 place Alexis Ricordeau, CHU Nantes, 44093 Nantes Cedex 1, Franciaország pascal.derkinderen@chu-nantes.fr KIVONAT A Lewy-elváltozások Parkinson-kórban (Parkinson disease, PD) a központi idegrendszerben (central nervous system, CNS) és a perifériás idegrendszerben (különösen az enterikus idegrendszerben enteric nervous system, ENS) egyaránt megjelennek. Az ENS integratív neuronalis hálózat, amelyet gyakran bélrendszeri agyként emlegetnek a CNS-hez hasonló tulajdonságai miatt. A közelmúltban kimutattuk, hogy az ENS rutin-vastagbélbiopsziával könnyen vizsgálható. Ebbôl arra következtettünk, hogy az ENS egy kiváló lehetôség lehet élô, PD-ben szenvedô betegek neuropatológiai vizsgálatára. Tanulmányunkban áttekintjük a jelenleg rendelkezésre álló eredményeket, amelyek szerint az ENS patológiájának részletesebb vizsgálata szükséges a PD és az egyéb hasonló neurodegeneratív betegségek további megértése és a kezelés fejlesztése érdekében. Eredeti megjelenés: Neurology 2011;77:1761 1767 RÖVIDÍTÉSEK ENS=(enteric nervous system) enterikus idegrendszer; MP=(myenteric plexus) mienterikus plexus; PD=(Parkinson s disease) Parkinson-kór; RBD=(REM sleep behavior disorder) REM-alvászavar; SMP=(submucosal plexus) submucosalis plexus; TH=(tyrosine hydroxylase) tirozin-hidroxiláz; UPDRS-III=(Unified Parkinson s Disease Rating Scale part III) Egyesített Parkinsonkór-értékelô Skála, III. rész; VIP=(vasoactive intestinal peptide) vazoaktív intestinalis fehérje. Az utóbbi évek során újra megvizsgálták azt a hagyományos nézetet, miszerint a Parkinson-kór (Parkinson s disease, PD) elsődlegesen a substantia nigrában található dopaminerg neuronok betegsége. 1 A Lewy-elváltozások megjelenése sokkal kiterjedtebb, és nemcsak a központi, hanem a perifériás idegrendszert is érintik. 2 8 A perifériás autonóm idegi körök közül az utóbbi időben az enterikus idegrendszer (enteric nervous system, ENS) kapott kiemelt figyelmet. Egy friss, boncolási adatokat feldolgozó vizsgálat kimutatta, hogy a PD-ben szenvedő betegek többségénél a Lewy-elváltozások az ENS-ben is megtalálhatóak. 8 Emellett Braak azt is felvetette, hogy az enterikus neuronokban kialakuló laesiók a betegség korai szakaszában alakulnak ki, még mielőtt az elváltozás a substantia nigrában található neuronokban megfigyelhető lenne. Így az ENS-t figyelembe kellene venni a betegség patofiziológiájában. 2,9 Fontos továbbá, hogy az ENS, amely a CNS számos tulajdonságát mutatja, rutin-vastagbélbiopsziával könnyen hozzáférhető és vizsgálható. 10 Mindezeket figyelembe véve az ENS fontos célpont új hisztopatológiai markerek vizsgálatára élő, PD-ben szenvedő betegek esetén. Jelen áttekintés célja, hogy felhívja a figyelmet az ENS-re mint lehetséges vizsgálható területre a CNS neurodegeneratív betegségei, mint például a PD esetén. AZ ENS EGY MÁSODIK AGY, AMELYBÔL KÖNNYEDÉN LEHET MINTÁT VENNI Több mint 100 évvel ezelőtt Langley 11,12 ismerte fel, hogy a tápcsatorna intrinszik beidegzése, az ENS, az autonóm idegrendszer független része. Az utóbbi 30 év során megszerzett tudás részben segített megfejteni az ENS összetettségét és működését, amely rávilágított az autonóm idegrendszer sajátos szerepére. 13,14 Más perifériás idegrendszeri szakaszokkal összehasonlítva, az ENS néhány egyedi jellemzővel rendelkezik, amelyek hasonlítanak a CNS-hez: 1. Az emésztőrendszer fala körülbelül 80-100 millió neuront tartalmaz, úgy, mint a gerincvelő. 13,14 2. Számos funkcionálisan különböző enterikus neuront tartalmaz, nagy mennyiségű neurotranszmitter és intercelluláris messenger mellett, amelyek az enterikus neurotranszmisszió alapjául szolgálnak. 13,14 3. Az ENS jelentős részét gliasejtek alkotják, amelyek a CNS-ben *A szerzôk egyenlô mértékben vettek részt a cikk megírásában. Munkahelyi háttér: Inserm, U913 (P.D., T.R., T.L., S.B.d.V., M.N.), Nantes; Inserm, CIC-04 (P.D., T.R., T.L., S.B.d.V.), Nantes; University Nantes (P.D., T.R., T.L., S.B.d.V., M.N.), Nantes; Department of Neurology (P.D., T.R., T.L., M.N.) és az Institut des Maladies de l Appareil Digestif (P.D., T.L., S.B.d.V., M.N.), CHU Nantes, Nantes, Franciaország; Department of Clinical Medicine (R.D.G.), University of Bologna, Bologna, Olaszország. Anyagi háttér: Michel Neunlist laboratóriumának munkáját a Michael J Fox Foundation for Parkinson s Disease, a Nantes University Hospital (Direction de la Recherche Clinique), a France Parkinson, a Fondation de France, az Aramise, az FFPG (Fédération française des groupements parkinsoniens) és a Parkinsoniens de Vendée támogatta. Dr. De Giorgio a következô szervezetektôl kapott támogatást: Italian Ministry of University and Research (COFIN projects), a University of Bologna (RFO funds) és a Fondazione Del Monte di Bologna e Ravenna, Bologna, Olaszország. Érdekeltségek: A szerzôk érdekeltségei a cikk végén olvashatók. 2. évfolyam, 1. szám, 2012. március Copyright 2011 by AAN Enterprises, Inc. 45
1. ábra Vastagbél-biopsziákból származó, submucosalis plexust (SMP) bemutató teljes vastagságú preparátumok (A) Az SMP rutin-vastagbélbiopsziával könnyen megközelíthetô (szaggatott vonal). (B) A mintákat standard, tû nélküli biopsziás csipesszel végezték, majd kifeszítve sztereomikroszkóp alatt vizsgálták. (C) A submucosát a mucosától óriás csipesszel választották el. (D) A submucosát neurofilament-nehézlánc- (NF220) antitestekkel festették; aránymérték: 1000 μm. A fehérrel kiemelt az NF220-szal jelzett enterikus neuronok kvalitatív és kvantitatív értékelését teszi lehetôvé; aránymérték: 30 μm. megtalálható astrocytákhoz hasonlóan az idegi hálózat támogatását, védelmét és fenntartását segítik. 15 4. A CNShez hasonlóan az ENS-t a veleszületett és a szerzett betegségek (amelyeket enterikus neuropathiának neveznek) jelentős része érintheti. 16 A CNS-sel hasonló tulajdonságai miatt az ENS-t gyakran a tápcsatornában jelen lévő agyként 17 vagy második agyként emlegetik. 9,13,18 Az ENS-t két nagy plexus alkotja: a mienterikus vagy Auerbach-plexus és a submucosalis plexus (SMP). 13,14,19 Az SMP-t további három különálló plexus alkotja: a belső SMP (Meissner-féle plexus), amely közvetlenül a muscularis mucosa alatt, a külső SMP (Schabadasch- vagy Henle-plexus), amely a körkörös izomréteg mellett helyezkedik el, és az intermedier plexus, amely a kettő között található. 20 A mienterikus plexus elsősorban a tápcsatornában lévő simaizom aktivitását szabályozza, míg az SMP a nyálkahártya működésének szabályozását befolyásolja, a szekréciót és a véráramlást (1.A ábra). 19 Azonban ezek nem minden esetben érvényesülnek, mivel a külső SMP néhány neuronja a körkörös izomréteget is, 21 míg a mienterikus plexus néhány neuronja a nyálkahártyát is ellátja. 22 A tápcsatorna motilitását és a szekréciót speciális neurotranszmitterek vagy intercelluláris messengerek szabályozzák, amelyeket különböző funkciókkal rendelkező enterikus neuronok szintetizálnak. Például az ENS leggyakoribb neurotranszmitterei közé tartozó vazoaktív intestinalis fehérje (vasoactive intestinal peptide, VIP) és a nitrogén-monoxid a gátló motoneuronokban, míg az acetil-kolin és a P-anyag a stimuláló motoneuronokban található. 13,19 A CNS-hez képest az emberi ENS-ben viszonylag kevés dopaminerg neuron található, egy orálisaborális gradiensnek megfelelően. Ezek a teljes enterikus idegek számának 15-20%-át alkotják, amíg arányuk a vastagbél területén 2-4%-ra csökken. 23 Azonban míg az ENS a CNS-től független működésre képes, a gyomorbél rendszer motilitását és szekrécióját az extrinszik paraszimpatikus és a szimpatikus beidegzés szabályozza. 18 Az extrinszik paraszimpatikus beidegzés a vagus dorsalis motoros magjából és a szakrális paraszimpatikus magból ered. Előbbi a gyomor-bél rendszer felső szakaszát, míg utóbbi a távoli vastagbelet és a végbelet szabályozza. 24 Ezzel szemben a praevertebralis szimpatikus ganglionokból származó beidegzés a tápcsatorna motilitását gátolja. 25 Napjainkig az emberek ENS-ének vizsgálata többnyire a tápcsatornából származó teljes vastagságú vizsgálati minták segítségével történt, amelyeket műtét vagy boncolás során nyertek. Azonban a gyomor-bél rendszer en dosz kópos vizsgálata lehetővé tette annak felmérését, hogy az ENS vizsgálható-e ennek az egyszerű módszernek a segítségével. A rutin-vastagbélbiopsziák és a 46
micro dis sec tiós technikák egyesítésével (1.B és C ábra) azt találtuk, hogy a submucosa teljes vizsgálata az SMP, különösen a belső SMP átfogó tanulmányozását teszi lehetővé, 10 amely esetleg helyettesítheti a teljes ENS-t (1.D ábra). Ilyen teljes mintákon végzett immunhisztokémiai vizsgálatok kimutatták, hogy egy normális vastagbélből származó biopsziás minta átlagosan 35 gangliont, gangliononként pedig három-öt neuront tartalmaz, amely körülbelül 150 neuron vizsgálatát teszi lehetővé. 10 A biopsziák emellett Western-blot segítségével is feldolgozhatóak, amellyel a fehérjékben, mint például az idegsejtek vagy gliasejtek, markerei ben lévő kvantitatív különbségek felmérésére van lehetőség. 10 Ezt a módszertani megközelítést eredetileg a felszálló vastagbélből származó, kolonoszkópia során nyert biopsziás minták segítségével alakították ki. A vizsgálat egy olyan diagnosztikus eljárás, amely kevés mellékhatással jár. A módszer jelenleg teljes mértékben validált. 10,26 A leszálló vastagbélből származó minták összehasonlíthatóak a felszálló szakaszból nyert eredményekkel. 27 AZ ENS A PD NEUROPATOLÓGIÁJÁT TÜK RÖ ZI, A BETEGSÉG SÚLYOSSÁGÁ- NAK MARKEREKÉNT SZEREPEL A bélrendszerben előforduló Lewy-elváltozásokat PD-ben szenvedő betegeknél először boncolásból származó leletekből mutatták ki. Qualman és munkatársai 28 egy beteg esetén a vastagbélben, egy másiknál pedig a nyelőcsőben mutattak ki mienterikus Lewy-testeket. Egy következő esetismertetésben egy PD-s beteg vastagbél-reszekátumában Lewy-testeket találtak mind a mienterikus plexusban (MP), mind az SMP-ben. 29 Ezek az elsődleges megfigyelések bátorították Wakabayeshit és munkatársait 7 PD-ben szenvedő betegek ENS-ében jelen lévő Lewy-elváltozások kiterjedt vizsgálatára. Hét egymást követő PD-s beteg boncolása során is találtak Lewy-testeket a gyomor-bél rendszerben. Az elváltozásokat egyenletesen az MP és az SMP területén, a felső nyelőcsőszakasztól a végbélig mindenhol megfigyelték. További három, PD-ben szenvedő betegen végzett utánkövetési vizsgálatban ugyanaz a kutatócsoport azt találta, hogy a gyomor-bél rendszerben megfigyelhető Lewy-testek többsége a VIPerg neuronokban található; tirozin-hidroxilázzal (TH) reagáló neuronok esetén kisebb volt az előfordulás. 30 Azt is megfigyelték, hogy azokban a neuronokban, amelyek mind a VIPre, mind a TH-ra negatívak voltak, kevesebb Lewy-test fordult elő. Habár ezekben a vizsgálatokban számszerű adatokat nem közöltek, eddig csak itt találhatóak utalások arra, hogy az enterikus neuronok egy speciális csoportjában Lewy-elváltozások találhatók. 30 Közel 20 éven keresztül nem jelent meg további közlemény PD-ben szenvedő betegek gyomor-bél rend szerében megfigyelhető Lewy-elváltozásokkal kapcsolatban, amíg Braak és szerzőtársai 2 2006-ban újra vizsgálni kezdték ezt a témát. Egy kórbonctani vizsgálatban öt, Lewytestes betegségben szenvedő egyén gyomrában az MP-t és az SMP-t tanulmányozták. A klinikai adatok ijesztőek voltak, mivel az öt betegből háromnál jelentkeztek a PD motoros tünetei, a másik két betegnél ilyen tünetek nem fordultak elő. Azonban Lewy-elváltozások mindegyik betegnél, mind az MP, mind az SMP területén jelen voltak, beleértve a két, motoros tünetektől nem szenvedő személyt. Ennek ismeretében Braak és munkatársai 2 arra a következtetésre jutottak, hogy az ENS-ben lévő elváltozások a betegség korai szakaszában kialakulnak, még mielőtt azok a CNS-ben megjelennének. Annak ellenére, hogy ez egy feltehetőleg nagy jelentőségű eredmény, ezt a feltételezést nem fogadták el, főleg azért, mivel az esetek hiányosak voltak, és nem álltak rendelkezésre klinikai adatok. Mindkét tényező korlátozta a vizsgálat eredményeinek elfogadását. 31 Újabban a perifériás idegrendszerben, főleg az ENS-ben megjelenő Lewy-elváltozások jelenlétét vizsgáló átfogó kutatást közölt az Arizona Parkinson s Disease Consortium nevű társulás. 8 A vizsgálat egyik legkiemelkedőbb eredménye az volt, hogy a PD-ben szenvedő 15 beteg közül 14 esetében mutattak ki Lewy-elváltozásokat a nyelőcsőben, ami arra utal, hogy a legtöbb PD esetén jelen van ez az enterikus elváltozás. 8 A PD-ben szenvedő betegeknél előforduló gyomorbél rendszeri diszfunkciókért gyakran különböző PD-re jellemző enterikus elváltozásokat tartanak felelősnek. 32 A PD-ben előforduló nem motoros tünetek közül leggyak rab ban az elégtelen gyomorürülés miatti nyelészavar, hányinger és puffadás fordul elő, emellett bélműködészavar, úgymint csökkent székletürítés és székelési nehézség. 32,33 Mindemellett ezen elváltozások hátterében valószínűleg többféle patofiziológiai mechanizmus áll, amely nemcsak a gyomor-bél rendszer intrinszik beidegzésének érintettségére, hanem az extrinszik beidegzésre is utal, mivel Lewy-elváltozásokat a vagus dorsalis motoros magjában, a szakrális paraszimpatikus magokban és a szimpatikus ganglionokban is kimutattak. 5,8,34 Érdekes módon egy utóbbi időben kifejlesztett PD-állatmodell magyarázattal szolgált a gyomor-bél rendszeri diszfunkciókban megfigyelhető ENS-változások szerepével kapcsolatban. A transzgenikus egerek enterikus ganglionjaiban α-szinuklein-aggregátumokat találtak, ami megnyúlt tápcsatornai tranzitidővel és csökkent bélmotilitással társult. Azonban a vagus dorsalis motoros magjában patológiás elváltozást vagy autonóm szív-ér rendszeri diszfunkciót nem tudtak kimutatni. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az egerekben megfigyelhető ENS-diszfunkció intrinszik eredetű, az enterikus neuronokban megfigyelhető α-szinuklein-aggregációból származik, és ellentmondanak annak, hogy az elváltozás extrinszik, azaz a gyomor-bél rendszer abnormális központi beidegződéséből származik. Ha ezeket az eredményeket kivetítjük emberekre, feltételezhetjük, hogy a PD-ben szenvedő betegek legalább néhány gyomor-bél rendszeri tünetének hátterében enterikus idegrendszeri betegség áll. Azonban fontos kiemelni, hogy a PD esetén jelentkező gyomor-bél rendszeri tüneteket elemző vizsgálatok többsége a motilitási problémákra helyezte a hangsúlyt, így tudomásunk szerint sem a betegeknél, sem a parkinsonizmus kísérleti modelljeinél nem vizsgálták a mienterikus plexust, azaz az SMP-ben lévő Lewy-elváltozások szerepét. A PD-ben szenvedő betegek ENS-ének vizsgálatára irányuló, korábban említett tanulmányok során bonco- 47
2. ábra Parkinson-kórban (Parkinson s disease, PD) szenvedô betegek submucosalis plexusának (SMP) elemzése immunhisztokémiai vizsgálattal (A, B) A neurofilamentum nehézláncának (zöld) és a foszforilát alfa-szinuklein (piros) kettôs antitest jelölése ezen fehérjék többszörös elhelyezkedését mutatja az idegi szövetekben (fehér nyílhegyek); az A képen egy submucosalis ganglion három idegsejtbôl áll össze (fehér csillag). (C, D) A tirozinhidroxilázzal történt immunfestés olyan dystrophiás jeleket tárt fel, mint a ganglionokban lévô csomószerû aggregátumok (C) és az interganlionaris kötegek (D), amelyeket néhány PD-ben szenvedô betegnél lehetett megfigyelni. Ez a patológiai jellemzô a kontrollcsoportokban nem volt jelen; aránymérték: 40 μm. lásból vagy vastagbélműtétekből származó mintákat elemeztek. Ezeket a vizsgálatokat élő betegek enterikus neuropatológiájának elemzésével egészítettük ki, amelyhez microdissectiós technikát alkalmaztunk. Huszonkilenc, ismert PD-ben szenvedő beteget és 10 kontrollalanyt választottunk be, akik vastagbéldaganat szűrése céljából végzett kolonoszkópiás vizsgálaton estek át. 27 A 29, PDben szenvedő beteg közül 21-nél (72%) lehetett az SMPben Lewy-neuriteket megfigyelni, míg a kontrollcsoportban senkinél sem volt jelen (2. ábra). Ez az eredmény összhangban áll két, PD enterikus patológiájával foglalkozó friss cikkel, amelyben PD-ben szenvedő betegek ENS-ében, különösen az SMP-ben a Lewy-testek mellett Lewy-neuriteket is találtak. 2,8 Dopamin-β-hidroxiláz immunfestés segítségével azt is kimutattuk, hogy az SMP-ben található Lewy-neuritek körülbelül fele postganglionaris szimpatikus neuronok közé tartozik, ami az extrinszik eredetükre utal. A többi Lewy-neurit eredete nem tisztázott, de lehetséges, hogy a submucosalis neuronokból, az SMP egyéb rétegéből és a mienterikus neuronokból származnak, amelyekről ismert, hogy az SMP és a submucosalis erek felé is kiterjednek. 35 Az ENS-ben jelen lévő Lewy-elváltozások és a klinikai jellemzők közötti összefüggés vizsgálatára a betegeket a Lewy-elváltozások szerint csoportosítottuk, és neurológiai vizsgálatokat végeztünk. 27 A motoros tüneteket az Egyesített Parkinson-kór-értékelő Skála III. részének (Unified Parkinson s Disease Rating Scale part III, UPDRS-III) 36 segítségével értékeltük ON és OFF állapotban. Az UPDRS-III ON állapotát tovább csoportosítottuk egy axiális skála létrehozása érdekében (elemek összege 18, 19, 22 és 27 30), amit a levodoparezisztens axiális tünetek, mint a dysarthria vagy a testtartási instabilitás kimutatására használtunk. 37 Azt tapasztaltuk, hogy OFF állapotban a Lewy-elváltozások jelenléte nem áll összefüggésben a teljes UPDRS-III-eredményekkel, ami a betegséghez társuló általános motoros károsodásra utal (Lebouvier és Derkinderen nem közölt eredményei, 2010). Ezzel szemben ON állapotban a Lewy-neuritek jelenléte pozitív összefüggésben állt a teljes UPDRS-III és az axiális eredményekkel, ami levodopára nem reagáló tulajdonságokra és így a betegség súlyosságára utal. 37 Az axiális tünetek jelenléte a PD bármely szakaszában dementia kialakulására utalhat 38 és jelentős autonóm diszfunkciókkal társul. 39 Így feltételezhető, hogy ezek a tünetek a Lewy-elváltozások az autonóm idegrendszer, az agytörzs, az előagy és az agykéreg nem dopaminerg rendszereire történő terjedését tükrözik. 39 Ezekkel a megfigyelésekkel összhangban eredményeink arra utalnak, hogy az enterikus elváltozások súlyossága a betegség prog resszióját és súlyosságát jelezheti. A PD-ben jelen lévő, ENSben előforduló Lewy-elváltozásokkal kapcsolatban ismert adatok azt az elképzelést támasztják alá, hogy az ENS egy olyan lehetőséget képvisel, amellyel a PD neuropatológiai folyamatai in vivo felmérhetőek. 40 AZ ENS KEDVEZÔ LOKALIZÁCIÓBAN TALÁLHATÓ AZ EGYÉB BIOPSZIÁRA AL- KALMAS IDEGSZÖVETEKHEZ KÉPEST Nem az ENS az egyetlen olyan biopsziára alkalmas perifériás idegi hálózat, amely Lewy-elváltozásokat tartalmaz. 40 Például PD-ben szenvedő betegek boncolási 48
vizsgálatai során azt találták, hogy az α-szinuklein a bőrt és a submandibularis nyálmirigyeket beidegző perifériás autonóm idegrendszerben is megtalálható. 8,41,42 Például Ikemura és munkatársai 42 súlyos PD-ben szenvedő 14 beteg közül 12-nél α-szinukleint találtak a hasfalban és a felkar hajlítófelszínén. Ez a vizsgálat ösztönzött egy japán csapatot arra, hogy kiderítsék, vajon a Lewy-elváltozások élő embereken is vizsgálhatóak-e mellkasról vagy lábról, rutin, bőrből származó biopsziás mintákkal. Az utóbbi vizsgálat eredményei nem voltak biztatóak, mivel a 20 PD-ben szenvedő, vizsgálatban részt vevő beteg közül csak kettő biopsziás mintájában tudtak Lewy-elváltozásokat kimutatni. 43 A két vizsgálat közötti eltérés a mintavételek helyének, a biopsziák méretének és a vizsgált metszetek számának különbözőségéből adódhat. Két további vizsgálatban is tanulmányozták a submandibularis nyálmirigyekben megfigyelhető Lewy-elváltozásokat. Az egyik vizsgálatban 23 betegből 22-nél, a másikban kilenc betegből kilencnél mutatták ki az eltéréseket. 8,41 Azonban a submandibularis nyálmirigy szövettani vizsgálata csak sebészi mintavétellel lehetséges, amely kockázatos és bonyolult eljárás, így a rutindiagnosztika során nem alkalmazható. Habár nem bizonyított, lehetséges, hogy a kis nyálmirigyekben is megfigyelhető a submandibularis nyálmirigy autonóm beidegzése, így további lehetőséget adna a PD praemortem diagnózisának felállítására. 44 Így annak ellenére, hogy mind a nyálmirigyek, mind pedig a bőr ígéretes lehetőség élő embereken történő PD diagnosztizálására, véleményünk szerint az ENS számos olyan speciális tulajdonsággal rendelkezik, amely a PD perifériás hisztopatológiai markereinek vizsgálatára legalkalmasabb szövetté teszi. Ahogy korábban említettük, az összes, korábban közölt cikkel ellentétben az ENSben nemcsak postganglionaris idegi folyamatok zajlanak, hanem ez egy integrált idegi hálózat. 13 Így az ENS-ből származó biopsziák lehetővé teszik a Lewy-elváltozások vizsgálatát és az enterikus idegi hálózat morfológiai és kvantitatív elemzését. 10 Kimutattuk, hogy PD esetén az SMP-ben megfigyelt Lewy-elváltozások összefüggésben álltak a neurofilament nehézláncával az immunoreaktív neuronok számának csökkenésével, ami a submucosalis neuronok csökkenésére utal. 27 TÁVLATI KILÁTÁSOK Az általunk megismert PD-ben szenvedő betegek rutin-vastagbélbiopsziájából származó adatok olyan jövőbeli vizsgálatokat alapoznak meg, amelyek célja ezen neurodegeneratív betegség perifériás patológiájának megismerése. Például vastagbél-biopsziák segíthetnék a két fő synucleinopathia: a PD és a multiszisztémás atrófia megkülönböztetését. A PD-vel ellentétben multiszisztémás atrófia esetén a postganglionaris autonóm idegsejtek általában nem érintettek, 45 tehát ebben a betegségben enterikus Lewy-elváltozásokat nem lehet megfigyelni. Ezt támasztják alá előzetes adataink, amelyek szerint három, multiszisztémás atrófiában szenvedő beteg SMP-jében sem lehetett patológiai elváltozásokat találni (Pouclet, Lebouvier, Neunlist és Derkinderen, nem közölt eredmények, 2011). Továbbá ígéretes az is, hogy a vastagbél-biopsziákban megfigyelt SMP-eltérések segíthetnek a PD korai stádiumban történő felfedezésében. Epidemiológiai vizsgálatok szerint egyes nem motoros tünetek, mint a székrekedés, a REM-alvászavar (REM sleep behavior disorder, RBD) és a szaglást érintő eltérések, a motoros tünetek megjelenését akár 20 évvel is megelőzhetik. 46 A substantia nigrán kívüli Lewyelváltozások jelenléte valószínűleg ezeknek a korai, nem motoros tüneteknek a patológiai megnyilvánulásai. 47 A székrekedésre vonatkozóan azt feltételezik, hogy a gyomor-bél rendszeri diszfunkciók anatómiai alapját a vagus dorsalis motoros magjában és az ENS-ben lévő Lewyelváltozások adják. 9,18 Amennyiben igaz Braak és munkatársainak 2,48 feltételezése, miszerint az ENS már a PD igen korai szakaszában érintett, a neurológusok számára a vastagbél-biopsziák hasznosak lehetnek a betegség korai diagnosztizálásában. Azonban nem lehetséges minden székrekedéssel küszködő beteg esetén elvégezni a premotoros PD szűrését. Viszont a vastagbél-biopsziák szűrővizsgálatát ki lehetne egészíteni premotoros PD-markerekkel, mint például az RBD vagy a hyposmia. Friss prospektív vizsgálatok szerint az izolált RBD-vel diagnosztizált betegek körülbelül egyharmadánál alakult ki PD átlag 9-12 évvel később. 49 Emellett idiopathiás hyposmia diagnózis felállítása esetén a PD kialakulásának kockázata a következő kettő-négy évben 7-10%. 50 Így gyomor-bél rendszeri panaszokkal, PBD-vel vagy hyposmiával diagnosztizált betegeknél a vastagbél-biopszia növelhetné a PD szempontjából kockázati csoportba tartozó betegek felismerését, ezáltal a PD-ben alkalmazott neuroprotektív vizsgálatok alanyainak felfedezését. Habár ígéretes az általunk használt módszer az ENS-ben lévő Lewy-elváltozásokra, további vizsgálatok szükségesek néhány nyitva maradt kérdés megválaszolásához. Például kérdéses, hogy egy SMP-minta mennyire képviseli a teljes ENS-t. Ezenkívül fontos lehet annak vizsgálata, hogy az MP-ben, ami szintén a betegség egyik célpontja, megfigyelhető elváltozások összehasonlíthatóak-e az SMP-ben leírtakkal. Valószínű, hogy az új endoszkópos eljárások finomításával, mint a gyomorban és a vastagbélben is elvégezhető lyuk nélküli, teljes vastagságú biopszia, amivel a mienterikus és a submucosalis ganglionok is vizsgálhatóak, segíthet e kérdések megválaszolásában. 51,52 Élő betegek ENS-ét vizsgáló PD patológiai elemzések segítettek a betegség patofiziológiájának megértésében. Ez a megközelítés új lehetőségeket teremt a PD korai stádiumban történő diagnosztizálására, és segíthet egyéb neurodegeneratív betegségek vizsgálatában is. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA Dr. Rouaud, dr. Derkinderen, dr. Lebouvier és dr. De Giorgio írta a kézirat elsô vázlatát. Dr. Lebouvier és dr. Derkinderen készítették az ábrákat. Dr. Bruley des Varannes, dr. De Giorgio, dr. Neunlist és dr. Derkinderen dolgozta át a kéziratot. ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Derkinderen kutatási támogatást kapott a Michael J Fox Foundation for Parkinson s Disease, a France Parkinson, az Aramise Fédération françise des groupements parkinsoniens és a Fondation de France Parkinsoniens de Vendée szervezetektôl. Dr. Rouaud, dr. Lebouvier és dr. Bruley des Varannes részérôl érdekeltség nem áll fenn. Dr. Neunlist a Neurogastroenterology & 49
Motility szerkesztôbizottsági tagja. Dr. De Giorgio a Digestive and Liver Disease volt, míg a World Journal of Gastroenterology, a Neurogastroenterology & Motility és a Frontiers in Enteric Neuroscience jelenlegi szerkesztôbizottsági tagja; kutatási támogatást kap a Ministry of Science Research and Education of Italy, a Ministry of Public Health of Italy és a Fondazione Del Monte di Bologna e Ravenna szervezetektôl. Beérkezett 2011. április 28-án. Végleges formában elfogadva 2011. július 7-én. IRODALOM 1. Ahlskog JE. Beating a dead horse: dopamine and Parkinson disease. Neurology 2007;69:1701 1711. 2. Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K. Gastric alphasynuclein immunoreactive inclusions in Meissner s and Auerbach s plexuses in cases staged for Parkinson s diseaserelated brain pathology. Neurosci Lett 2006;396:67 72. 3. Braak H, Del Tredici K. Invited article: nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology 2008; 70:1916 1925. 4. Braak H, Sastre M, Bohl JR, de Vos RA, Del Tredici K. Parkinson s disease: lesions in dorsal horn layer I, involvement of parasympathetic and sympathetic pre- and postganglionic neurons. Acta Neuropathol 2007;113:421 429. 5. Wakabayashi K, Takahashi H. Neuropathology of autonomic nervous system in Parkinson s disease. Eur Neurol 1997;38(suppl 2):2 7. 6. Wakabayashi K, Takahashi H, Ohama E, Takeda S, Ikuta F. Lewy bodies in the visceral autonomic nervous system in Parkinson s disease. Adv Neurol 1993;60:609 612. 7. Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S, Ohama E, Ikuta F. Parkinson s disease: the presence of Lewy bodies in Auerbach s and Meissner s plexuses. Acta Neuropathol 1988; 76:217 221. 8. Beach TG, Adler CH, Sue LI, et al. Multi-organ distribution of phosphorylated alpha-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol 2009;119:689 702. 9. Lebouvier T, Chaumette T, Paillusson S, et al. The second brain and Parkinson s disease. Eur J Neurosci 2009;30:735 741. 10. Lebouvier T, Coron E, Chaumette T, et al. Routine colonic biopsies as a new tool to study the enteric nervous system in living patients. Neurogastroenterol Motil 2010;22:e11 e14. 11. Langley JN. The autonomic nervous system. Brain 1901; 26:1 26. 12. Langley JN, Magnus R. Some observations of the movements of the intestine before and after degenerative section of the mesenteric nerves. J Physiol 1905;33:34 51. 13. Benarroch EE. Enteric nervous system: functional organization and neurologic implications. Neurology 2007;69:1953 1957. 14. Goyal RK, Hirano I. The enteric nervous system. N Engl J Med 1996;334:1106 1115. 15. Neunlist M, Van Landeghem L, Bourreille A, Savidge T. Neuro-glial crosstalk in inflammatory bowel disease. J Intern Med 2008;263:577 583. 16. De Giorgio R, Camilleri M. Human enteric neuropathies: morphology and molecular pathology. Neurogastroenterol Motil 2004;16:515 531. 17. Wood JD. Enteric nervous system: reflexes, pattern generators and motility. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:149 158. 18. Cersosimo MG, Benarroch EE. Neural control of the gastrointestinal tract: implications for Parkinson disease. Mov Disord 2008;23:1065 1075. 19. Schemann M, Neunlist M. The human enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil 2004;16(suppl 1):55 59. 20. Hoyle CH, Burnstock G. Neuronal populations in the submucous plexus of the human colon. J Anat 1989;166:7 22. 21. Domoto T, Bishop AE, Oki M, Polak JM. An in vitro study of the projections of enteric vasoactive intestinal polypeptide-immunoreactive neurons in the human colon. Gastroenterology 1990;98:819 827. 22. Hens J, Vanderwinden JM, De Laet MH, Scheuermann DW, Timmermans JP. Morphological and neurochemical identification of enteric neurones with mucosal projections in the human small intestine. J Neurochem 2001;76:464 471. 23. Anlauf M, Schafer MK, Eiden L, Weihe E. Chemical coding of the human gastrointestinal nervous system: cholinergic, VIPergic, and catecholaminergic phenotypes. J Comp Neurol 2003;459:90 111. 24. Kirchgessner AL, Gershon MD. Identification of vagal efferent fibers and putative target neurons in the enteric nervous system of the rat. J Comp Neurol 1989;285:38 53. 25. Burnstock G, Costa M. Inhibitory innervation of the gut. Gastroenterology 1973;64:141 144. 26. Dafnis G, Ekbom A, Pahlman L, Blomqvist P. Complications of diagnostic and therapeutic colonoscopy within a defined population in Sweden. Gastrointest Endosc 2001; 54:302 309. 27. Lebouvier T, Neunlist M, Bruley des Varannes S, et al. Colonic biopsies to assess the neuropathology of Parkinson s disease and its relationship with symptoms. PLoS One 2010;5:e12728. 28. Qualman SJ, Haupt HM, Yang P, Hamilton SR. Esophageal Lewy bodies associated with ganglion cell loss in achalasia: similarity to Parkinson s disease. Gastroenterology 1984;87:848 856. 29. Kupsky WJ, Grimes MM, Sweeting J, Bertsch R, Cote LJ. Parkinson s disease and megacolon: concentric hyaline inclusions (Lewy bodies) in enteric ganglion cells. Neurology 1987;37:1253 1255. 30. Wakabayashi K, Takahashi H, Ohama E, Ikuta F. Parkinson s disease: an immunohistochemical study of Lewy bodycontaining neurons in the enteric nervous system. Acta Neuropathol 1990;79:581 583. 31. Jellinger KA. A critical evaluation of current staging of alpha-synuclein pathology in Lewy body disorders. Biochim Biophys Acta Epub 2008. 32. Pfeiffer RF. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 2011;17:10 15. 33. Gallagher DA, Lees AJ, Schrag A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinson s disease and are we missing them? Mov Disord 2010;25: 2493 2500. 34. Benarroch EE, Schmeichel AM, Sandroni P, Low PA, Parisi JE. Involvement of vagal autonomic nuclei in multiple system atrophy and Lewy body disease. Neurology 2006; 66:378 383. 35. Reed DE, Vanner SJ. Long vasodilator reflexes projecting through the myenteric plexus in guinea-pig ileum. J Physiol 2003;553:911 924. 36. Fahn S, Elton R, Members of the UPDRS Development Committee. Unified Parkinson s Disease Rating Scale. In: Fahn S, Marsden C, Calne D, Lieberman A, eds. Recent Developments in Parkinson s Disease. New York: Macmillan; 1987:153 163. 37. Espay AJ, Li JY, Johnston L, Chen R, Lang AE. Mirror movements in parkinsonism: evaluation of a new clinical sign. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1355 1358. 38. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. The rate of cognitive decline in Parkinson disease. Arch Neurol 2004;61: 1906 1911. 39. Alves G, Larsen JP, Emre M, Wentzel-Larsen T, Aarsland D. Changes in motor subtype and risk for incident dementia in Parkinson s disease. Mov Disord 2006;21:1123 1130. 40. Lebouvier T, Tasselli M, Paillusson S, Pouclet H, Neunlist M, Derkinderen P. Biopsable neural tissues: toward new biomarkers for Parkinson s disease? Front Psychiatry 2010; 1:128. 50
41. Del Tredici K, Hawkes CH, Ghebremedhin E, Braak H. Lewy pathology in the submandibular gland of individuals with incidental Lewy body disease and sporadic Parkinson s disease. Acta Neuropathol 2009;119:703 713. 42. Ikemura M, Saito Y, Sengoku R, et al. Lewy body pathology involves cutaneous nerves. J Neuropathol Exp Neurol 2008;67:945 953. 43. Miki Y, Tomiyama M, Ueno T, et al. Clinical availability of skin biopsy in the diagnosis of Parkinson s disease. Neurosci Lett 2009;469:357 359. 44. Cersosimo MG, Perandones C, Micheli FE, et al. Alphasynuclein immunoreactivity in minor salivary gland biopsies of Parkinson s disease patients. Mov Disord Epub 2010. 45. Orimo S, Uchihara T, Nakamura A, et al. Axonal alphasynuclein aggregates herald centripetal degeneration of cardiac sympathetic nerve in Parkinson s disease. Brain 2008; 131:642 650. 46. Savica R, Rocca WA, Ahlskog JE. When does Parkinson disease start? Arch Neurol 2010;67:798 801. 47. Dickson DW, Fujishiro H, Orr C, et al. Neuropathology of non-motor features of Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15(suppl 3):S1 S5. 48. Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. A timeline for Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;16:79 84. 49. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Fantini ML, Massicotte-Marquez J, Montplaisir J. Quantifying the risk of neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology 2009;72:1296 1300. 50. Haehner A, Hummel T, Hummel C, Sommer U, Jung hanns S, Reichmann H. Olfactory loss may be a first sign of idiopathic Parkinson s disease. Mov Disord 2007;22: 839 842. 51. Neunlist M, Coquenlorge S, Aubert P, et al. Colonic endoscopic full-thickness biopsies: from the neuropathological analysis of the myenteric plexus to the functional study of neuromuscular transmission. Gastrointest Endosc 2011; 73:1029 1034. 52. Rajan E, Gostout CJ, Lurken MS, et al. Endoscopic no hole full-thickness biopsy of the stomach to detect myenteric ganglia. Gastrointest Endosc 2008;68:301 307. Fordította: Dr. Kelemen Gyöngyi 51