Előadás a drogokról SzTE ÁOK Drogok és addikciók különböző kultúrákban Benyhe Sándor MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézet 2009. szeptember 15.
Előadás a drogokról SzTE ÁOK Heroin, kokain, kannabisz: neuronális kötődés és hatásmechanizmusok Benyhe Sándor MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézet 2009. szeptember 15.
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: drug = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: drug = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer Ipecacuana radix
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: drug = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: drug = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer
Alapfogalmak Mi az addikció? Drogfüggés, függőség, kábítószer-függőség (dependencia)
Alapfogalmak Mi az addikció? Tolerancia Fizikai függőség Pszichikai függőség
Alapfogalmak Mi az addikció? Hatáscsökkenés, dózisnövelés Megvonási tünetek Sóvárgás, drogkeresés
Tolerancia (1) Dózis Idő (pl. naponta egy-egy adag)
Tolerancia (2) dózis Idő (napok)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus) Alkohol Altató- és nyugtatószerek Nikotin Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus) Alkohol Altató- és nyugtatószerek Nikotin Kábító-fájdalomcsillapítók Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus) Alkohol Altató- és nyugtatószerek Nikotin Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus) Alkohol Altató- és nyugtatószerek Nikotin Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus) Alkohol Altató- és nyugtatószerek Nikotin Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Propofol
Serkentők Barbiturátok Kábítók Kokain Ecstasy Amfetamin Ergotamin Kannabisz Szipu Salvia PCP Meszkalin LSD Pszilocibin Morfin Heroin Hallucinogének
Mák
Ópiumszüret a 17. században Kínai ópiumbarlang
Manila, Fülöp-szigetek
Készül az anyag Utcai ópiumszívó Irán Shanghi
Ópiumkalács
Ópium háborúk (1840-1858)
Baudelaire Csáth Géza Vaszary János Az ópiumszívó álma
Az Arany háromszög Illegális ópiumtermelés
Ópium alkaloidák több mint 25?
Ópium alkaloidák több mint 25 Morfin (analgetikum) Kodein (köhögés ellenes szer) Thebain (görcskeltő hatóanyag, szintetikus alapanyag) Papaverin (simaizom-lazító, görcsoldó)
Heroin
Heroin: Szabadalmaztatott gyógyszer Bayer Gyógyszergyár, 1897
CH 3 CO-O HEROIN CH 3 CO-O
CH 3 O KODEIN HO
AZ OPIOIDOK, OPIÁTOK KUTATÁSA FÁJDALOM? FÁJDALOMCSILLAPÍTÁS (morfin, fentanil) DROGFÜGGŐSÉG (heroin)
FÁJDALOMCSILLAPÍTÁS OPIÁTOKKAL Orvosi alkalmazás morfin Rákbetegség Sebészet Szülészet MORFIN Visszaélés morfin KÁBÍTÓSZER-FÜGGŐSÉG Tolerancia Dependencia Addikció
Korai hipotézis volt, hogy a biológiailag aktív vegyületek (alkaloidák, gyógyszerek, toxinok stb.) hatásainak a szervezetben való megkötődés az előfeltétele Corpora non agunt nisi fixata (Paul Ehrlich, 1913) RECEPTOR - TEÓRIA 1973 Az első receptor biokémiai azonosítása a specifikus kötődés bizonyításával
RECEPTOROK AGY IDEGSEJT RECEPTOR FEHÉRJE SEJT- MEMBRÁN
Receptor-kapcsolt G-fehérjék alapműködései a sejtben
Az opioid receptorok vázlatos szerkezete
Opioid receptors: schematic view belonging to the GPCR receptor family
Az opioid receptorok heterogenitása Nevezéktan -receptor -receptor -receptor MOP DOP KOP Agonista prototípus morfin enkefalinok ketociklazocin Naloxon antagonizmus ++++ +++ ++ Protein szerkezet 7TM; 400 aa. 7 TM; 372 aa. 7 TM; 380 aa. Glikozilációs helyek száma 5 2 2 Kromoszómás génlokalizáció humán 6. q25 humán 1. p34 humán 8. q11.2
TÉRSZERKEZET Levezetése a rodopszin szerkezetéből Kristályszerkezet elemzése röntgendiffrakcióval Ligand docking
Egy másik feltételezés szerint hogy a bioaktív hatóanyagok a szervezet saját molekuláik hatásait utánozhatják vagy modulálhatják Természetes opioid peptidek vagy ENDORFINOK (endogén morfin = endorfin ) Enkefalinok (1975) -endorfin Dinorfin
Neuropeptidek bioszintézise Propeptid (PP) Részlegesen processzált peptid Aktív peptid Inaktív fragmentum Prepropeptid (PPP) mrns transzlációja Aktív peptid fragmentum
Opioid prekurzor polipeptidek ATG STOP poli A Génszerkezet exon I exon II (149bp) exon III (452bp) A B C exon IV (414bp) A propeptidek szerkezeti sémája szignál peptid Met-enkefalin Leu-enkefalin hppenk hppdyn hppomc 1 50 100 150 200 250 ccc cc c 267 1 50 100 150 200 250 ccc cc c 254 1 50 100 150 200 250 cc cc 267
Afrikai karmos béka Xenopus laevis
Enkefalinok és opiátok Szerkezeti összevetés Leu-enkefalin Morfin Met-enkefalin HO Tyr 1 HO A -gyűrű HO Tyr 1 HO Leu 5 Phe 4 Gly 3 C=O Gly 2 NH 2 HO O N-CH 3 HO Met 5 C=O Gly 2 NH 2 Met-enkefalin Morfin Phe 4 Gly 3 YGGFL 1-4 -kanyar YGGFM 2-5 -kanyar
Naltrexon Antgonista Morfin Agonista
Miózis Midriázis
Designer drug Designer heroin Meperidine MPPP
MPTP 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Parkinsonkór
Parkinsonkór
Stimulánsok (Serkentők) Kokain
Kokalevelek
Fogyasztási módok és készítmények Drogos Cocain kellékek: parafernáliák
KOKAIN Nem kábító-típusú kábítószer (pszichostimuláns) Jelentős gyógyszertani múltja van Rokonai az amfetaminok, ecstasy stb. Sem klasszikus endogén ligandja, sem receptora nincs Transzportfehérjékhez kötődik, felvétel-gátló ( uptake-inhibitor ) Dopamin-transzporter
Dopamin-transzporter
A kokain gátolja a dopamin viszavételét (transzport, reuptake ) Dopamin visszavétel Dopamin felszabadulás Ingerület
Agyi glükózfelhasználás tomográfiás (PET) elemzése
Maradona
MDMA
Colt-tail
Ma Huang
Mick Jagger The Rolling Stones
Indiai kender Cannabis sativa Fűűű
Vadkender Ambrosia elatior Parlagfű
A S S A S S I N S Keresztes háborúk
Hashish assassins
Drogos kellékek: parafernáliák
Kannabisz drogok
Kannabisz-hatóanyagok (kannabinoidok) Indiai kender drogok hasis marijuana, fű 9-Tetrahidrocannabinol, THC Gyógyszer a múltban A jelen gyógyszerjelöltjei is Endokannabinoidok Anandamid 2-Arachidonilglicerol Lipoid természetű hatóanyagok THC
Striatum Cannabinoid Receptor 1 (CB1) using ABC-peroxidase-DAB.
Psylocibe gomba Hallucinogének Pszilocibin
MESCALINE: PEYOTE SAN PEDRO KAKTUSZ
?
Anyarozs-alkaloidák Ergotamin
Albert Hofmann LSD
Inhalálószerek szipuzás
A dopamin-szint emelkedése specifikus agyterületeken Reward pathway Drogok közös hatásmechanizmusa
Virágzó mákültetvény, Tasmania