eterociklusok előállítása azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciós és 1,7-elektrociklizációs reakcióinak felhasználásával.d. Tézisek Virányi Andrea Témavezető: Dr. yerges Miklós Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2007
Bevezetés Az azometin-ilidek kémiai sajátosságait felfedezésük óta sokan és széleskörűen vizsgálták. E reaktív intermediereket felhasználták különböző kémiailag és biológiailag fontos vegyületek szintézisében, s így jelentőségük a szerves kémiai alapkutatásokban mára vitathatatlan. Az igen vonzó és érdekes kémiai kutatási terület, valamint az adott reakciótípussal kapcsolatban a BME Szerves Kémiai Technológia Tanszékén már meglévő tapasztalat tette lehetővé, hogy kutatási munkámat az azometin-ilidek vizsgálatának körében végezzem. Tevékenységem során speciálisan szubsztituált azometin-ilideket állítottam elő, melyeket valamely biológiailag jelentős vegyületcsoport rendszerint alkaloidok szintéziséhez kívántam felhasználni. Fontos megjegyezni, hogy nem az egyes természetes vegyületek totálszintézisére törekedtünk, hanem célunk az azometin-ilidek előnyös alkalmazásának bemutatása volt, amely így az egyes esetekben egy-egy kulcsintermedier előállítását jelentette. Doktori disszertációm második felében az azometin-ilidek 1,7-elektrociklizációs reakcióit vizsgáltam. Kísérleteim elsődleges célja a módszer általános felhasználhatóságának bemutatása volt. Elképzelésünk szerint, ha különféle heterociklusokat megfelelő funkcióscsoportokkal látunk el, majd azt követően ezeket kihasználva elektrociklizációra késztetjük, így egy azepin gyűrűt kapcsolhatunk hozzá igen egyszerű módon. Mivel munkám egyes területei nem a célvegyületek, hanem az előállítási módszer szempontjából kapcsolódnak össze, ezért az egyes témáknál külön-külön röviden ismertetem a megfelelő vegyületcsaláddal kapcsolatos fontosabb tudnivalókat. Célkitűzés Alkaloidszármazékok szintézise azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddícióinak felhasználásával -Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása: Egy Dél-Amerikában őshonos növény, a Martinella iquitosensis alkaloidjait, a martinellint és a martinellán savat 1995-ben sikerült izolálni a rck kutatóinak. Vizsgálatok kimutatták e vegyületek bradikinin B 1 és B 2 receptor antagonista hatását, valamint hisztaminerg, α1-adrenerg és izomreceptorokon kiválasztott aktivitását is. Számos kutatócsoport kezdte meg a munkát szerte a világon az alkaloid gyűrűrendszerének és magának a biológiailag aktív molekulának a szintézise érdekében, váltakozó sikerrel. A martinellin alkaloidok gyűrűrendszerének felépítését a tanszéki kutatócsoportban sikerrel valósították meg. Ezt követően célul tűztük ki az analóg pirrolo[3,4-c]kinolin váz kialakítását is, mely sokkal kevésbbé vizsgált terület, 2
azonban azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakcióin keresztül viszonylag egyszerűen felépíthetőnek látszott. -Benzopirano[3,4-c]pirrolidin származékok előállítása: A közelmúltban a Servier kutatói szelektív és hatásos dopamin D 3 receptor antagonisták után kutatva számos új benzopirano[3,4-c]pirrolidin származékot szintetizáltak és teszteltek. Mivel a szakirodalomban meglehetősen kevés adat található kromén illetve kumarin származékok cikloaddíciós reakcióit illetően, továbbá az eddig leírt, azometin-ilidek segítségével könnyen előállítható benzopirano[3,4-c]pirrolidin származékok ígéretes biológiai aktivitást mutattak, elhatároztuk, hogy kroménekből kiindulva, különböző azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakcióival további származékokat állítunk elő. Új heterociklusok előállítása elektrociklizációs reakciókkal -Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása 1,5-dipoláris ciklizációval: A 2-klór-kinolin-3-karbaldehidek az egymással szomszédos helyzetet elfoglaló két igen különböző reaktivitású funkcióscsoport miatt értékes szintézisintermedierek, így például fontos köztitermékei olyan fontos, biológiai aktivitással is bíró alkaloidok szintézisének is, mint a camptotechin, luotonin A, vagy a nothapodytine. Doktori munkám során ezekből az aldehidekből kiindulva kívántam az egyébként nehezen hozzáférhető pirrolo[3,4-c]kinolin származékokat előállítani, azometin ilidek 1,5-elektrociklizációs reakciójával. -Benz[5,6]azepino[4,3-b]indolok előállítása 1,7-dipoláris ciklizációval: 2-aril-3-formil-indolokból előállítható kiterjedt konjugációt tartalmazó dipólok sajátosságait részletesen is vizsgáltuk. Ezekben az azometin-ilidekben a hasonló kinolin származékoknál megfigyelt 1,5-elektrociklizációs folyamat bekövetkezése nem lehetséges, helyette egy 1,7-elektrociklizációs átalakulásra számítottunk. -1,7-Dipoláris ciklizáció nitro-csoport részvételével Indazol--oxidok új szintézise: Korábban, a tanszéki kutatócsoportban, a martinellin alkaloidok előállítására tett kísérletek során szarkozint, o-nitro-benzaldehidet és egy dipolarofilt (pl. metil-vinil-ketont, ill. etilakrilátot) benzolban vagy toluolban forralva mindíg ugyanaz a két termék keletkezett, amelyekről már az első M-mérések után azonnal világossá vált, hogy egyik sem a várt pirrolidin cikloaddukt, hanem egy aril-oxazolidinnel, valamint egy indazol származékkal azonosíthatók. Doktori munkám során ezt az érdekes mellékreakciót egy kicsit részletesebben vizsgáltam, további alkalmazási területek után kutatva. 3
Eredmények Cikloaddíciós kísérletek: 1. Sikerrel valósítottam meg a martinellin-alkaloidok gyűrűrendszerével analóg pirrolo[3,4- c ]kinolin váz (3 ) első, preparatív értékű szintézisét. 4,6 A pirrolo[3,4-c]kinolin gyűrűrendszert azometin-ilidek fahéjsavészterek kettős kötésére történő 1,3-dipoláris cikloaddíciójával alakítottam ki és vizsgáltam az aromás gyűrűn elhelyezkedő helyettesítők hatását a reakció kimenetelére is (1. ábra). 4,6 C 2 C 2 (C 2 )n 4 3 2 1 C 2 Et 4 3 2 1 C 2 Et 1. ábra 1 A kinolin gyűrű felépítése egy az 1 cikloadduktban található nitro-csoport katalitikus redukcióját követő savkatalizált intramolekuláris acilezési reakcióban történt, mely minden vizsgált esetben jó termeléssel adta a célul kitűzött heterociklust (3) (2. ábra). 4,6 4 3 2 2 C 2 Et 1 Pd/C 2 4 3 2 2 C 2 Et 2 2. ábra PTSA Et 3 2 1 3 2. Kroménekből kiindulva, különböző azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakcióit felhasználva, benzopirano[3,4-c]pirrolidin származékokat szintetizáltam. 8,12 A cikloaddíciós kísérletekben dipolarofilként használt 3-nitro-kromén származékokat (6) a 3. ábra szerint állítottam elő. 8,12 4
3. ábra Az első cikloaddíciós kísérletek során a cikloadduktokat szarkozin vagy -benzil-glicin és paraformaldehid reakciójában állítottuk elő a megfelelő dipolarofil jelenlétében a dekarboxilezéses azometin-ilid előállítási módszert alkalmazva. A dipolarofil 2-es helyzetében elektronszívó hatású szubsztituensek egyértelműen gyorsítják, míg az elektronküldők lassítják a reakciót (4. ábra). 8,12 2 1 C 2 C 2 C 2 + (C 2 ) n 2 + toluol forralás 6 7 4. ábra 2 1 2 Egy másik kísérletsorozatban a cikloadduktokat úgy nyertem, hogy a 3-nitro-kroméneket (6) Schiff-bázisokból (8) ezüstacetát és trietil-amin jelenlétében előállítható dipólokkal reagáltattam (5. ábra). 8,12 5. ábra 5
Ezek után a szarkozin metil-észteréből és benzaldehidből előállítható azometin-ilidek cikloaddíciós reakcióit vizsgáltam. Ezzel a módszerrel benzopirano[3,4-c]pirrolidinek (10) sztereoszelektív előállítását igazoltam (6. ábra). 8,12 C 2 C 2 +C - 2 2 C 6 2 + 1 2 C 2 6. ábra 10 2 2 1 Végül, de nem utolsósorban a (11) izokinolinium só dehidrohalogénezésével nyerhető azometin-ilidek cikloaddíciós reakcióit vizsgáltam meg a 3-nitro-kroménekre. Minden vizsgált esetben egy diasztereomer volt izolálható jó termeléssel. Azonban levegő jelenlétében a képződött cikloadduktok hamar bomlásnak indultak és rövid idő alatt, fő tömegben 13 pirrol származékká alakultak. Ezért, e felismerést követően ezen vegyületek előállíthatóságát levegő kizárása mellett bizonyítottam (7.ábra). 8,12 6 2 + 1 2 11 Br C 2 Et 3 2 C 2 1 = 2 = - 2 2 C 12 1 2 13 7. ábra 6
Elektrociklizációs kísérletek: 3. Pirrolo[3,4-c]-kinolin származékokat állítottam elő 2-fenilkinolin-3- karbaldehidekből kiindulva 1,5-dipoláris ciklizációval. 5,10 Elsőként 2-fenilkinolin-3-karbaldehideket (17a-c) reagáltattam feleslegben vett szarkozinnal xilolban forralva. Ám várakozásunkkal ellentétben nem 1,7-, hanem egy 1,5-dipoláris ciklizáció játszódott le. A reakcióban elsődlegesen keletkező termékből az alkalmazott reakciókörülmények között spontán aromatizációval keletkező pirrolo[3,4-c]-kinolin származékokat (18a-c) kromatográfiás úton izoláltam közepes termeléssel (8. ábra). 5,10 2 C szarkozin xilol, 2 2 1 1 1 14a 1 = 2 = =Cl 14b 1 = 2 = =Cl 14c 1 = 2 = =Cl 17a 1 = 2 = = 17b 1 = 2 = = 17c 1 = 2 = = 2 1 15 16a 1 = 2 = 16b 1 = 2 = 16c 1 = 2 = 8. ábra 18a 1 = 2 = 18b 1 = 2 = 18c 1 = 2 = Igazoltam a reakció általánosítható voltát, megismételve a kísérleteket a 2-klór-kinolin-aldehidekből (14a-c) kiindulva. Az 1,5-dipoláris ciklizációt követően feltehetőleg az elsődlegesen keletkező 4-klór-2-metil-2,9b-dihidro-1-pirrolo[3,4- c]kinolin származékok spontán hidrolízisét követően kaptuk a 16a-c 2-metil-2,4,5,9btetrahidro-1-pirrolo[3,4-c]kinolin-4-onokat (8. ábra). 5,10 A fenti reakciókban az intermedierként fellépő azometin-ilidek (15) szerepének igazolásaképpen azokat -fenil-maleinimiddel cikloaddíciós reakcióba vittem. A 2-klórszármazékokból képződő cikloadduktok (19) szereoizomerjei kb. 1:1 arányban 7
képződtek, míg az egyetlen vizsgált fenilszármazék (17b) esetében az endo izomer keletkezett többségben (20) (9. ábra). 5,10 1 2 227a-c 236b C 1 2 C 2 =Cl = 1 2 242 1 2 231 9. ábra 4. Benz[5,6]azepino[4,3-b]indolokat állítottam elő 2-aril-3-formil-indolokból 1,7 - elektrociklizációval. 9 A 2-aril-3-formil-indolokból (21) előállítható, kiterjedt konjugációt tartalmazó dipólok sajátosságait is részletesen vizsgáltam. Ezekben az azometin-ilidekben a kinolin származékoknál megfigyelt 1,5-elektrociklizációs folyamat bekövetkezése nem lehetséges. A várt 1,7-elektrociklizációt követő 1,5-szigmatróp hidrogén-vándorlás során keletkező termékeket (23) oszlopkromatográfiás tisztítást követően elfogadható termeléssel izoláltam. (10. ábra). 8
1 21 1 = 22 1 = C 2 C 2 C 2 2 =,Bn 1 2 C 2 1 23 2 10. ábra 5. Sikerrel valósítottam meg indazol- -oxidok egy új szintézisét, 6,7 - dimetoxi - dihidroizokinolinok elektrociklizációjával. 7 A Tanszéken működő akadémiai kutatócsoport előzetes tapasztalataiból kiindulva, először is megvizsgáltuk a reakciót további o-nitro-benzaldehidekkel. Kimutattuk, hogy az aromás gyűrűn elhelyezkedő egyéb szubsztituensnek nincs befolyásoló szerepe, de a termelések minden esetben gyengébbek. A reakció -benzil-glicinnel is a várt két terméket adta. 1 2 C 2 + C 3 C 2 C 2 1 2 11. ábra 24 2 C 3 + 1 2 25 C 3 Annak érdekében, hogy bizonyítékot szerezzünk arra nézve, hogy nem egyedi reakcióval van dolgunk, további nitrocsoportot és azometin-ilidet tartalmazó, 8 π-elektronos rendszereket hoztam létre. Az elektrociklizációs kísérletet először a 6,7-dimetoxi-dihidroizokinolinból (277) 2-nitro-benzilkloriddal előállított kvaterner sóval (278) végeztem el. Az e vegyületből képződő azometin-ilid (279) reaktív dipolarofil, mint például -fenil-maleinimid jelenlétében, az 280 cikloadduktot adja, míg a dipolarofil nélkül az 282 indazol származékká alakul. Ebben az esetben formaldehid kihasadására nincs lehetőség, mivel az 281 oxadiazepin intermedierben ehhez szén-szén kötés hasadására lenne szükség (12. ábra). 9
27 Cl 2 Et 3 28 2 30 26 2 29 C 31 12. ábra 6. Sikerrel szintetizáltam indazol- -oxid származékokat 3,4-dialkoxi-1-(2- nitrofenil)-6,7-dihidroizokinolinokból kiindulva. 7 3,4-dialkoxi-1-(2-nitrofenil)-6,7-dihidroizokinolin származékokból (33) képzett izokinolinokat különféle alkilezőszerekkel, (allilbromid, brómecetsav metil-észter és benzilbromid) alkileztük, majd a kvaterner sókat (34) a szokásos körülmények között trietil-aminnal dehidrohalogéneztük. Mindhárom esetben hasonló átalakulások történtek, jó termeléssel állítottunk elő indazol--oxid származékokat. Érdekes módon, = C esetén a kilépő aldehid kellően reaktív C= dipolarofil ahhoz, hogy a jelenlévő 1,3-dipóllal cikloaddíciós reakcióba lépjen, mely az elektrociklizációs folyamattal párhuzamosan meg is történik (13. ábra). 10
1 1 2 1 1 Br Et 3 1 1 2 2 2 2 33 34 35 1 1 PCl 3 2 Et Et Ar C 2 C 2 ha = C 2 -C-C 2 1 1 -C 2 32 37 Ar= 2 2 36 13. ábra 7. ß-karbolinnal annelált indazol--oxidokat állítottam elő elektrociklizációs úton. 7,11 A reakció az analóg ß-karbolin származékokra is kiterjeszthető volt. Triptaminból az 1-(2-nitro-aril)-ß-karbolin (39) két lépésben előállítható volt, ebből allilbromidos kvaternerezést követő dehidrohalogénezéssel jó termeléssel jutottunk a ß-karbolinnal annelált indazol--oxidhoz (43). (14. ábra) PCl 3 2 38 39 40 2 C 2 =CC 2 Br Br 2 Et 3 2 -C 2 =CC 41 42 43 14.ábra 11
KÖZLEMÉYEK 1. yerges, M.; Fejes, I.; Virányi, A.; Groundwater, P.W.; Tõke, L.; A ew Convenient Synthesis of 2-Dimethylamino-1-Arylethanols Synthesis 2001, 1479.(IF:1,985) 2. yerges, M.; Fejes, I.; Virányi, A.; Groundwater, P.W.; Tõke, L.; Synthesis of Indazole--xides via the 1,7-Electrocyclisation of Azomethine Ylides Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5081-3. (IF:2,280) 3. yerges, M.; Virányi, A.; Pintér, Á.; Tõke, L.; 1,7-Electrocyclisations of Stabilised Azomethine Ylides Tetrahedron Lett., 2003, 44, 793. (IF:2,326) 4. Pintér, Á.; yerges, M.; Virányi, A.; Tõke, L.; Synthesis of Pyrrolo[3,4-c]quinolines by 1,5-Electrocyclisation of on-stabilised Azomethine Ylides Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2343. (IF:2,326) 5. yerges, M.; Virányi, A.; Tõke, L.; A Convenient Synthesis of Pyrrolo[3,4- c]quinolines eterocyclic Communication, 2003, 239. (IF:0,342) 6. Virányi, A.; yerges, M.; Blaskó, G.; Tőke L.; A Convenient Synthesis of Pyrrolo[3,4-c]quinolines Synthesis 2003, 2655. (IF:2,074) 7. yerges, M.; Virányi, A.; Zhang, W.; Groundwater, P.W.; Blaskó, G.; Tõke, L.; Synthesis of Indazole--xides via the 1,7-Electrocyclisation of Azomethine Ylides - Tetrahedron 2004, 60, 9937-9944. (IF:2,643) 8. yerges, M.; Virányi, A.; Marth G.; Dancsó A.; Blaskó G.; Tőke L.; 3- itrochromene Derivatives as 2π Components in 1,3-Dipolar Cycloadditions of Azomethine Ylides Synlett 2004, 2761. (IF:2,738) 9. yerges M., Pintér, Á. Virányi A., Bitter I., Tőke L.; Synthesis of Benz[5,6]azepino[4,3-b]indoles by 1,7-Electrocyclisation of Azomethine Ylides Tetrahedron Lett., 2005, 46, 377. (IF:2,477) 10. yerges, M.; Pintér, Á.; Virányi, A.; Blaskó, G.; Tõke, L.; Synthesis of Pyrrolo[3,4- c]quinolines by 1,5-Electrocyclisation of on-stabilised Azomethine Ylides Tetrahedron 2005, 61, 8199. (IF:2,477) 11. yerges, M.; Virányi, A.; Tóth, J.; Blaskó, G.; Tõke, L.; Synthesis of ew β- Carboline Derivatives via 1,7-Electrocyclisation of Azomethine Ylides - Synthesis 2006, 1273. (IF:2,333) 12. Virányi, A.; Marth G.; Dancsó A.; Blaskó G.; Tőke L.; yerges, M.; 3- itrochromene Derivatives as 2π Components in 1,3-Dipolar Cycloadditions of Azomethine Ylides Tetrahedron 2006, 62, 8720. (IF:2,817) 12