AZ ULTRAHANGGAL MÉRT MAGZATI MEDENCECSONTOK ÁLTAL BEZÁRT SZÖG ÉS A GYAKORI ANEUPLOIDIÁK KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS Doktori (Ph.D.) értekezés TÉZISEK Klinikai Orvostudományok: Magzati és újszülöttkori orvostudomány címu Ph.D. program keretében Írta: Dr. Belics Zorán Programvezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár Témavezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinika Budapest, 2005
1. BEVEZETÉS A chromosoma-rendellenességek megelozése fontos feladat, amelyre a társadalom igényt tart. A leggyakrabban eloforduló magzatai aneuploidiák közül, a 21-es, 18-as és 13-as trisomia számos jól definiált major és minor rendellenességgel társulhat, melyek a praenatalis ultrahangvizsgálat során viszonylag jó eséllyel kiszurhetok. Az ultrahangszurés hatásfokát tovább növelheti egyéb markerek praenatalis feltérképezése és kivizsgálása. Ezen utóbbi feltételezésbol kiindulva kíséreltem meg egy új ultrahangmarker megtalálását, mely reményeim szerint hozzájárulhat a magzati aneuploidiák praenatalis ultrahangszurések eredményesebbé tételéhez. Az értekezésben ismertetni kívánom mindazokat a tapasztalatokat, amelyeket a magzati medencecsontok által bezárt szög (csíposzög) ultrahangvizsgálatával és mérésével szereztem. Az értekezés tárgyát képezi azoknak az eredményeknek az elemzése, amelyeket az egészséges, valamint a 21-es, a 18-as és a 13-as trisomiás magzatok mért eredmények összehasonlításával kaptam. Tárgyalni kívánom a felmerült korlátokat és lehetséges mérési hibákat, amelyeket a vizsgálatok és az eredmények értékelése során tapasztaltam. 1
2. CÉLKITUZÉSEK 1. Ismertetni a medencecsontok által bezárt szög vizsgálatával és mérésével szerzett tapasztalataimat a leggyakrabban eloforduló magzati aneuploidiák (21-es, 18-as, 13-as trisomia) ultrahangszurésében: a) mérési metodika, b) ultrahangvizsgálat módja. 2. Statisztikai jellemzok alapján, külön-külön értékelni a szurovizsgálat használhatóságát a: a) a 21-es trisomia, b) a 18-as trisomia és a c) 13-as trisomia praenatalis ultrahangszurésében. 3. Meghatározni azt a határértéket (szög nagyságot), amely mellett a medencecsontok által bezárt szög a leheto legnagyobb hatékonysággal használható fel a magzati chromosoma -rendellenességek antenatalis ultrahangszurésében. 4. Megvizsgálni, hogy van-e különbség a különbözo terhességi korban (elso versus második trimester) elvégzett vizsgálatok eredményei között. 5. Meghatározni, hogy a terhességnek melyik az a legkorábbi idoszaka, amikor a magzati medencecsontok az ultrahangvizsgálat során vizualizálhatók, illetve az általuk bezárt szög mérheto. 6. Megvizsgálni, hogy a csíposzög nagyságában van-e kimutatható különbség a különbözo nemu magzatokban mért értékek között. 7. Értékelni a különbözo személyek által elvégzett vizsgálatok eredményeit, illetve meghatározni, hogy a vizsgálat milyen mértékben reprodukálható. 2
8. Meghatározni, hogy változik-e a medencecsontok által bezárt szög értéke a magzati csontos medence különbözo síkjaiban (cranio-caudalis irány), és meghatározni azt a síkot, amely a mérés szempontjából optimálisnak tekintheto. 9. Ismertetni azokat a leggyakoribb korlátokat és akadályokat, amelyek a ultrahangvizsgálat során megnehezíthetik vagy megakadályozhatják a magzati medencecsontok által bezárt szög mérését. 3. ANYAG ÉS MÓDSZER Prospektiv kohorsz tanulmány formájában 1999 és 2004 között, a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinikán, 1928 magzatban mértem meg a medencecsontok által bezárt szög nagyságát (a terhesség elso és második trimesterében történo ultrahangvizsgálatok során). Az ultrahangvizsgálatok 1999 és 2002 között Ultramark 4-es és Ultramark 9-es, 2002-tol GE Voluson 730PRO és Medison SA9900 vizsgálóberendezésekkel végeztem. A kismedence vizsgálata transversalis síkban történt, ahol a medencecsontok divergáló hyperechogen vonalként jelentek meg. Minden esetben fotódokumentációt készítettem. A képekhez csatoltam az aktuális írásos leletet. 2002-ig a fotódokumentáción végeztem el a méréseket, ahol meghosszabbítva a medencecsontokat, szögméro segítségével megmértem az azok által bezárt szög nagyságát. 2002-tol a csíposzöget közvetlenül a vizsgálat közben mértem meg. A medence transversalis síkjában a képet a freeze gomb segítségével kimerevítetve a készülékbe beépítet un. hip joint mérovel megmértem a 3
szög nagyságát. A korábbiakhoz hasonlóan minden vizsgálatnál készült fotódokumentáció, melyhez csatoltam az írásos leletet. A betegek vizsgálata anamnesticus adatok, AFP-érték és az esetleges chromosoma-vizsgálat eredményének ismeret nélkül történt. A terheseket nyomonkövettem, majd az adatok feldolgozása során áttanulmányoztam a terhesség kimenetelét, illetve a chromosoma-vizsgálat eredményét. Az anya életkorára, a terhességi korra, valamint a mért szög nagyságára vonatkozó adatok bemutatása az átlag és a szórás megadásával történt. Az adatgyujtést követoen, az adatok feldolgozása során ismerté vált magzati karyotypusok alapján beteg (21-es, 18-as és 13-as trisomiás magzatok) és egészséges (normális karyotypusu magzatok) csoportot állítottam fel. A 21-es trisomiás, a 18-as trisomiás és a 13-as trisomiás magzatoknál mért szög nagyságát összehasonlítottam az egészséges magzatokban mért szög értékével, a mért értékek alapján kiszámítottam a vizsgálat szenzitivitását, specificitását, pozitív és negatív prediktív értékét. Részletesen elemeztem, hogy hogyan változnak a vizsgálat mutatói a szöghatár függvényében (70-110 fok között). A vizsgálat eredményeinek szemléltetésére a ROC (Receiver Operating Characteristic) analízist alkalmaztam. A kétmintás Student-féle t-próba az egészséges és a 21-es, a 18-as és a 13- as trisomiás magzatokban mért szög nagyságának összehasonlítására szolgált. Az eredményt akkor tartottam szignifikánsnak, ha p <0,001. Az interobserver hiba meghatározására reprodukálhatósági vizsgálatot végeztem (n=43). Az adatok feldolgozása során összehasonlítottam két különbözo gestatiós korban mért szög értékét (n=44), valamint megvizsgáltam, hogy a különbözo nemu egészséges magzatok között kimutatható-e szignifikáns különbség a medencecsontok által bezárt szög 4
mért nagyságában (n=75). A statisztikai analízis során átlagértéket, szórást, variációs együtthatót számoltam és Bland-Altman tesztet használtam. Szignifikánsnak tekintettem a különbséget, ha a t-próba során p < 0,001 volt. A magzati csontos medence transversalis síkjáról cranio-caudalis irányban sorozatfelvételeket is készítettem. 4. EREDMÉNYEK Az 1928 vizsgált magzatból a disszertációban 1836 esetet (95,23%) dolgoztam fel. A tanulmányból 92 esetet (4,77%) zártam ki. Az 1836 vizsgált magzatból, 1754 magzat (95,53%) volt egészséges. 82 magzatnál (4,47%) citogenetikai vizsgálatokkal igazolt chromosomarendellenesség állt fenn: 21-es trisomia (n=50), 18-as trisomia (n=16), 13-as trisomia (n=11), egyéb chromosoma-rendellenesség (n=5). Az egyéb chromosoma-rendellenességek közé tartozó öt esetet kizártam a vizsgálatokból. Az 1836-ból 1240 esetben (67,54%) történt cytogenetikai diagnosztikai vizsgálat. A fennmaradó esetekben a szülészeti dokumentációból szereztem meg a terhesség kimenetelére vonatkozó adatokat. A vizsgálat idején az átlagos anyai életkor a 21-es trisomiás magzatokat viseloknél 36,24 ± 7,07 év volt (15-46 év között). A 18-as trisomiás magzatokat viseloknél az átlagos anyai életkor 36,44 ± 6,80 év volt (26-45 év között), a 13-as trisomiás magzatokat viseloknél pedig 33,90 ± 6,49 év volt (27-44 év között). Az egészséges magzatokat viseloknél az anyai átlag életkor 29,76 ± 5,27 év volt (15-49 év között). Az átlagos terhességi kor egészséges magzatok esetében 19,11 ± 3,17 hét (11-24,6 hét között), 21-es trisomiás magzatok esetében 20,41 ± 2,51 hét 5
(13,2-24,2 hét között), 18-as trisomiás magzatok esetében 20,05 ± 2,29 hét (14-23 hét között), 13-as trisomiás magzatok esetében 20,56 ± 2,12 hét (18-24,4 hét között) volt. A medencecsontok által bezárt szög nagyságának átlaga az egészséges magzatoknál 63,99 o ± 14,25 o volt (24,1-108 o között). A vizsgálat trisomiás magzatokban a medencecsontok által bezárt szög átlagára vonatkoztatva a következo értékeket mértem:? 21-es trisomia: 90,71 o ± 14,50 o (50,5-118,0 o között)? 18-as trisomia: 73,46 o ± 25,11 o (46,7-158,0 o között)? 13-as trisomia: 75,64 o ± 16,56 o (51-105,5 o között) A kétmintás Student-féle t-próba elvégzésekor a következo eredményeket kaptam: 21-es trisomia: p < 0,001; 18-as trisomia: p = 0,153, 13-as trisomia: p = 0,043 Tanulmányomban a szurovizsgálatot érzékenységével (szenzitivitás), fajlagosságával (specificitás), pozitív és negatív elojelzo (prediktív) értékével (PPÉ és NPÉ) jellemeztem. Az adatok elemzése során összehasonlítottam a 70 o, 75 o, 80 o, 85 o, 90 o, 95 o, 100 o, 105 o és 110 o szög mint határszög esetén kapott eredményeinket is (1. A-B-C táblázat). 6
1. táblázat. 70 o -110 o szög esetén számított szenzitivitás, specificitás, pozitív és negatív prediktív értékek 21-es (a), 18-as (b) és 13-as (c) trisomia esetén (PPÉ: pozitív prediktív érték, NPÉ: negatív prediktív érték, FPR: álpozitív arány) 1/A 21-as trisomia 70 0 75 0 80 0 85 0 90 0 95 0 100 0 105 0 110 0 Szenzitivitás 92,00 88,00 82.00 72,00 60,00 38,00 26,00 12,00 8,00 Specificitás 65,51 75,83 85,97 92,36 97,15 98,96 99,54 99,89 100,00 PPÉ 7,07 9,40 14,28 21,18 37,50 45,24 61,90 75,00 100,00 NPÉ 99,55 99,55 99,41 99,75 98,84 98,24 97,92 97,00 97,44 FPR 34,49 24,17 14,03 7,64 2,85 1,04 0,46 0,11 0,00 1/B 18-as trisomia 70 0 75 0 80 0 85 0 90 0 95 0 100 0 105 0 110 0 Szenzitivitás 50,00 37,50 18,75 18,75 6,25 6,25 6,25 6,25 6,25 Specificitás 65,51 75,83 85,97 92,36 97,15 98,96 99,54 99,89 100,00 PPÉ 1,30 1,39 1,20 2,19 1,96 4,17 11,11 33,33 100,00 NPÉ 99,31 99,25 99,14 99,20 99,13 99,14 99,15 99,15 99,15 1/C 13-as trisomia 70 0 75 0 80 0 85 0 90 0 95 0 100 0 105 0 110 0 Szenzitivitás 54,54 54,54 36,36 36,36 18,18 9,09 9,09 9,09 9,09 Specificitás 65,51 75,83 85,97 92,36 97,15 98,96 99,54 99,89 100,00 PPÉ 0,98 1,39 1,60 2,89 3,85 4,17 11,11 33,33 100,00 NPÉ 99,57 99,62 99,54 99,57 99,48 99,43 99,43 99,43 99,43 A különbözo nemu magzatokban mért csíposzög nagyságának összehasonlítása során, a vizsgált 75 egészséges magzatból 31 leány (41,33%), 44 magzat (58,67%) pedig fiú volt. A Student-féle t-próba 7
alapján a különbözo nemu magzatokban mért csíposzög értékek között szignifikáns különbség nem mutatható ki (p = 0,091). A reprodukálhatósági vizsgálatokat két különbözo vizsgáló személy (n=43) által mért értékek alapján végeztem el. Az elvégzett Student-féle t-próba eredménye szerint a két csoport között szignifikáns különbség nem mutatható ki (p = 0,104). 44 esetben végeztem el a vizsgálatot két különbözo terhességi korban. A Student-féle t-próba eredménye alapján a két csoportban mért csíposzög értékei között statisztikailag szignifikáns különbség nem igazolható. 5. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK 1/a. Megállapítottam, hogy a medencecsontok által bezárt szög nagyságának mérése kizárólag a magzat medencéjének haránt (transversalis) metszeti síkjában lehetséges. 1/b. A csíposzög mérése hüvelyi és hasi úton történo ultrahangvizsgálat során egyaránt elvégezheto. 2/a. A terhesség elso és második harmadában (11-24. héten, elso és második ultrahangszurés) elvégzett ultrahangvizsgálat során a magzati medencecsontok által bezárt szög mért értékei 21-es trisomiában a hasonló terhességi korban lévo egészséges magzatokénál nagyobbak, a köztük lévo különbség szignifikáns eltérést mutat. 2/b. A medencecsontok által bezárt szög mérése nem használható a 18-as trisomia ultrahang-szurésében. Vizsgálati eredményeim szerint, az egészséges és a 18-as trisomiás magzatokban mért szög nagysága között nem mutatható ki szignifikáns különbség. 8
2/c. Az egészséges és a 13-as trisomiás magzatokban mért szög nagysága között, hasonlóan a 18-as trisomiához, nem sikerült kimutatnom szignifikáns különbséget. Ezek alapján a medencecsontok által bezárt szög nagyságának ultrahangvizsgálata és mérése nem használható fel a 13-as trisomia ultrahangszurésében. 3. Amennyiben a szög kóros határértékének a 90 fokos szöget adjuk meg, a vizsgálat specificitása 60,00%, szenzitivitása 97,15%, azonban eredményeim alapján megfontolandó a 85 fokos határérték használata is. 4. A terhességi kor függvényében elvégzett vizsgálatok eredményei szerint a különbözo terhességi korban elvégzett mérések eredményei között nem mutatható ki szignifikáns különbség, tehát elméletileg hasonló hatásfokkal végezheto el a szurés az elso trimester során, mint a második folyamán. Ebben a tekintettben további vizsgálatok elvégzését tartom szükségesnek. 5. Megállapítottam, hogy a medencecsontok által bezárt szög a terhesség 11. hetétol válik mérhetové. 6. Nem mutatható ki szignifikáns különbség a leány- és fiúmagzatokban mért csíposzög értékei között, tehát a medencecsontok által bezárt szög értéke nem mutat összefüggést a magzat nemével. 7. Az elvégzett reprodukálhatósági vizsgálatok adatai alapján a mért szög nagyságának értéke a vizsgálatot végzo személy függvényében számottevoen nem változik. 8. A szög nagysága szoros összefüggést mutat a magzati medence adott mérési síkjának magasságával, aminek pontos meghatározásához további vizsgálatokra van szükség. Számításaim alapján, jelenleg a mérés elvégzéséhez a medence középso síkját tartom optimálisnak. 9
9. A medencecsontok által bezárt szög mérésének korlátai:? a nem megfelelo medence síkban elvégzett méréssel a fals eredmények aránya emelkedik,? az úgynevezett "szalámi jelenséggel" a kialakult kép torzul, így a mért szög értéke pontatlan lesz,? a magzat kedvezotlen méhen belüli elhelyezkedése, oligo-, vagy anhydramnion, illetve vaskos anyai hasfal esetén a vizsgálat nehezen végezheto el. Az értekezés témájában megjelent saját közlemények 1. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Barakonyi E., Német J., Papp Z. (2000) Sonographic measurement of the fetal iliac angle as a marker for trisomy 21. Fetal Diagn Ther 15, 373-374. 2. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Barakonyi E., Német J., Siposné Radványi Zs., Pászkányné Jenei K., Hozsdora A. (2000) A medencecsontok (os ilii) által bezárt szög mérésének jelentosége a Down syndroma szurésében. Magy Noorv L 63, 395-398. 3. Belics Z. (2003) Sonographic measurement of the fetal iliac angle and fetal nasal bone length: markers for trisomy 21 in the second trimester. Ultrasound Rev Obstet Gynecol 3, 273-279. 4. Belics Z., Beke A., Csabay L., Szabó I., Papp Z. (2003) Mesure de l angle iliaque foetal pour les trisomies 21, trisomies 18 et trisomies 13. Journal Mensuel D Echographie 7/8, 647-650. 5. Belics Z., Beke A., Csabay L., Szabó I., Papp Z. (2003) Sonographic measurement of the fetal iliac angle in trisomy 21, 18 and 13. Fetal Diagn Ther 18, 47-50. 10
6. Belics Z., Csabay L., Beke A., Szabó I., Fekete T., Papp Z. (2003) Az ossa ilii által bezárt szög mérésével szerzett tapasztalataink a 18- as trisomia ultrahag-szurésében. Magy Noorv L 66, 163-166. 7. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Beke A., Fekete T., Halmos A., Papp Z. (2004) Prenatal sonographic measurement of the fetal iliac angle during the second trimester of the pregnancy. In Papp Z., Rodeck C. (ed.) Recent advances in prenatal genetic diagnosis. Medimond International Proseedings, 115-118. 8. Belics Z., Papp Z. (2005) Ultrasound markers of aneuploidy int he first trimester. In Kurjak A., Arenas J.B. (ed.) Donald School Textbook of Transvaginal Sonography. Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd, New Delhi, 63-74. Az értekezésben fel nem használt saját közlemények 1. Inovay J., Sztanyik L., Dévényi N., Hidvégi J., Szendei Gy., Belics Z. (1996) Polycystás ovarium syndroma laparoszkópos kezelése. Kezdeti eredményeink és tapasztalataink. Magy Noorv L 59, 373-378. 2. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Joó J. (1997) Köldökzsinórcysta a terhesség elso trimeszterében. Lege Aartis Medicinae 7, 648-648. 3. Inovay J., Ádám Zs., Belics Z., Papp Z. (1997) Myoma-enucleatio szerepe az infertilitás kezelésében. Magy Noorv L 60, 17-21. 4. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Cesko I., Hruby E., Belics Z., Papp Z. (1998) Súlyos bal szívfél fejlodési rendellenesség és súlyos magzati arrhythmia egyazon családban - véletlen társulás? Orv Hetil 139, 767-773. 11
5. Belics Z. (2001) A magazat thoraco-abdominalis rendellenességei. In Tóth Z., Papp Z. (szerk.) Szülészet-nogyógyászati ultrahangdiagnosztika. White Golden Book, Budapest, 170-188. 6. Szabó I., Csabay L., Belics Z., Fekete T., Papp Z. (2002) A méh vérkeringésének transvaginalis színes Doppler-ultrahangvizsgálata méhen kívüli terhességben. Magy Noorv L 65, 259-265. 7. Belics Z., Csapó Zs., Szabó I., Pápay J., Szabó J., Papp Z. (2003) Large gastrointestinal stromal tumor presenting as an ovarian tumor. J Reprod Med 48, 655-658. 8. Szabó I., Csabay L., Belics Z., Fekete T., Papp Z. (2003) Assessment of uterine circulation in ectopic pregnancy by transvaginal color Doppler. Eur J Obstet Gyn Reprod Biol 106, 203-208. 9. Belics Z., Papp Z. (2003) Ovariumtumor klinikai képét utánozó, a colon transversumból kiinduló gastrointestinalis stromatumor. Szende B., Schaff Zs., Zalatnai A. (szerk.) Klinikopatológiai esettanulmányok Medicina, Budapest, 135-140. 10. Joó J.G., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus kóreredete 230 prenatalisan diagnosztizált eset kapcsán I. Magy Noorv L 67, 131-136. 11. Joó J.G., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus kóreredete 230 prenatalisan diagnosztizált eset kapcsán II. Magy Noorv L 67, 257-264. 12. Beke A., Joó J.G., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Bán Z., Belics Z., Fekete T., Barakonyi E., Papp Z. (2004) Ultrasound minor and major anomalies detected in fetus with aneuploidies in second trimester. In Papp Z., Rodeck C. (ed.) Recent advances in prenatal genetic diagnosis. Medimond International Proseedings, 109-113. 12
13. Belics Z. (2005) A magzatvíz körfolgalmának zavarai. In Rigó J. Jr., Papp Z. (szerk.) A várandós no gondozása. Medicina, Budapest, 345-350. Az értekezés témájával kapcsolatos idézheto saját eloadáskivonatok I. Belics Z., Csabay L., Beke A., Szabó I., Papp Z. (2002) Sonographic measurement of the fetal iliac angle: a new marker for the prenatal detection of trisomy 21? Fetal Diagn Ther 17S, 51-51. II. Belics Z., Csabay L., Beke A., Szabó I., Papp Z. (2002) Felhasználható-e az ossa ilii által bezárt szög mérése a 21-es trisomia ultrahangszurésében? Nogyógyászati és Szülészeti Továbbképzo Szemle 4S 25-25. III. Belics Z., Beke A., Fekete T., Csabay L., Szabó I., Papp Z. (2003) Prenatal sonographic measurement of the fetal iliac angle in trisomy 21, 18 and 13 Ultrasound Obstet Gynecol 22S, 89-89. Az értekezésben fel nem használt saját eloadáskivonatok I. Kohalmi B., Kulka J., Kiss I., Belics Z., Demeter A., Görbe É., Jeager J (2002) Cystic duplication in the intestinal tract of the newborn infant Fetal Diagn Ther 17S, 53-53. II. Kohalmi B., Kulka J., Kiss I., Belics Z., Demeter A., Görbe É., Jeager J (2002) Újszülöttkori cysticus bélduplicatio. Nogyógyászati és Szülészeti Továbbképzo Szemle 4S 82-82. 13
III. Csabay L., Jenei K., Hargitai B., Fekete T., Belics Z., Halmo s A., Szabó I., Barakonyi E., Sipos Zs., Lázár L., Bán Z., Papp Z. (2004) Case of exomphalos complicated with umbilical cord teratoma. Ultrasound Obstet Gynecol 24S, 360-360. 14