I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER NEVE Cholib 145 mg/20 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy filmtabletta 145 mg fenofibrátot és 20 mg szimvasztatint tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok): Egy filmtabletta 160,1 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában), 145 mg szacharózt, 0,7 mg szójalecitint (E322) és 0,17 mg narancssárga FCF élelmiszer-színezéket (E110) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Ovális, mindkét oldalán domború, sárgásbarna színű, 19,3 9,3 mm méretű filmtabletta, lekerekített élekkel, egyik oldalán 145/20 felirattal, másik oldalán az Abbott emblémával. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Cholib kevert dyslipidaemiában szenvedő, magas cardiovascularis kockázatú felnőtt betegek számára a diéta és a testmozgás melletti adjuváns kezelésként javallott a trigliceridszint csökkentése és a HDL-C-szint növelése céljából olyan esetekben, amikor az LDL-C-szint a szimvasztatin-monoterápia megfelelő dózisával megfelelően kontrollálható. 4.2 Adagolás és alkalmazás A hyperlipidaemia kiváltó okát, például a nem kontrollált 2-es típusú diabetes mellitust, hypothyreosist, nephrosis syndromát, dysproteinaemiát, obstruktív májbetegséget, gyógyszeres kezelést (pl. oralis ösztrogének), alkoholizmust megfelelően kezelni kell, mielőtt a Cholib-terápiáról döntés születne, továbbá a beteget standard koleszterin- és triglicerid-csökkentő diétára kell állítani, amelyet a kezelés alatt végig fenn kell tartani. Adagolás A javasolt adag napi egy tabletta. A betegnek kerülnie kell a grépfrútlé fogyasztását (lásd 4.5 pont). A terápiás választ a szérumlipidértékek meghatározásával kell monitorozni (összkoleszterin (TC), LDL-C, trigliceridek (TG)). Idős (65 éves vagy idősebb) betegek esetén Nincs szükség az adagolás módosítására. A szokásos adag javasolt, kivéve ha olyan csökkent vesefunkció áll fenn, ahol a becsült glomeruláris filtrációs ráta < 60 ml/perc/1,73 m 2, amikor a Cholib ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A Cholib ellenjavallt közepes fokú vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akiknél a becsült glomeruláris filtrációs ráta < 60 ml/perc/1,73 m 2 (lásd 4.3 pont). 2

A Cholib elővigyázatosan alkalmazandó enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknél a becsült glomeruláris filtrációs ráta 60 és 89 ml/perc/1,73 m 2 között van (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A Cholibot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek körében, ezért ebben a populációban alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Cholib alkalmazása ellenjavallt 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.3 pont). Egyidejűleg alkalmazott terápia Ha a betegek elbasvir vagy grazoprevir tartalmú készítményeket szednek a Cholibbal egyidejűleg, akkor a szimvasztatin adagolása nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. (Lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja A tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad összetörni vagy szétrágni. A gyógyszert étkezéskor, de étkezéstől függetlenül is be lehet venni (lásd 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, földimogyoróval, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.4 pont). Ismert fényérzékenység vagy fototoxikus reakció fibrátokkal vagy ketoprofennel történő kezeléskor. Aktív májbetegség vagy a szérumtranszaminázok ismeretlen eredetű, tartósan emelkedett szintje. Ismert epehólyag-betegség. Krónikus vagy akut pancreatitis, kivéve a súlyos hypertriglyceridaemia következtében fellépő akut pancreatitist. Közepes fokú vagy súlyos veseelégtelenség (becsült glomeruláris filtrációs ráta < 60 ml/perc/1,73 m2). Fibrátok, sztatinok, danazol, ciklosporin vagy erős citokróm P450 (CYP) 3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Glecaprevir/pibrentasvir egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Gyermekek (18 évesnél fiatalabbak). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Sztatinok és/vagy fibrátok hatására kialakuló myopathia és/vagy rhabdomyolysis az egyéni kórtörténetben, vagy a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó, igazolt kreatin-foszfokináz-emelkedés korábbi sztatinkezelés alatt (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Izomzat Vázizomrendszeri toxicitást beleértve veseelégtelenséggel járó vagy a nélküli rhabdomyolysis eseteit is jelentettek lipidcsökkentő hatóanyagok (pl. fibrátok vagy sztatinok) alkalmazásakor. Ismert, hogy a sztatinokhoz és fibrátokhoz kapcsolódó myopathia kockázata az egyes összetevők dózisával és a fibrát jellegével áll összefüggésben. Szállítófehérjék csökkent funkciója A hepatikus OATP szállítófehérjék csökkent funkciója növelheti a szimvasztatin szisztémás expozícióját, így növekedhet a myopathia és a rhabdomyolysis kockázata. A funkciócsökkenés előfordulhat kölcsönhatásba lépő gyógyszerek (pl. ciklosporin) okozta gátlás következtében, vagy olyan betegeknél is, akik SLCO1B1 c.521t>c genotípus hordozók. 3

A kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló SLCO1B1 gén allélt (c.521t>c) hordozó betegek esetében megnő a szimvasztatin szisztémás expozíciója, ami növeli a myopathia kockázatát. A nagy dózisú (80 mg) szimvasztatinnal járó myopathia kockázat általában 1% körül van, genetikai vizsgálat nélkül. A SEARCH klinikai vizsgálat eredményei alapján a homozigóta C allél hordozóknál (más néven CC), akiket 80 mg szimvasztatinnal kezeltek, az egy éven belüli myopathia kockázata 15%, míg a heterozigóta C allél hordozók (CT) esetében a kockázat 1,5%. Ugyanez a kockázat 0,3% azoknál a betegeknél, akik a leggyakoribb genotípussal (TT) rendelkeznek (lásd 5.2 pont). Immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. A gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére irányuló lépések Az izomtoxicitás kockázata nőhet, ha a Cholibot másik fibráttal, sztatinnal, niacinnal, fuzidinsavval vagy bizonyos más hatóanyagokkal alkalmazzák egyidejűleg (a specifikus kölcsönhatásokat lásd a 4.5 pontban). Ha Cholib és lipidmódosító dózisú ( 1 g/nap) niacin (nikotinsav) vagy niacin tartalmú gyógyszer kombinált terápiáját kívánja alkalmazni az orvos, alaposan mérlegelni kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat, és a betegeknél gondosan monitorozni kell az izomfájdalom, -érzékenység,-gyengeség által okozott bármilyen panaszt vagy tünetet, különösen a kezelés kezdeti hónapjaiban, illetve bármely gyógyszer dózisának növelésekor. A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata jelentősen nő potens (CYP) 3A4-inhibitorok és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). A szimvasztatin a BCRP (Breast Cancer Resistant Protein) efflux transzporter egyik szubsztrátja. BCRP-gátlók (pl. elbasvir vagy grazoprevir) egyidejű alkalmazása a szimvasztatin emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia magasabb kockázatához vezethet, emiatt a felírt dózis függvényében megfontolandó a szimvasztatin dózisának módosítása. Az elbasvir és a grazoprevir egyidejű alkalmazását a szimvasztatinnal nem tanulmányozták, ettől függetlenül a szimvasztatin adagolása nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg elbasvir vagy grazoprevir tartalmú készítményt szednek (lásd a 4.5 pont). A myopathia kockázata megnő a plazma HMG-CoA reduktáz inhibitoraktivitásának magas szintje miatt (pl. emelkedett szimvasztatin és szimvasztatinsav plazmaszintek), ami részben a kölcsönhatásba lépő gyógyszereknek köszönhető, mivel azok a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzporterek útvonalait befolyásolják (lásd 4.5 pont). A Cholibot nem szabad fuzidinsavval együtt alkalmazni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin+fuzidinsav kombinációt kaptak (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatinkezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomfájdalom, -érzékenység, -gyengeség által okozott bármilyen panaszt vagy tünetet észlel. A sztatinkezelést a fuzidinsav utolsó adagja után hét nappal lehet újból megkezdeni. Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség például súlyos fertőzések kezelésekor, a Cholib és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani. A kreatin-kináz mérése A kreatin-kinázt nem szabad megerőltető testmozgás után, illetve a kreatin-kináz emelkedését vélhetően okozó más tényező fennállásakor mérni, mert ez megnehezíti a kapott értékek értelmezését. Ha a kiindulási kreatin-kináz-szint jelentősen magas (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó), a szintet az eredmények megerősítése érdekében 5 7 nappal később újból meg kell mérni. 4

A kezelés előtt Mindazon betegeket, akiknél most kezdik a kezelést vagy emelik a szimvasztatinadagot, tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról, és figyelmeztetni kell őket arra, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, -érzékenységet vagy -gyengeséget tapasztalnak. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. A kiindulási referenciaérték megállapítása érdekében meg kell mérni a kreatin-kinázszintet a kezelés megkezdése előtt az alábbi esetekben: Idősek ( 65 év) Női nem Vesekárosodás Nem kontrollált hypothyreosis Hypalbuminaemia Örökletes izomrendellenességek a személyes vagy a családi kórtörténetben Izomtoxicitás sztatinnal vagy fibráttal történő kezelés során a kórtörténetben Alkoholabusus Ilyen esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnyökhöz képest, és klinikai monitorozás javasolt. Kiindulási referenciaérték megállapítása érdekében meg kell mérni a kreatin-foszfokináz-szintet, és klinikai monitorozás javasolt. Ha a beteg korábban már tapasztalt izom-rendellenességet valamely fibrát vagy sztatin alkalmazásakor, az ezekkel azonos osztályba tartozó bármely más gyógyszerrel való kezelést elővigyázatosan szabad csak megkezdeni. Ha a kiindulási kreatin-kináz-szint jelentősen magas (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó), a kezelést nem szabad megkezdeni. Ha bármilyen okból myopathia gyanúja merül fel, a kezelést meg kell szakítani. Elektív nagyműtét előtt pár nappal, illetve jelentős belgyógyászati vagy sebészeti betegség bekövetkeztekor a Cholib-terápiát átmenetileg le kell állítani. Májbetegségek Szimvasztatinnal vagy fenofibráttal kezelt betegeknél néhány esetben a transzaminázszintek emelkedéséről számoltak be. Az ilyen esetek többségében a szintemelkedés átmeneti és kismértékű volt, tüneteket nem okozott, és nem tette szükségessé a kezelés leállítását. A transzaminázszinteket monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 12 hónapjában 3 havonta, majd később is rendszeresen. Figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél megemelkednek a transzaminázszintek, és le kell állítani a kezelést, ha az aszpartát-aminotranszferáz (AST) (más néven szérum-glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz, SGOT) és az alaninaminotranszferáz (ALT) (más néven szérum-glutamát-piruvát-transzamináz, SGPT) szintje a normálérték felső határának 3-szorosa fölé emelkedik. Ha hepatitisre utaló tünetek jelennek meg (pl. sárgaság, pruritus) és laboratóriumi vizsgálatok is igazolják a diagnózist, a Cholib-terápiát le kell állítani. A Cholibot elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak. Pancreatitis Pancreatitisről számoltak be fenofibrátot szedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.8 pont). Ez a következőket jelenheti: a hatásosság hiánya súlyos hypertriglyceridaemiában szenvedő betegek esetében, indukált 5

pancreasenzim-emelkedés vagy a ductus choledochus elzáródását okozó epekő- vagy sludgeképződéssel összefüggő másodlagos jelenség. Vesefunkció A Cholib ellenjavallt közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.3 pont). A Cholib elővigyázatosan alkalmazandó enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknél a becsült glomeruláris filtrációs ráta 60 és 89 ml/perc/1,73 m2 között van (lásd 4.2 pont). A szérumkreatinin-szint reverzibilis emelkedését jelentették fenofibrát-monoterápiában vagy sztatinnal kombinált terápiában részesülő betegek esetében. A szérumkreatinin emelkedése idővel általában megállt egy stabil szinten, nem volt jele a szérumkreatinin további emelkedésének a hosszú távú terápia során, és a kezelés befejezése után visszatért a kiindulási szintre. Klinikai vizsgálatok során a betegek 10%-ánál észleltek a kiindulási értékhez képest 30 µmol/l mértéket meghaladó kreatininszint-emelkedést fenofibrát és szimvasztatin együttes alkalmazásakor, míg sztatin-monoterápia esetén ez 4,4% volt. A kombinált terápiában részesülő betegek 0,3%-ánál tapasztaltak klinikailag jelentős, 200 µmol/l fölötti értéket elérő kreatininszint-emelkedést. A kezelést meg kell szakítani, ha a kreatininszint 50%-kal meghaladja a normálérték felső határát. A kezelés megkezdése utáni 3 hónapban, majd később is javasolt a kreatininszint rendszeres monitorozása. Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség eseteiről számoltak be néhány sztatin és fenofibrát esetében, különösen a hosszú távú terápiák kapcsán (lásd 4.8 pont). A megjelenő tünetek közé tartoznak a következők: dyspnoe, nem produktív köhögés, az általános egészségi állapot romlása (kimerültség, fogyás, láz). Ha egy betegnél az interstitialis tüdőbetegség kialakulásának gyanúja merül fel, a Cholib-terápiát le kell állítani. Diabetes mellitus Bizonyos jelek azt valószínűsítik, hogy a sztatinok gyógyszercsoportja növeli a vér glükózszintjét, és egyes betegeknél, akiknél magas a diabetes kialakulásának kockázata, a hyperglykaemiának olyan szintje jelentkezhet, amikor előírások szerinti diabetes kezelés indokolt. A kockázatot azonban ellensúlyozza és meghaladja a sztatinok előnyös hatása (a vascularis kockázat csökkentése), ezért ez nem lehet a sztatinkezelés leállításának indoka. A kockázati csoportba tartozó betegeket (éhomi glükóz: 5,6 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszintek, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikailag és biokémiailag is monitorozni kell. Vénás thromboemboliás események Az ún. FIELD vizsgálatban a tüdőembólia incidenciájának statisztikailag szignifikáns emelkedésről számoltak be (0,7% a placebocsoportban, 1,1% a fenofibrátcsoportban; p=0,022), továbbá a mélyvénás thrombosis incidenciájának statisztikailag nem szignifikáns emelkedését észlelték; placebócsoport: 1,0% (48/4900 beteg) versus fenofibrátcsoport: 1,4% (67/4895 beteg); p=0,074. A vénás thrombosisos események fokozott kockázata a thrombosis kockázati tényezői közé tartozó magasabb homociszteinszinttel és más, azonosítatlan tényezőkkel állhat kapcsolatban. Ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Ezért elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek tüdőembólia szerepel a kórtörténetében. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 6

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Ez a gyógyszer narancssárga FCF élelmiszer-színezéket (E110) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Cholibbal. Monoterápiákkal kapcsolatos kölcsönhatások CYP 3A4- inhibitorok A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 szubsztrátja. Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG Co-A reduktáz inhibitoraival történő potenciális kölcsönhatásokhoz. Gyógyszerek és gyógynövény-készítmények, amelyek bizonyos enzimeket (pl. CYP3A4) és/vagy transzport útvonalakat (pl. OATP1B) gátolnak, növelhetik a szimvasztatin és szimvasztatinsav koncentrációját a plazmában, és a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethetnek. A citokróm P450 3A4 erős inhibitorai növelik a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát, mégpedig azáltal, hogy a szimvasztatinterápia közben növelik a HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitást a plazmában. Ilyen inhibitorok közé tartoznak a következők: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-inhibitorok (pl. nelfinavir), valamint nefazodon. Az itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, HIV-proteáz-inhibitorokkal (pl. nelfinavir), valamint nefazodonnal való kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha az itrakonazol-, ketokonazol-, pozakonazol-, eritromicin-, klaritromicin- vagy telitromicin-kezelés elengedhetetlen, akkor az ilyen kezelés időtartamára a Cholib-terápiát fel kell függeszteni. Körültekintően kell eljárni, ha a Cholibot bizonyos egyéb, kevésbé erős CYP 3A4- inhibitorokkal kombinálják, mint a flukonazol, verapamil vagy diltiazem (lásd 4.3 és 4.4 pont). Olvassa el az összes egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a szimvasztatinnal való potenciális kölcsönhatásaikról és/vagy az enzim vagy transzporter potenciális módosulásairól, valamint a dózisok és kezelések esetleges módosításairól. Danazol A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata nő danazol és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor. Danazolt szedő betegeknél a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Ezért a Cholib és a danazol együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ciklosporin A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata nő ciklosporin és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor. Habár a mechanizmus nem teljesen tisztázott, a ciklosporinról kimutatták, hogy, feltehetően részben a CYP 3A4 és az OATP-1B1-transzporter gátlása miatt, növeli a szimvasztatinsav-plazmaexpozíciót (AUC). Mivel ciklosporint szedő betegek esetében a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot, a Cholib és a ciklosporin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Amiodaron, amlodipin, diltiazem és verapamil A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata nő a napi 40 mg szimvasztatin és amiodaron, amlodipin, diltiazem vagy verapamil egyidejű alkalmazásakor. Egy klinikai vizsgálatban a 80 mg szimvasztatint és amiodaront szedő betegek 6%-ánál jelentkezett myopathia, míg a csupán 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ánál figyeltek meg ilyet. Amlodipin és szimvasztatin egyidejű alkalmazása 1,6-szeresére növelte a szimvasztatinsav-expozíciót. 7

Diltiazem és szimvasztatin egyidejű alkalmazása, feltehetően a CYP 3A4 gátlása miatt, 2,7-szeres növekedést okozott a szimvasztatinsav-expozícióban. Verapamil és szimvasztatin egyidejű alkalmazása, feltehetően a CYP 3A4 gátlása miatt, 2,3-szoros növekedést okozott a szimvasztatinsav-plazmaexpozícióban. Amiodaront, amlodipint, diltiazemet vagy verapamilt szedő betegeknél a Cholib napi adagja nem haladhatja meg a 145 mg / 20 mg-ot. A BCRP (Breast Cancer Resistant Protein) gátlószerei A BCRP-t gátló gyógyszerek (pl. elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó készítmények) egyidejű alkalmazása a szimvasztatin emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia magasabb kockázatához vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Egyéb sztatinok és fibrátok A gemfibrozil, valószínűleg a glükuronidációs útvonal gátlásával, 1,9-szeresére növeli a szimvasztatinsav-expozíciót (AUC). A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata jelentősen nő gemfibrozil és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor. A rhabdomyolysis kockázata egyéb fibrátokat vagy sztatinokat egyidejűleg szedő betegek esetében is megnő. Ezért a Cholibnak gemfibrozillal, egyéb fibrátokkal vagy sztatinokkal együtt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Niacin (nikotinsav) Myopathia/rhabdomyolysis-eseteket hoztak összefüggésbe sztatinok és lipidmódosító dózisú ( 1 g/nap) niacin (nikotinsav) egyidejű alkalmazásával, mivel ismeretes, hogy a niacin és a sztatinok myopathiát okozhatnak önmagukban is. Ha Cholib és lipidmódosító dózisban ( 1 g/nap) alkalmazott niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú gyógyszer kombinált terápiáját kívánja alkalmazni az orvos, alaposan mérlegelni kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat, és gondosan monitorozni kell a beteget az izomfájdalom, -érzékenység, ill, -gyengeség bármely jele vagy tünete szempontjából, különösen a kezelés kezdeti hónapjaiban, illetve bármely gyógyszer dózisának növelésekor. Fuzidinsav A myopathia kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint is) egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kombinációnak az egyidejű alkalmazása növelheti mindkét hatóanyag plazmakoncentrációját. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa még nem ismert; nem lehet tudni, hogy farmakodinámiai, farmakokinetikai kölcsönhatásról van-e szó vagy esetleg mindkettőről. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak. Ha szükséges a fuzidinsav-kezelés, a Cholib-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. (Lásd még 4.4 pont.) Grépfrútlé A grépfrútlé gátolja a CYP 3A4-et. Nagy (napi 1 litert meghaladó) mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és szimvasztatin egyidejű bevétele 7-szeresére növelte a szimvasztatinsav-plazmaexpozíciót. Reggel 240 milliliter grépfrútlé fogyasztása és szimvasztatin esti bevétele 1,9-szeresére növeli a szimvasztatin plazmaexpozíciót. Ezért a Cholib-kezelés időszakában a grépfrútlé fogyasztása kerülendő. Kolchicin Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kolchicin és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor myopathiáról és rhabdomyolysisről számoltak be. Ezért kolchicint és Cholibot szedő veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében szoros klinikai monitorozás javasolt. K-vitamin-antagonisták A fenofibrát és a szimvasztatin fokozza a K-vitamin-antagonisták hatását, és növelhetik a vérzés kockázatát. Javasolt ezeknek az oralis antikoagulánsoknak a dózisát a kezelés elején egyharmaddal csökkenteni, majd szükség esetén az INR (nemzetközi normalizált ráta) monitorozása alapján 8

fokozatosan beállítani. Az INR-t meg kell határozni a Cholib megkezdése előtt, majd a terápia elején kellő gyakorisággal annak biztosítására, hogy az INR-ben ne következzen be jelentős változás. Miután dokumentálták az INR stabilitását, attól kezdve elég olyan gyakorisággal monitorozni, ami szokásos az ilyen oralis antikoagulánsokat szedő betegek esetében. Ha a Cholib dózisát módosítják vagy leállítják, ugyanezt az eljárást kell megismételni. A Cholib-terápia az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél nem okoz vérzést. Glitazonok A HDL-C reverzibilis paradox csökkenéséről számoltak be fenofibrát és glitazonok egyidejű alkalmazásakor. Ezért javasolt a HDL-C monitorozása, ha a Cholibot valamilyen glitazonnal együtt alkalmazzák, és tanácsos leállítani valamelyik terápiát, ha a HDL-C túl alacsony szintre csökken. Rifampicin Mivel a rifampicin erős CYP 3A4-induktor, amely interferál a szimvasztatin metabolizmusával, a hosszú távú rifampicinterápiában részesülő betegeknél (pl. tuberculosis kezelése esetén) a szimvasztatin hatásvesztését tapasztalhatják. Egészséges önkénteseknél a rifampicin egyidejű alkalmazásakor a szimvasztatinsav- plazmaexpozíció 93%-kal csökkent. Más gyógyszerek farmakokinetikájára kifejtett hatások A fenofibrát és a szimvasztatin a CYP 3A4-nek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Ezért nem várható, hogy a Cholib hatással lenne a CYP 3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagok plazmakoncentrációjára. A fenofibrát és a szimvasztatin a CYP 2D6-nak, a CYP 2E1-nek és a CYP 1A2-nek nem inhibitora. A fenofibrát a CYP 2C9-nek enyhe vagy közepesen erős inhibitora, és a CYP 2C19-nek és a CYP 2A6-nak gyenge inhibitora. A Cholibot, valamint azzal párhuzamosan a CYP 2C19, CYP 2A6 vagy különösen a CYP 2C9 által metabolizált, szűk terápiás indexű gyógyszereket szedő betegeket gondosan monitorozni kell, és szükség esetén ezen gyógyszerek adagjának módosítása javasolt. Szimvasztatin és fenofibrát közötti kölcsönhatás Egészséges alanyok körében végzett két kis létszámú vizsgálatban (n = 12) és utána egy nagyobb vizsgálatban (n = 85) vizsgálták fenofibrát ismételt adagolásának hatását a szimvasztatin egy, illetve több adagjának farmakokinetikájára. Az egyik vizsgálatban a szimvasztatin egyik fő aktív metabolitjának, a szimvasztatinsavnak az AUCértéke 42%-kal csökkent (90% CI, 24% 56%), amikor egyszeri 40 mg szimvasztatinadagot kombináltak 160 mg fenofibrát ismételt adagolásával. A másik vizsgálatban [Bergman és társai, 2004] 80 mg szimvasztatin és 160 mg fenofibrát ismételt együttes adagolásakor a szimvasztatinsav AUCértéke 36%-kal csökkent (90% CI, 30% 42%). A nagyobb vizsgálatban a szimvasztatinsav AUCértékének 21%-os csökkenését (90% CI, 14% 27%) figyelték meg 40 mg szimvasztatin és 145 mg fenofibrát ismételt esti, együttes adagolásakor. Ez nem különbözött lényegesen a szimvasztatinsav AUC-értékének 29%-os csökkenésétől (90% CI, 22% 35%), amelyet 12 órás különbséggel végzett beadás esetén figyeltek meg: 40 mg szimvasztatin este, 145 mg fenofibrát reggel. Nem vizsgálták, hogy a fenofibrát hatással van-e a szimvasztatin más aktív metabolitjaira. A kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert. A rendelkezésre álló klinikai adatok szerint az LDL-C csökkentésére kifejtett hatás nem tért el lényegesen a szimvasztatin-monoterápiától olyankor, amikor a kezelés megkezdésekor az LDL-C megfelelően beállított. A legmagasabb engedélyezett adag, vagyis 40 vagy 80 mg szimvasztatin ismételt adagolása nem befolyásolta a fenofibrinsav dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmaszintjét. A kölcsönhatásba lépő hatóanyagokra vonatkozó felírási javaslatokat az alábbi táblázat összegzi (lásd még: 4.2 és 4.3 pont). 9

Kölcsönhatásba lépő hatóanyagok Erős CYP 3A4-inhibitorok: Itrakonazol Ketokonazol Flukonazol Pozakonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin HIV-proteáz-inhibitorok (pl. nelfinavir) Nefazodon Danazol Ciklosporin Gemfibrozil, egyéb sztatinok és fibrátok Amiodaron Verapamil Diltiazem Amlodipin Elbasvir Grazoprevir Glecaprevir Pibrentasvir Niacin (nikotinsav) 1 g/nap Fuzidinsav Grépfrútlé K-vitamin-antagonisták Glitazonok Felírási javaslatok Cholibbal ellenjavallt Cholibbal ellenjavallt Cholibbal ellenjavallt Nem szabad túllépni a napi egy Cholib 145 mg/20 mg dózist, kivéve ha a klinikai előnyök meghaladják a kockázatot Nem szabad túllépni a napi egy Cholib 145 mg/20 mg dózist Cholibbal ellenjavallt Cholibbal kerülendő, kivéve ha a klinikai előnyök meghaladják a kockázatot. A betegeknél monitorozni kell az izomfájdalom,-érzékenyég és -gyengeség okozta minden panaszt vagy tünetet. A betegeket szorosan monitorozni kell. Fontolóra kell venni a Cholib-kezelés átmeneti felfüggesztését Cholib szedésekor kerülendő Ezen oralis antikoagulánsok dózisát az INR monitorozása alapján kell beállítani Monitorozni kell a HDL-C-t, és ha a HDL-C túl alacsony szintre csökken, valamelyik kezelést (a glitazont vagy a Cholibot) le kell állítani 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Cholib Mivel a szimvasztatin ellenjavallt terhesség alatt (lásd alább), a Cholib is ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fenofibrát A fenofibrát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során embriotoxikus hatásokat igazoltak a maternális toxicitás dózistartományában (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért a fenofibrát terhesség alatt csak a várható előny és kockázat gondos mérlegelése után adható. Szimvasztatin A szimvasztatin ellenjavallt terhesség alatt. Terhes nőkben a biztonságosságot nem igazolták. A maternális szimvasztatinkezelés csökkentheti a magzatban a mevalonát szintjét, amely a koleszterin bioszintézisének prekurzora. Ezek miatt az okok miatt a szimvasztatint nem szabad alkalmazni terhes nőknél, teherbe esni kívánó nőknél, illetve akik azt gyanítják, hogy terhesek. A szimvasztatinkezelést fel kell függeszteni a terhesség idejére, illetve amíg beigazolódik, hogy a nő nem terhes. 10

Szoptatás Nem ismert, hogy a fenofibrát, a szimvasztatin és/vagy a metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Ezért a Cholib alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatok esetében a termékenységre kifejtett reverzibilis hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre a Cholib használata során szerzett, termékenységre vonatkozó klinikai adatok. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A fenofibrát nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szimvasztatin forgalmazása során nyert adatok szerint ritkán szédülésről számoltak be. Ezt a mellékhatást figyelembe kell venni, ha a Cholib-terápia alatt a beteg gépjárművet vezet vagy gépet kezel. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Cholib-terápia alatt leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a következők: emelkedett kreatininszint a vérben, felső légúti fertőzés, emelkedett thrombocytaszám, gastroenteritis, emelkedett alanin-aminotranszferázszint. A mellékhatások táblázatos felsorolása Négy kettős-vak, 24 hétig tartó klinikai vizsgálat során 1237 beteg kapott egyidejű fenofibrát- és szimvasztatinkezelést. Ennek a négy vizsgálatnak az összesített elemzése szerint a kezelés által kiváltott mellékhatások miatti kezelésmegszakítás aránya 5,0% volt (51 beteg az 1012-ből) 12 heti kezelés után a fenofibrát és a szimvasztatin 145 mg/20 mg napi dózisa mellett, és 1,8% volt (4 beteg a 225-ből) 12 heti kezelés után a fenofibrát és a szimvasztatin 145 mg/40 mg napi dózisa mellett. A fenofibrátot és szimvasztatint egyidejűleg szedő betegek esetében jelentett, kezelés által kiváltott mellékhatások az alábbiakban vannak felsorolva, szervrendszer és előfordulási gyakoriság szerint. A Cholib mellékhatásai megfelelnek a két hatóanyagára, a fenofibrátra és a szimvasztatinra jellemző mellékhatásoknak. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolták: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ( 1/10 000 <1/1000), nagyon (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A fenofibrát és a szimvasztatin (Cholib) együttes alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés, gastroenteritis gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és Emelkedett thrombocytaszám gyakori tünetek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett alanin-aminotranszferázszint gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Dermatitis és ekzema nem gyakori Laboratóriumi és egyéb Emelkedett kreatininvérszint (lásd 4.3 és vizsgálatok eredményei 4.4 pont) Nagyon gyakori 11

Egyes mellékhatások leírása Emelkedett kreatininvérszint: a betegek 10%-ánál észleltek a kiindulási értékhez képest 30 µmol/l mértéket meghaladó kreatininszint-emelkedést fenofibrát és szimvasztatin együttes alkalmazásakor, míg sztatin-monoterápia esetén ez 4,4% volt. A kombinált terápiában részesülő betegek 0,3%-ánál volt klinikailag jelentős, 200 µmol/l fölötti értéket elérő kreatininszint-emelkedés. További információk a fix dózisú kombináció hatóanyagairól Szimvasztatint vagy fenofibrátot tartalmazó gyógyszerek alkalmazásakor további mellékhatásokat is megfigyeltek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. Ezek a reakciók potenciálisan a Cholib alkalmazásakor is előfordulhatnak, felsorolásuk alább található. A gyakorisági kategóriák a szimvasztatin és a fenofibrát EU-ban érvényes alkalmazási előírásaiból származó információkon alapulnak. Szervrendszer Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Mellékhatások (fenofibrát) Csökkent haemoglobin Csökkent fehérvérsejtszám Hypersensitivitas Fejfájás Thromboemboliás megbetegedés (tüdőembólia, mélyvénás thrombosis)* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hasi fájdalom, nausea, hányás, hasmenés, flatulentia) Pancreatitis* Emelkedett transzaminázok Cholelithiasis Mellékhatások (szimvasztatin) Anaemia Anaphylaxia Diabetes mellitus**** Insomnia Alvászavar, akár rémálmokkal, depressio Paraesthesia, szédülés, peripheriás neuropathia Memóriazavar/memóriavesztés Interstitialis tüdőbetegség Székrekedés, dyspepsia Gyakoriság nagyon nem ismert nagyon nem ismert nem gyakori nem gyakori nem ismert gyakori nem gyakori gyakori nem 12

Szervrendszer A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Mellékhatások (fenofibrát) Cholelithiasis szövődményei (pl. cholecystitis, cholangitis, epegörcs, stb.) Súlyos bőrreakciók (pl. erythema multiforme, Stevens Johnsonszindróma, toxikus epidermalis necrolysis stb.) A bőr túlérzékenysége (pl. kiütés, pruritus, urticaria) Alopecia Fényérzékenységi reakciók Izomrendellenességek (pl. myalgia, myositis, izomgörcsök és - gyengeség) Rhabdomyolysis veseelégtelenséggel vagy a nélkül (lásd 4.4 pont) Szexuális dysfunctio Emelkedett homociszteinvérszint (lásd 4.4 pont)***** Emelkedett karbamidszint a vérben Mellékhatások (szimvasztatin) Gamma-glutamil-transzferáz emelkedése Hepatitis/sárgaság Májelégtelenség Hypersensitivitas syndroma*** Myopathia** Tendinopathia Immunmediált nekrotizáló miopátia (lásd 4.4 pont) Erectilis dysfunctio Asthenia Emelkedett alkalikusfoszfatázvérszint Emelkedett kreatin-foszfokinázvérszint Emelkedett glikált haemoglobin Gyakoriság gyakori nem ismert nagyon nem ismert nem gyakori nem gyakori nem ismert nem gyakori nem ismert nagyon gyakori nem ismert 13

Szervrendszer Mellékhatások (fenofibrát) Mellékhatások (szimvasztatin) Emelkedett vércukorszint Gyakoriság nem ismert Egyes mellékhatások leírása Pancreatitis *A FIELD vizsgálatban, amely egy randomizált, placebókontrollos vizsgálat volt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 9795 beteg részvételével, a fenofibrátot kapó betegeknél, a placebót szedő betegekhez viszonyítva a pancreatitis esetek számának statisztikailag szignifikáns emelkedését észlelték (0,8% versus 0,5%; p=0,031). Thromboembolia * A FIELD vizsgálatban a tüdőembólia incidenciájának statisztikailag szignifikáns emelkedéséről számoltak be (0,7%, 32/4900 beteg a placebócsoportban versus 1,1%, 53/4895 beteg a fenofibrátcsoportban; p=0,022), továbbá a mélyvénás thrombosis incidenciájának statisztikailag nem szignifikáns emelkedését észlelték; placebócsoport: 1,0% (48/4900 beteg) versus fenofibrátcsoport: 1,4% (67/4895 beteg); p=0,074. Myopathia ** Egy klinikai vizsgálatban myopathia gyakran fordult elő a napi 80 mg-os szimvasztatinadaggal kezelt betegek esetében,összehasonlítva a napi 20 mg-mal kezelt betegekkel (1,0% vs 0,02%) Hypersensitivitas syndroma *** Ritkán nyilvánvaló hypersensitivitas syndromát is jelentettek, amely több tünetet mutatott a következők közül: angiooedema, lupusszerű syndroma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, gyorsult süllyedés, arthritis és arthralgia, urticaria, photosensitivitas, láz, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet. Diabetes mellitus **** Diabetes mellitus: A kockázati csoportba tartozó betegeket (éhomi glükóz: 5,6 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, emelkedett trigliceridszintek, hypertonia) klinikailag és biokémiailag is monitorozni kell, a nemzeti irányelveknek megfelelően. Emelkedett homocisztein-vérszint ***** A FIELD vizsgálatban a homocisztein-vérszint átlagos emelkedése a fenofibráttal kezelt betegek esetében 6,5 µmol/l volt, és a fenofibrátkezelés leállítását követően reverzibilis volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Cholib Nincs ismert specifikus antidotum. Túladagolás gyanúja esetén tüneti kezelést és megfelelő szupportív intézkedéseket kell alkalmazni, szükség szerint. Fenofibrát Fenofibrát-túladagolásról nagyon kevés jelentés érkezett. Az esetek többségében nem számoltak be túladagolási tünetekről. A fenofibrát nem eliminálható haemodialysis útján. Szimvasztatin 14

Szimvasztatin-túladagolásról kevés esetben számoltak be; a legnagyobb bevett adag 3,6 g volt. Minden beteg szövődmény nélkül felépült. Túladagolás esetén nincs különleges kezelés. Ilyen esetben tüneti és szupportív intézkedéseket kell alkalmazni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszintcsökkentő szerek, HMG-CoA-reduktáz-gátlók és egyéb lipidszintcsökkentő szerek kombinációi, ATC kód: C10BA04 Hatásmechanizmus Fenofibrát A fenofibrát egy fibrinsavszármazék, amelynek emberben kimutatott lipidszintcsökkentő hatásait a peroxiszóma-proliferátor által aktivált alfa receptor (PPARα) aktiválása közvetíti. A PPARα aktiválásán keresztül a fenofibrát aktiválja a lipoprotein-lipáz termelését, és csökkenti az apoprotein CIII termelését. A PPARα aktiválása az apoprotein AI és AII szintézisének fokozódását is indukálja. Szimvasztatin A szimvasztatin inaktív lakton, amely a májban hidrolizálódik a megfelelő aktív béta-hidroxisavformára, amely erős aktivitást mutat a HMG-CoA reduktáz (3 hidroxi - 3 metil-glutaril-coa-reduktáz) gátlásában. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA konvertálódását mevalonáttá, ami a koleszterin bioszintézisében egy korai és sebességszabályozó lépés. Cholib A Cholib fenofibrátot és szimvasztatint tartalmaz, amelyek a fent leírtak szerint különböző módon hatnak. Farmakodinámiás hatások Fenofibrát A fenofibrátnak a lipoprotein-frakciókra kifejtett hatását elemző vizsgálatok az LDL- és a VLDL-koleszterin (VLDL-C) szintjeinek csökkentését mutatták. Az LDL- és VLDL-trigliceridek csökkentek. Az összhatás az alacsony és nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek és a nagy sűrűségű lipoproteinek arányának csökkenése. A fenofibrátnak uricosuriás hatása van, amely a húgysavszint kb. 25%-os csökkenését eredményezi. Szimvasztatin A szimvasztatinról kimutatták, hogy csökkenti mind a normál, mind az emelkedett LDL-C koncentrációt. Az LDL nagyon alacsony denzitású proteinből (VLDL) képződik, és elsősorban a nagy affinitású LDL-receptor által katabolizálódik. A szimvasztatin LDL-csökkentő hatásmechanizmusának részét képezheti mind a VLDL-C koncentrációjának csökkentése, mind az LDL-receptor indukálása, ami az LDL-C csökkent termeléséhez és fokozott katabolizmusához vezet. Az apolipoprotein B szintén jelentősen csökken a szimvasztatinkezelés alatt. Ezen túlmenően a szimvasztatin mérsékelten növeli a HDL-C-t, és csökkenti a plazma-tg-t. Ezen változások következtében a TC:HDL-C és az LDL:HDL-C arány is csökken. Cholib A szimvasztatin és a fenofibrát említett hatásai egymást kiegészítik. Klinikai hatásosság és biztonságosság Cholib 15

A klinikai programban négy pivotális klinikai vizsgálatot végeztek. Összesen 7583, kevert dyslipidaemiában szenvedő beteg lépett be a 6 hetes bevezető sztatinperiódusba. Közülük 2474 beteget randomizáltak 24 hetes kezelésre, 1237 beteg kapott fenofibrátot és szimvasztatint együtt, 1230 beteg pedig sztatin-monoterápiában részesült, minden esetben esti adagolással. Alkalmazott sztatintípusok és -dózisok: Vizsgálat 6 hetes sztatinbevezetés 0501 szimvasztatin 20 mg 0502 szimvasztatin 40 mg 0503 atorvasztatin 10 mg 0504 pravasztatin 40 mg szimvasztatin 40 mg szimvasztatin 40 mg atorvasztatin 10 mg pravasztatin 40 mg Sztatinmonoterápia 0 12. hét 12 24. hét Fenofibrát/ Sztatinmonoterápia szimvasztatin kombinációja szimvasztatin 20 mg szimvasztatin 40 mg szimvasztatin 20 mg szimvasztatin 20 mg szimvasztatin 40 mg szimvasztatin 40 mg atorvasztatin 20 mg pravasztatin 40 mg Fenofibrát/ szimvasztatin kombinációja szimvasztatin 40 mg szimvasztatin 40 mg szimvasztatin 40 mg szimvasztatin 40 mg Cholib 145/40 A 0502-es jelű vizsgálatban fenofibrát-szimvasztatin kombináció állandó dózisát és sztatin komparátort értékeltek 24 hetes kettős-vak időszakban. Az elsődleges hatásossági kritérium az volt, hogy a 145 mg fenofibrát + 40 mg szimvasztatin kombináció a 12. héten hatásosabban csökkentse a TG-t és az LDL-C-t és növelje a HDL-C-t, mint a 40 mg szimvasztatin. Mind 12., mind 24. hét után a 145 mg fenofibrát + 40 mg szimvasztatin kombináció (F145/S40) hatásosabbnak bizonyult a TG csökkentése és a HDL-C növelése tekintetében, mint a 40 mg szimvasztatin (S40). Az LDL-C csökkenése tekintetében az F145/S40 kombináció csak 24 hét után volt hatásosabb, mint az S40: 12. hét után csak nem szignifikáns 1,2%-os járulékos csökkenést figyeltek meg, ami a 24. hétre statisztikailag szignifikáns 7,2%-os járulékos csökkenéssé vált. A TG-, az LDL-C- és a HDL-C-érték százalékos változása a kiinduláshoz képest a 12. és a 24. héten A vizsgálati alanyok mintájának teljes elemzése Lipid paraméter (mmol/l) Feno 145 + Szimva 40 (N=221) Szimva 40 (N=219) 12 hét után %-os változás Átlag (SD) TG -27,18 (36,18) -0,74 (39,54) -28,19 Kezelések összehasonlítása* (-32,91; -23,13) LDL-C -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1,24 (-5,22; 2,7) HDL-C 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46 (3,83; 9,09) 24 hét után %-os változás Átlag (SD) TG -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56 (-32,90; -21,80) LDL-C -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21 (-12,20; -2,21) HDL-C 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65 (1,88; 7,42) P-érték <0,001 0,539 <0,001 <0,001 0,005 0,001 16

*A kezelések összehasonlítása tartalmazza a Feno 145 + Szimva 40 és a Szimva 40 közötti legkisebb négyzetes középértékek különbségét, valamint a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumot. Az alábbi táblázat mutatja a releváns biológiai paraméterek eredményeit 24 hét után. Az F145/S40 statisztikailag szignifikánsan nagyobb hatásosságot mutatott minden paraméter változásában, kivéve az ApoA1 emelkedését. A TC, non-hdl-c, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI és fibrinogén százalékos változás ANCOVA (kovariancia-analízis) értéke, a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között a vizsgálati alanyok mintájának teljes elemzése Paraméter Kezelési N Átlag (SD) Kezelések P-érték csoport TC (mmol/l) Feno 145 + Szimva 40 Szimva 40 Non-HDL-C (mmol/l) Feno 145 + Szimva 40 Szimva 40 Apo AI (g/l) Feno 145 + Szimva 40 Szimva 40 Apo B (g/l) Feno 145 + Szimva 40 Szimva 40 Apo B/Apo AI Feno 145 + Szimva 40 Szimva 40 Fibrinogén* (g/l) Feno 145 + Szimva 40 Szimva 40 213 203 213 203 204 194 204 194 204 194 202 192 összehasonlítása* -4,95 (18,59) 1,69 (20,45) -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001-7,62 (23,94) 2,52 (26,42) -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001 5,79 (15,96) 4,02 (13,37) 2,34 (-0,32; 4,99) 0,084-2,95 (21,88) 6,04 (26,29) -9,26 (-13,70; -4,82) <0,001-4,93 (41,66) 3,08 (26,85) -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019-29 (0,04) 0,01 (0,05) -0,30 (-0,41; -0,19) <0,001 *A kezelések összehasonlítása tartalmazza a Feno 145 + Szimva 40 és a Szimva 40 közötti legkisebb négyzetes középértékek különbségét, valamint a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumot. LS (legkisebb négyzetes középértékek) SD (standard eltérés, szórás) Cholib 145/20 A 0501-es jelű vizsgálatban fenofibrát-szimvasztatin kombináció 2 különböző dózisát értékelték 40 mg szimvasztatinnal összehasonlítva 24 hetes, kettős-vak időszakban. Az elsődleges hatásossági kritérium az volt, hogy a 145 mg fenofibrát + 20 mg szimvasztatin kombináció a 12. héten hatásosabban csökkentse a TG-t és az LDL-C-t és növelje a HDL-C-t, mint a 40 mg szimvasztatin. Átlagos százalékos változás a kiinduláshoz képest a 12. héten A vizsgálati alanyok mintájának teljes elemzése Szimva 40 (N=505) Átlag (SD) Paraméter Feno 145 + Szimva 20 (N=493) Átlag (SD) Kezelések összehasonlítása* P-érték TG (mmol/l) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; -22,78) <0,001 LDL-C (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) NA HDL-C (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001 TC (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123 Non-HDL-C -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931 (mmol/l) Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001 Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320 Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595 Fibrinogen (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001 17

*A kezelések összehasonlítása tartalmazza: a Feno 145 + Szimva 20 és a Szimva 40 közötti legkisebb négyzetes középértékek különbségét, valamint a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumot. A kezelés első 12 hete után a 145 mg fenofibrát + 20 mg szimvasztatin kombináció kedvezőbbnek bizonyult a 40 mg szimvasztatinhoz képest a TG csökkenése és a HDL-C növekedése tekintetében, de nem felelt meg a non-inferioritási kritériumnak az LDL-C tekintetében. A 145 mg fenofibrát + 20 mg szimvasztatin kombináció statisztikailag szignifikánsan hatásosabban növelte az apoa1-et, és csökkentette a fibrinogént, mint a 40 mg szimvasztatin. Támogató vizsgálat Az Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) lipidvizsgálat egy randomizált placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 5518, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, a szimvasztatin mellett fenofibráttal kezelt beteg bevonásával végeztek. A fenofibrát plusz szimvasztatin kezelés mellett nem mutatkozott szignifikáns különbség a szimvasztatin-monoterápiához képest a nem halálos myocardialis infarctust, a nem halálos stroke-ot és a kardiovaszkuláris halálozást magában foglaló elsődleges kompozit végpontban (relatív hazárd [HR]: 0,92; 95%-os CI: 0,79-1,08, p=0,32; abszolút kockázat csökkenése: 0,74%). Dyslipidaemiás betegek vagyis a definíció szerint azok, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HDL-C-szint az alsó tercilisbe ( 34 mg/dl vagy 0,88 mmol/l), a trigliceridszint pedig a felső tercilisbe ( 204 mg/dl vagy 2,3 mmol/l) esett előre meghatározott alcsoportjában a fenofibrát plusz szimvasztatin kezelés mellett az elsődleges kompozit végpont 31%-os relatív csökkenését tapasztalták a szimvasztatin-monoterápiához képest (relatív hazárd [HR]: 0,69; 95%-os KI: 0,49-0,97, p=0,03; abszolút kockázat csökkenése: 4,95%). Egy másik, előre meghatározott alcsoport elemzése során statisztikailag szignifikáns összefüggést találtak a kezelés és a nemek között (p=0,01), ami azt mutatja, hogy a kombinációs kezelés férfiaknál lehetséges terápiás előnyt jelent (p=0,037), míg a kombinációs terápiában részesülő nők esetében az elsődleges végpontra vonatkozóan potenciálisan magasabb kockázat várható, mint a szimvasztatin-monoterápia mellett (p=0,069). Ezt nem figyelték meg a dyslipidaemiás betegek fent említett alcsoportjában, de a fenofibrát plusz szimvasztatin kombinációval kezelt dyslipidaemiás nők esetében az előny sem volt egyértelműen bizonyított, és ebben az alcsoportban nem volt kizárható a lehetséges káros hatás. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetében minden korosztálynál eltekint a Cholib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől kombinált dyslipidaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az aktív metabolitok (fenofibrinsav és szimvasztatinsav) AUC, AUC(0-t) és Cmax értékeinek összehasonlítására szolgáló geometriai közép arányok és 90%-os konfidenciaintervallumok mind a 80 125%-os bioekvivalenciai intervallumban voltak a fix dózisú kombinációt jelentő Cholib 145 mg/20 mg tabletta, valamint a klinikai programban külön tablettában alkalmazott 145 mg fenofibrát és 20 mg szimvasztatin együtt történő bevétele után. Az inaktív szimvasztatin-anyavegyület geometriai közép maximális plazmaszintje (Cmax) a fix dózisú kombinációt jelentő Cholib 145 mg/20 mg tabletta esetében 2,7 ng/ml volt, a klinikai programban külön tablettában alkalmazott 145 mg fenofibrát és 20 mg szimvasztatin együtt történő bevétele esetén pedig 3,9 ng/ml. A szimvasztatin-plazmaexpozíció (AUC és AUC (0-t)) összehasonlítására szolgáló geometriai közép arányok mind a 80 125%-os bioekvivalenciai intervallumban voltak a fix dózisú kombinációt jelentő Cholib 145 mg/20 mg tabletta esetében, valamint a klinikai programban külön tablettában alkalmazott 145 mg fenofibrát és 20 mg szimvasztatin együtt történő bevétele esetén. Felszívódás A fenofibrát a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 2 4 órával az oralis alkalmazás után éri el. A folyamatos kezelés során a plazmakoncentráció stabil szintre áll be bármely betegnél. 18

A fenofibrát nem oldódik a vízben, és a felszívódás elősegítése érdekében étkezéskor kell bevenni. A 145 mg-os fenofibrát tabletta gyártásakor alkalmazott mikronizált fenofibrát és a NanoCrystal technológia segíti a felszívódást. A korábbi generációs fenofibrát készítményektől eltérően ennek a készítménynek a maximális plazmakoncentrációja és teljes expozíciója független az étkezésektől. Egy, az étkezésnek a felszívódásra gyakorolt hatását tanulmányozó vizsgálat során a 145 mg-os fenofibrát tablettának ezt a kiszerelési formáját egészséges férfiaknál és nőknél alkalmazták éhgyomorra, ill. zsíros étel fogyasztása után. Az eredmény azt mutatta, hogy a fenofibrinsav expozícióját (AUC és Cmax) nem befolyásolja az étkezés. Ezért a Cholib-ot az étkezésekre való tekintet nélkül be lehet venni. Egyszeri adag beadását követő és folyamatos kezelés közben végzett kinetikai vizsgálatok egyaránt azt mutatták, hogy a gyógyszer nem halmozódik fel. A szimvasztatin egy inaktív lakton, in vivo hidrolizálódik a megfelelő aktív béta-hidroxisav-formára, mely utóbbi erős HMG-CoA-reduktáz-inhibitor. A hidrolízis főként a májban megy végbe, a hidrolízis sebessége humán plazmában nagyon lassú. A szimvasztatin jól felszívódik, és kifejezett hepaticus elsődleges (first-pass) extrakción esik át. A májban történő extrakció a máj véráramlásától függ. A máj az aktív forma hatásának elsődleges helye. A szimvasztatin egyetlen oralis dózisa után a béta-hidroxisav szisztémás keringésben való elérhetősége a dózis 5%-ánál is kevesebb. Az aktív inhibitorok maximális plazmakoncentrációjukat a szimvasztatin bevétele után kb. 1 2 órával érik el. Az egyidejű étkezés nem befolyásolja a felszívódást. Szimvasztatin egyszeri, valamint többszöri dózisának farmakokinetikája azt mutatta, hogy a gyógyszer nem akkumulálódik többszöri adag után sem. Eloszlás A fenofibrinsav erősen kötődik a plazma albuminhoz (több mint 99%). A szimvasztatinnak és aktív metabolitjának fehérjekötődése > 95%. Biotranszformáció és elimináció Oralis alkalmazás után a fenofibrátot észterázok gyorsan hidrolizálják fenofibrinsavvá, amely az aktív metabolit. A plazmában a fenofibrát nem mutatható ki változatlan formában. A fenofibrát a CYP 3A4- nek nem szubsztrátja. Nem történik hepaticus microsomalis metabolizmus. A gyógyszer főként a vizelettel választódik ki. Gyakorlatilag a gyógyszer teljes adagja 6 napon belül eliminálódik. A fenofibrát főként fenofibrinsav és annak glükuronid-konjugátuma formájában választódik ki. Idős betegeknél a fenofibrinsav látszólagos teljes plazma clearance-e nem módosul. Egyszeri dózis beadását követő és folyamatos kezelés közben is végzett kinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszer nem halmozódik fel. A fenofibrinsav nem eliminálható haemodialysis útján. Átlagos plazma felezési idő: a fenofibrinsav eliminációs felezési ideje a plazmában hozzávetőlegesen 20 óra. A szimvasztatin a BCRP efflux transzporter és a CYP 3A4 egyik szubsztrátja.. A szimvasztatint az OATP1B transzporter aktívan veszik fel a hepatocitákba. A szimvasztatin humán plazmában jelen lévő legfőbb metabolitjai a béta-hidroxisav és négy további aktív metabolit. Egyszeri radioaktív szimvasztatin oralis dózisa után embernél 96 órán belül kiválasztódott a radioaktivitás 13%-a a vizelettel, 60%-a pedig a széklettel. A székletből visszanyert mennyiség tartalmazza az epével kiválasztott, felszívódott gyógyszer-ekvivalenst és a fel nem szívódott gyógyszert is. A béta- 19