Egyetemi doktori (PhD) értekezés ÚJ DIAGNOSZTIKUS ÉS TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK ÉRÚJDONKÉPZŐDÉSSEL JÁRÓ SZEMÉSZETI KÓRKÉPEKBEN Dr. Récsán Zsuzsa II. sz. Szemészeti Klinika Program: Ischaemiás keringési betegségek élettana és klinikuma Programvezető: Dr. Juhász-Nagy Sándor Ér- és Szívsebészeti Klinika Témavezető: dr. Karlinger Kinga Radiológiai Klinika Semmelweis Egyetem Budapest 2002 1
TARTALOMJEGYZÉK 1 BEVEZETÉS... 5 2 IRODALMI ÁTTEKINTÉS... 9 2.1 A mágneses rezonancia vizsgálat (MR) szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában... 9 2.2 A mágneses rezonancia vizsgálat alapja... 9 2.3 Az MR szemészeti alkalmazása... 11 2.4 Az MR és az ultrahang vizsgálat szemészeti alkalmazhatóságának összehasonlítása, a melanoma malignum uveae kimutathatósága, szöveti tulajdonságok, jeladás... 14 2.5 Az uvealis melanoma malignum scleralis, extrascleralis terjedésének kimutathatósága echográfiával és MR vizsgálattal... 19 2.6 Váltás a 3. stádiumú retinopathia praematurorum (ROP) kezelésében... 21 2.7 Epidemiológia... 21 2.8 A ROP tünettana: az akut szak lefutása, az I. zóna jelentősége... 22 2.9 A ROP a szem egész életre szóló betegsége... 26 2.9.1 Myopia... 26 2.9.2 Amblyopia, strabismus... 27 2.9.3 Színlátás... 28 2.9.4 Késői komplikációk: retina leválás, cataracta, glaucoma... 29 2.10 Multifaktorialis betegség... 29 2.11 Kétszemes betegség... 30 2.12 Az akut szak súlyos szövődményeinek megelőzése egyszerűbb, mint azok kezelése... 30 2.12.1 Részleges retina leválás az akut szakban (4A: extramacularis, 4B: a maculát is érintő retina leválás)... 30 2.12.2 Teljes retina leválás az akut szakban (5. stádium)... 31 2.13 A megelőzés műtéti lehetőségei: cryopexia, lézer koaguláció... 32 2.13.1 A cryopexia, lézer koaguláció indikációja... 32 2.13.2 A Cryo-ROP Study tanulságai... 33 2.13.3 A lézer koagulációra való áttérés: technikai feltételek, komplikációk... 35 3 CÉLKITŰZÉSEK... 39 4 BETEGEK ÉS VIZSGÁLATI MÓDSZEREK... 40 2
4.1 A mágneses rezonancia vizsgálat szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének megítélésében... 40 4.1.1 A betegek kiválasztása, előkészítése, a vizsgálat indikációja... 40 4.1.2 A mágneses rezonancia vizsgálat paraméterei, a sclera infiltráció, orbitalis terjedés diagnosztikus kritériumai... 40 4.1.3 Betegek... 41 4.2 Váltás a 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében... 43 4.2.1 Technikai paraméterek... 43 4.2.2 A műtét indikációja... 43 4.2.3 A betegek műtéti előkészítése, érzéstelenítés, a betegek követése... 44 4.2.4 Betegek... 44 4.2.5 A betegek kiválasztása... 44 4.3 Refrakció és látásélesség a küszöb állapotú retinopathia praematurorum lézer kezelését követően... 45 4.3.1 Orthoptikai gondozás... 45 4.3.2 Betegek... 45 4.4 Az I. zónában kialakult 3. stádiumú ROP lézer koagulációja küszöb előtti és küszöb állapotban... 46 4.4.1 Technikai paraméterek, a betegek műtéti előkészítése, érzéstelenítés, követéses vizsgálatok: megegyeznek a korábban leírtakkal (Beteg és módszer c. rész, 4.2.1.2 és 4.2.3 fejezetek).... 46 4.4.2 A műtét indikációja... 46 4.4.3 A betegek kiválasztása... 46 4.4.4 Betegek... 46 4.5 Statisztikai analízis... 47 4.5.1 Az MR érzékenységének, specifikusságának vizsgálata az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában... 47 4.5.2 A retinopathia praematurorum miatt kezelt betegek adatainak értékelése, elemzése... 48 5 EREDMÉNYEK... 50 5.1 A mágneses rezonancia vizsgálat helyének meghatározása az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában... 50 5.2 A cryopexiáról a lézer koagulációra való áttérés tapasztalatai a strukturális eredmények tükrében... 57 3
5.2.1 A kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, a hátsó póluson kialakuló enyhe eltérések megjelenése a cryopexia ill. lézer koagulációt követően57 5.2.2 Kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, enyhe eltérések megjelenése a hátsó póluson cryopexia ill. lézer koagulációt követően a születési súly függvényében... 58 5.2.3 Kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, enyhe eltérések megjelenése a hátsó póluson cryopexia ill. lézer koagulációt követően a retinopathia zónájának ill. a kezelés kiterjedésének függvényében... 60 5.3 Refrakció és látásélesség a 3. stádiumú küszöb állapotú ROP lézer kezelését követően... 63 5.3.1 Egyéves korban elvégzett vizsgálatok... 63 5.3.2 Három éves korban végzett vizsgálatok... 66 5.4 Az I. zónában kialakult ROP 3. stádiumú küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése... 67 6 MEGBESZÉLÉS... 69 6.1 A mágneses rezonancia vizsgálat szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában... 69 6.2 Váltás a 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében: áttérés a cryopexiáról a lézer koagulációra... 72 6.3 Refrakció és látásélesség a küszöb állapotú ROP lézer kezelését követően... 77 6.4 Az I. zónában kialakult 3. stádiumú ROP küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése... 80 7 KÖVETKEZTETÉSEK... 85 8 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 87 9 IRODALOM... 88 10 ÖSSZEFOGLALÁS... 113 11 SUMMARY... 115 4
1 BEVEZETÉS Értekezésemben két egymástól távolálló kórképpel, nevezetesen az uvealis malignus melanoma scleralis, extrascleralis terjedésének diagnosztikus és a 3. stádiumú retinopathia praematurorum terápiás kérdéseivel foglalkozom. E két kórkép egy disszertációban való tárgyalását, a diagnosztikus probléma megközelítésének (mágneses rezonancia vizsgálat, MR), ill. az új terápiás eszköz (indirekt binocularis szemtükörhöz kapcsolt lézer) alkalmazásának elvi alapjait a pathogenesisükben megjelenő közös elem, a kóros érújdonképződés teszi lehetővé. A kóros érújdonképződés számos szemészeti betegségben játszik fontos szerepet, csak a leggyakoribb kórképeket említve: retinopathia diabetica, subretinalis érújdonképződéssel járó senilis macula degeneratio, retinalis vénaág ill. törzs elzáródás, retinopathia praematurorum, rosszindulatú daganatos betegségek (melanoma uveae, retinoblastoma) [151]. A Semmelweis Egyetem II. sz. Szemészeti Klinikáján az érújdonképződéssel járó kórképek, ezen belül a retinopathia praematurorum (ROP) vizsgálatának és kezelésének évtizedes hagyományai vannak [104-109,196-198]. Bár a génterápia eszközeit felhasználó módszerek számos problémát vetnek fel, a kóros érújdonképződés folyamatának gátlása a daganatok, vagy, ahogy ezt hazai szerzők munkája is alátámasztja, az ischaemiás retinopathiák kezelésének új eszköze lehet [29,79,112, 151,211,239]. Az angiogenesis kaszkádszerű történések sorozata, melyben számos molekula (I. és II. táblázat) és sejt (pl. lymphoid sejtek) vesz részt. A folyamatot hemodinamikai tényezők (pl. az érfalra ható nyíró erők, nyomás) is befolyásolják. A folyamat bonyolultságát jelezheti, hogy pl. jelenlegi tudásunk szerint a legerősebb érszűkítő ágensként számon tartott endothelin-1-nek mitogen hatása is van, s ily módon szerepet játszhat az érújdonképződésben [114]. A kaszkádot úgy tűnik, hogy legjobban a daganatok esetében tárták fel [63,73,162]. A daganatok növekedése, az áttétképződés egyrészt indukálja az angiogenesist, másrészt függ az érújdonképződés folyamatától. Ha a tumor átmérője kisebb, mint 0,5 mm, a tápanyagokat, oxigént még képes diffúzió útján felvenni. 5
Proangiogenikus faktorok VEGF (vascular endothelial growth segíti az endothel sejtek túlélését, mitogen hatású, factor, vascular permeabilty factor) fokozza a permeabilitást PGF (placental growth factor) az endothel sejtekre gyengén mitogen hatású FGF-b (basic fibroblast growth factor, segíti az endothel sejtek túlélését, endothel sejtekre FGF-2) mitogen hatású, angiogenesist indukál, serkenti a VEGF receptor-2 expresszióját FGF-a (acidic fibroblast growth factor, endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál FGF-1) FGF-3 (fibroblast growth factor) endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál FGF-4 (fibroblast growth factor) endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál TGF-α (transforming growth factor-α) endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál, VEGF expressziót indukál EGF (epidermal growth factor) endothel sejtekre gyengén mitogen hatású, VEGF expressziót indukál HGF/SF (hepatocyte growth factor/ endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál scatter factor) IGF (insulin-like grpwth factor) angiogenesist indukál TGF-β (transforming growth factor-β) in vivo angiogenesist indukál, VEGF expressziót indukál TNF-α (tumor necrosis factor-α) in vivo angiogenesist indukál, VEGF expressziót indukál, az endothel sejtek osztódását kis koncentrációban serkent, nagy koncentrációban gátolja PDGF (platelet derived growth factor) endothel sejtekre, fibroblastokra mitogen hatású, motilitásukat fokozza, in vivo angiogenesist indukál GCSF (granulocyte colony stimulating in vivo angiogenesist indukál, endothel sejtekre kis factor) mértékben mitogen hatású, motilitásukat mérsékelten fokozza, IL-8 (interleukin 8) in vivo feltételezhető indirekt módon angiogenesist indukál Pleiotropin TP / PD-ECGF (timidin foszforiláz / platelet derived endothelial cell growth factor) angiogenesist serkent in vivo angiogenetikus hatás Angiogenin Proliferin PGE-1, PGE-2 (prosztaglandin E) Adenozin, tejsav Antiangiogenikus faktorok endogen protein inhibitor család (TSP-1) interferon α, β, χ (IFN) 16 kd fragment prolaktin angiostatin endostatin VEGF inhibitor vasostatin antitrombin III I. táblázat: Az angiogenesist serkentő és gátló anyagok [63,192,218] in vivo angiogenesist indukál in vivo angiogenesist indukál egérben 6
Extracelluláris mátrix proteinek és proteolítikus enzimek (a lamina basalis proteolízise, az endothel sejtek migrációjának lehetővé tétele): vitronektin, urokináz plazminogen aktivátor (u-pa), szöveti típusú ( tissue type ) plasminogén aktivátor (t-pa), metalloproteinázok Endothel sejt strukturális és felszíni adhéziós molekulák (endothel sejtek egymás ill. más sejtekkel való kapcsolata): Integrinek, szelektinek,immunglobulin szupergén család,kadherinek II. táblázat: Az angiogenesist befolyásoló egyéb anyagok [28,63,218] További 0,5 mm növekedés már maga után vonja az endothel sejtek proliferációját, a neoangiogenesist. A daganatokban a kóros érújdonképződés akkor indul meg, amikor a proangiogenikus és antiangiogenikus anyagok közötti egyensúly megbomlik. A tumor sejtek fokozott mértékben expresszálnak egy vagy több, az angiogenesist serkentő anyagot. Ezek a molekulák lehetővé teszik, hogy az extracellularis mátrixból angiogenikus anyagok szabaduljanak fel. Ugyanezen anyagok a tumor környezetébe macrophagokat vonzanak, melyek maguk is proangiogenikus anyagokat termelnek. Mindezen folyamatok egymással összekapcsolódhatnak, egymás angiogenikus hatását felerősíthetik [79]. Az egyik legerősebb külső inger, amely a tumorokban a proangiogenikus anyagok fokozott mértékű termelődéséhez vezet, a hypoxia. A hypoxia nemcsak az angiogenikus kaszkád beindulásáért ma leginkább felelőssé tett VEGF gén transzkripcióját indukálja, hanem fokozza más angiogenikus faktorok, pl. angiogenin, PD-ECGF, IL-8 termelődését is (III. táblázat). Az angigenesis folyamata nincs teljesen feltárva. Minél jobb megértése a diagnosztikus eszközök (pl. képalkotó eljárások) bővítésében és a terápiás problémák megoldásában egyaránt fontos. HYPOXIA intra és extracellularisan adenozin halmozódik fel adenozin adenozin specifikus A2 receptor kötődés adenil-cikláz aktivitás protein kináza aktiválódása VEGF expresszió VEGF A VEGF kötődik az endothel sejten lévő nagy affinitású receptorához (KDR receptor) a KDR receptor autofoszforilációja foszfolipáz Cγ foszforiláció foszfatidil inozitol 4,5 bifoszfát diacil glicerol (DAG) + insitol trifoszfát (IP3) ProteinkinázC (PKC) aktivációja és transzlokációja PKC α és β aktivációja és transzlokációja β izoforma vazopermeabilitás, endothel sejt proliferáció fokozódik III. táblázat: A hypoxia által indukált érképződés egyik lehetséges útja [4,236] 7
A retinopathia praematurorum a gyermekkori vakság vezető okai közé tartozik. Normális körülmények között a retina ereinek precursorai, a mesenchymalis orsó sejtek a 16. gesztációs héten jelennek meg a papillán. A sejtek kötényszerűen terítik be a fejlődő retinát, az ora serratat kb. a 29. gesztációs hétre érik el. A csőképződés azonban később fejeződik be. Az ebből a hálózatból kialakuló érett erek a retina felszínén a sclera síkjával párhuzamosan a 36. gesztációs hétre jutnak el nasalisan az ora serrataig, temporalisan a folyamat a 40. gesztációs hét végére fejeződik be. Hasonló érési folyamat zajlik le a retina síkjára merőlegesen is a fovea területében, a papilla körül és a külső retinalis plexusban. Koraszülöttekben, éppen az idő előtti születés miatt a retina normális ereződése még nem fejeződött be, a periférián avascularis zóna marad. ROP lényege, hogy az erezett retina és a nem erezett periféria határán a fejlődő retina ereiből kóros érújdonképződés indul meg. Feltételezik, hogy az avascularis területben kóros érújdonképződést serkentő anyagok képződhetnek. Mind a cryopexia, mind a lézer koaguláció célja, hogy ezen avascularis terület roncsolásával, hegesítésével megszüntesse a neovascularisatiót indukáló anyagok termelődését, ezáltal megállítsa a kóros érképződés folyamatát [160]. Korábban úgy gondolták, s erre vonatkozóan Magyarországon is folytak kutatások, hogy a szabad gyökök lennének az érújdonképződés triggerei [92]. A ma leginkább elfogadott elmélet szerint az ischaemiás eredetű szemészeti kórképekben a neovascularisatio kialakulásában a vascularis endothelialis növekedési faktornak igen fontos szerepe van (l. III.táblázat) [3]. Az anyaméhen belül fejlődő retinában a VEGF tónusosan expresszálódik. Feltételezik, hogy befolyásolja az erek normális fejlődését ill. regresszióját. A születés után, a ROP első fázisában, amikor a koraszülött az inkubátorban oxigén kezelésben részesül, a relatív hyperoxiának kitett szemben megszakad a VEGF expresszióját serkentő stimulus, a fiziológiás hypoxia. A VEGF expressziója csökken ( downregulation ). Érszűkület, érelzáródás alakul ki, az erek fejlődése megáll. Ahogy a retina fejlődik metabolikus igénye nő, hypoxia alakul ki. Ugyanakkor a koraszülött általános állapota már lehetővé teszi az oxigén adás csökkentését, vagy elhagyását. A VEGF ismét nagy mennyiségben kezd termelődni ( upregulation ), beindul az érújdonképződés. Ha a VEGF magas szintje nem változik, a ROP progrediál. Ha a szintje csökken, a ROP regrediál [2]. Beavatkozás nélkül a retinopathia progressziója részleges vagy teljes retina leváláshoz, következményesen súlyos látáskárosodáshoz, vaksághoz vezet. 8
2 IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1 A mágneses rezonancia vizsgálat (MR) szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában A klinika ultrahang laboratóriumának munkájában 1988 óta veszek részt. Az uvealis daganatok, elsősorban a melanoma malignum scleralis, extrascleralis terjedésének diagnosztikus problémájával 1994 óta foglalkozom. Ekkor egy klinikai tévedés tanulsága kapcsán olyan módszer szükségessé merült fel, amely az intraocularis terimék differenciálásában, kiterjedésük meghatározásában segítséget nyújthat [71]. Az irodalom átnézése során kiderült, hogy a daganatok orbitalis terjedésének mind az echográfiai, mind a mágneses rezonanciás képalkotás során nyert tünetei jól ismertek. A sclera infiltráció problémájával azonban csak igen kevés közlemény foglalkozott [14,23,87,193]. Emiatt fordult figyelmem törekedve a látott elváltozás minél pontosabb leírására a daganat terjedését noninvazív módon vizsgáló echográfia és mágneses rezonanciás képalkotás diagnosztikus értékének vizsgálata felé. 2.2 A mágneses rezonancia vizsgálat alapja A mágneses rezonancia vizsgálat (MR) alapja, hogy a páratlan számú protont tartalmazó atomoknak spinje van és mágneses térben, mint kis mágnesek a térerőnek megfelelően észak-dél és dél észak irányban beállnak. Külső mágneses térerő hatására az alacsonyabb energia állapot miatt parallel helyzetben egy kicsit mindig több proton található, mint antiparellel irányban. Ez a különbség, mely függ a térerőtől, nagyon kicsi, de mérhető. A jelenséget longitudinális vagy rácsmagnetizációként írják le. Ugyanakkor az egyes protonok pörgése, a precessziós mozgás, a spin iránya nem esik pontosan egybe a külső mágneses tér által meghatározott tengellyel, azzal szöget zár be. Mivel a protonok egymáshoz képest nincsenek fázisban, mozgásuk rendezetlen, a haránt irányú komponensek egymást kioltják. A vizsgálat során a transversalis komponenst úgy tudjuk mérhetővé tenni, ha a protonokat az adott mágneses térben a rájuk jellemző pörgési frekvenciának megfelelően gerjesztjük. Az impulzusszerűen alkalmazott, az eredeti mágneses tengellyel szöget bezáró (pl. spin echó szekvencia esetén 90 o ), rezonáns radiofrekvenciás elektromágneses sugárzás hatására a protonok kitérnek és fázisba rendeződnek. A radiofrekvenciás hullám megszűnte után a protonok az instabil, magas energiaszintű állapotból visszatérnek a külső mágneses tér ill. a 9
környezetük által meghatározott alacsonyabb energiaszintű állapotba. Azaz megszűnik a fázisba rendezett precessziós mozgásuk, transversalis vektoraik ismét kioltják egymást és visszaállnak a külső mágneses térnek megfelelő longitudinalis tengelybe. A visszarendeződés közben mérhető energiát bocsátanak ki, relaxálnak. A longitudinalis mágnesesség újraépülése a T1 (spin-rács) relaxáció, a transversalis mágnesesség elvesztése a T2 (spin-spin) relaxáció. A kétféle relaxáció egymástól függetlenül zajlik, a transversalis relaxáció gyorsabb folyamat, mint a longitudinalis [118,119,199]. Az orvosi gyakorlatban a mágneses magrezonanciás képalkotás a hidrogén atommag (proton) vizsgálatára épül. Az emberi szervezetben a hidrogén koncentrációja magas, 63%. Más páratlan nukleonszámú elemmel (pl. szén, foszfor) összehasonlítva magnetizálhatósági tulajdonságai a legerősebbek [118]. Az alkalmazott homogén külső mágneses térerő 0,5 2 T (a Föld mágneses térereje: 2x10-5 T). Jelenlegi tudásunk szerint ekkora térerőnek az emberi szövetekre nézve nincs károsító hatása. Mennél nagyobb a külső mágneses térerő, annál nagyobb a precessziós mozgás frekvenciája. Ez azt jelenti, hogy egy adott térfogatban homogen mágneses térben meghatározott hullámhosszú radiofrekvenciás sugárzásra van szükség. Az impulzusokat radiofrekvenciás antenna (testtekercs) adja le, a kibocsátott jeleket vevőkészülék fogja fel (legtöbbször ugyanaz az antenna szolgál adóként, majd átkapcsolás után vevőként). Mivel homogen mágneses térben a protonok ugyanazon a hullámhosszon adják le elektromágneses energiájukat, az egyes protonok által kibocsátott jelet csak úgy tudjuk megkülönböztetni, ha a külső mágneses teret egy gradiens mentén inhomogenné tesszük (külső gradiens tekercs beiktatása) [118]. A jelintenzitást alapvetően befolyásolja a repetíciós idő (TR) és az echó idő (TE). A TR az ismétlődő radiofrekvenciás impulzusok között eltelő időintervallumot jelenti. Egyben azt is mutatja, hogy mennyi időt hagyunk a longitudinális vektor (T1 relaxáció) felépüléséhez. Ha rövid időt hagyunk, akkor a mérés időpontjában a rövid T1 idejű szövetek jelintenzitása lesz erős. Ha hosszú időt hagyunk, akkor a különböző T1 idejű szövetek közötti különbségek elmosódnak, mert a relaxáció során a protonok többsége rács által kényszerítve, hosszanti irányba visszarendeződött. Az echó idő a transversalis vektor csökkenéséhez, azaz a fázisvesztéshez hagyott időt mutatja. Azt az időpontot jelenti, amikor a jel mérése történik. Ha rövid a rendelkezésre álló echó idő, akkor a különböző T2 relaxációs idejű szövetek között még nem mutatkozhat különbség. Ha hosszú a TE, akkor a leghosszabb T2 relaxációs idejű szövet a legerősebb, a legrövidebb T2 relaxációs idejű szövet pedig a leggyengébb jelet fogja adni. 10
A T1 súlyozott képalkotás azt jelenti, hogy a szöveteknek elsősorban a T1 relaxációs tulajdonságai kerülnek előtérbe, a T2 relaxációs tulajdonságok kevéssé hangsúlyozottak. Ezt úgy lehet elérni, hogy a TR és a TE rövid. A T2 szerint súlyozott képalkotás során mindezeknek az ellenkezője történik, a TR és a TE hosszú (kastler73,76). A proton denzitású, kiegyensúlyozott (PD) képalkotásnál sem a T1 sem a T2 relaxációs különbségek nem érvényesülnek, a TR hosszú, a TE rövid. Adott térfogatban a kapott jel a protonok számától, denzitásától függ. 2.3 Az MR szemészeti alkalmazása Az orvosi gyakorlatban az MR-t a 80-as évek óta használják. Magyarországon az első mágneses rezonanciás képalkotásra alkalmas készülék 1987-ben kezdett működni, ebben a témában az első disszertációt 1991-ben védték meg [117]. Szemben a már hagyományosnak tekinthető CT vizsgálattal, ahol az orbita csontos falai, valamint tartalma a jól kontúrozó hypodens zsírszövet miatt jól ábrázolhatók [7,89], a mágneses rezonanciás képalkotás elsősorban lágyrészek vizsgálatára alkalmas [116]. Az MR szemészeti alkalmazása a későbbiekben ismertetett okok miatt eléggé háttérben van. Az elmúlt években megjelent közleményekben a szemészeti tárgyú MR vizsgálatok során 1,5T-ás készülékeket használtak [102,132,135,175]. Az orbita képleteinek vizsgálatánál a jeleket orbita tekercs segítségével detektálták. (Az orbita tekercs, mint vevőkészülék így közelebb kerül a jelet kibocsátó, egyébként elég kis méretű teriméhez. ennek köszönhetően javul a felvétel, nő a felbontás. [118]). A mágneses rezonanciás képalkotás során az egységnyi térfogatelemben (voxel, volume element) megjelenő jelintenzitás egységnyi felületre (pixel, picture element) való vetületét kapjuk kezünkbe a felvételekkel. A voxelben megjelenő jelintenzitás függ a benne lévő protonok számától, kötöttségi állapotától, környezeti viszonyaitól (pl. hőmérséklet). A pixelben a jelintenzitás összegzett vetületként jelenik meg. Az egyes képelemek a sorokból és oszlopokból alkotott mátrixkép elemei, pl. a szemészeti gyakorlatban 256 * 256, 256 * 192. A voxelt a pixel nagysága és a szeletvastagság határozza meg. De megadhatjuk úgy is, mint a szeletvastagság * vizsgálati látótér / mátrix hányadost. Ebből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy adott vizsgálati látótérben (FOV, field of view) minél kisebb a szeletvastagság ill. minél nagyobb a képelemek száma (mátrix) annál jobb a térbeli felbontás. Ez azonban nem jelenti egyben az adott területben kialakult lézió jobb kimutathatóságát, mert a nagyobb felbontás következtében romlik a jel/zaj arány. Az orbitalis, intraocularis képletek 11
vizsgálatakor célszerű kis szeletvastagságot választani 1-3 mm, a FOV általában 14-19 cm, s ugyanakkor a jel/zaj arány javítása érdekében több mérést (NEX, number of excitation: 2-3) beiktatni [135]. Ez utóbbi azonban a vizsgálati időt megnyújtja. A szemészeti diagnosztikában igen gyakran a spin echó szekvenciát használják, mely az egymást követő radiofrekvenciás impulzusok ill. a mérések között eltelő idő változtatásával T1, T2 ill. proton denzitás szerint súlyozott képalkotást tesz lehetővé. A IV. táblázatban azt tüntettem fel, hogy milyen az egyes orbitalis, intraocularis képletek jeladása T1 ill. T2 ill. proton denzitással. T1 súlyozás T2 súlyozás Proton denzitás Csont nagyon gyenge nagyon gyenge nagyon gyenge Cornea, sclera gyenge gyenge gyenge Uvea közepes erős közepes Lencse gyenge gyenge gyenge Üvegtest gyenge nagyon erős közepes Izom közepes gyenge gyenge Zsír erős gyenge közepes N. opticus gyenge kissé erős közepes IV. táblázat: Az ép orbita képleteinek jeladási tulajdonságai [116,199]. A szövetek közötti jelintenzitásbeli különbségeket, azaz a felvételeken megjelenő kontrasztosságot számos tényező befolyásolja (V. táblázat). Proton sűrűség Longitudinalis relaxációs idő (T1) Transversalis relaxációs idő (T2) Kémiai eltolódás (rezonancia frekvencia) Mágnesezhetőség (susceptibilitás) Áramlási, perfúziós, molekuláris mozgások V. táblázat: A szöveti kontrasztviszonyokat befolyásoló tényezők [118] Minél nagyobb a proton denzitás, minél rövidebb a T1 relaxációs idő ill. minél hosszabb a T2 relaxációs idő, annál erősebb a jelintenzitás. Fokozható a jelintenzitás kontrasztanyagokkal is. T1 súlyozású képalkotásnál paramágneses tulajdonságú földfémet, 12
gadoliniumot használnak. A paramágnesesség azt jelenti, hogy az adott anyag párosítatlan, szabad elektronokat tartalmaz, s mint dipólus erősíti a külső mágneses teret, ezáltal a T1 relaxációs időt lerövidíti. A gadoliniumot a szemészeti célú MR vizsgálatok alkalmával ma már rutinszerűen alkalmazzák [174]. A szemészeti célú mágneses rezonancia vizsgálatok során fontos kívánalom lehet az orbitalis zsírszövet erős jeladásának elnyomása, hogy ezáltal a gyengébb jeladású terimék is ábrázolhatóakká váljanak: pl daganatok extrascleralis terjedése. Többféle zsírelnyomásos technika létezik, a legalapvetőbbeket a VI. táblázatban mutattuk be. Pulzus szekvencia STIR (short time inversion recovery) A víz és zsír protonjainak (H atom) eltérő precessziós frekvenciáján alapuló technikák Subtractiós eljárás (pl. Dixon-féle módszer) Zsírszaturációs módszer Zsírkioltás gradiens echóval VI. táblázat: Zsírelnyomásos ( fat suppression ) technikák Az MR képek értékelésekor zavaró lehet, hibás diagnózis felállításához vezethetnek különböző műtermékek (VII. táblázat). Ezeket itt külön nem tárgyalom, az általunk leggyakrabban észlelt műtermékekre (mozgási, kémiai eltolódás, susceptibiltási artefactum) a későbbiekben mutatok példát (l. lejjebb: 1,4, 5. ábra). Mozgási artefactum Fém artefactum Susceptibilitási artefactum Áramlási artefactum Kémiai eltolódás artefactum ( chemical shift ) Behajtogatási (aliasing) artefactum Csonkolásos artefactum Statikus elektromosság okozta artefactum Keresztezett gerjesztés Ki- vagy beégéses artefactum ( burn out ) VII. táblázat: Műtermékek a mágneses rezonancia vizsgálat során 13
2.4 Az MR és az ultrahang vizsgálat szemészeti alkalmazhatóságának összehasonlítása, a melanoma malignum uveae kimutathatósága, szöveti tulajdonságok, jeladás A szemészetben az MR-t elsősorban neuroophthalmologiai problémák megoldásában használják, mert míg a szemészeti ultrahang készülékekkel (10 MHz-es fej) a bulbus mögött az orbitának csak az elülső fele vizsgálható, MR-rel az egész orbita, valamint a retro és paraorbitalis tér egyaránt betekinthető. Bulbaris folyamatok megítélésében az MR szerepe erősen korlátozott a kellően érzékeny és specifikus ultrahang vizsgálat mellett. A bulbus esetében az elkülönítő diagnosztikához szükséges nagyítás és felbontás az MR felbontóképességének határait súrolhatja. A 1,5-2 mm-nél laposabb teriméket az ultrahang vizsgálathoz hasonlóan a mágneses magrezonancia módszerével ki lehet ugyan mutatni, de minőségüket nem lehet meghatározni [30]. A terimék felderítésében fontosnak tartják az orbita tekercs, a kontrasztanyag és a zsírszövet erős jeladásának elnyomására irányuló ( fat suppression ) technikák alkalmazását [13,16,18,174,208,222]. Az MR szemészeti alkalmazását továbbá az is jelentősen behatárolja, hogy a vizsgálat nehezen hozzáférhető, drága. Időtartama hosszú (25-40 perc), mely az idős betegeket megterheli. Az akaratlan szemmozgások artefactumok megjelenéséhez vezethetnek. Bizonyos esetekben használata kontraindikált, így pl. ha a betegnek pacemakere, vagy bármilyen mágnesezhető fémprotézise, fémidegentestje van [153]. A felvételek értékelésekor fontos a szemészetben is jártas radiológus és a vizsgálatot kérő szemorvos szoros együttműködése. chorioidea carcinoma metastasis chorioidea haemangioma senilis macula degeneratio (pseudotumor maculae lutea) osteoma subretinalis, subchoriodealis vérzés üvegtestbe luxálódott lencse intraocularis idegentest scleritis posterior cerclage szalag, szilikon plomb Coats betegség echinococcus cysta VIII. táblázat: Uvealis melanomát utánzó elváltozások az ultrahang vizsgálat során 14
B-képes jellemzők Alak bikonvex (dómszerű), gomba diffúz jellegű (lapos, irregularis felszín) Megjegyzés Gomba formájú, ha a tumor a Bruch membránt áttöri Retina leválás gyakori serosus jellegű Üvegtesti vérzés ritka Belső szerkezet homogén Inhomogen, ha a tumor belsejében vérzés, necrosis keletkezik,. Choriodea excavatio kivájulás az érhártyában a tumor A tumor elfoglalta a chorioidea helyét. Ha a tumor alapján az ekvátor előtt helyezkedik el, nem észlelhető. Akusztikus üreg echószegény terület a tumor alapján, gyakori Orbitalis árnyékolás Vascularisaltság A tumor mögött az orbitalis zsírszövet echószegényebbnek látszik A terime egyes részeinek gyors, pulzáló mozgása (Nemcsak melanoma esetén figyelhető meg.) A tumor belseje felé haladva a nagyfokú hangelnyelődés, vagy a nagyméretű gomba alakú tumoroknál a feji rész tágult ereinek viszonylag erősebb echoreflektivitása okozza. A tumorszövet erős hangelnyelő tulajdonságából adódik. Egyértelműen csak színkódolt Doppler ultrahang vagy color velocity imaging vizsgálat bizonyítja. A-képes jellemzők Felszíni echó Magas A daganat által maga előtt tolt retina adja. Ha retina leválás is van: a retina lemezes echóforrásként jelenik meg, de a tömör felszín simasága miatt is erősen reflektív. Belső reflektivitás: Közepes, vagy annál alacsonyabb belső visszhangok (5-60%), Meredek kappa szög tömött, homogén sejtdús szerkezet következtében a hangelnyelődés nagyfokú Vascularisaltság A terimén belül az egyes l. B-képes jellemzők között echótüskék gyors mozgása IX. táblázat: A melanoma malignum echográfiai jellemzői [23,152]. A sclera infiltráció és az orbitális terjedés tüneteit alább részleteztem a szövegben. Az MR-hez viszonyítva az ultrahang készülék és vizsgálat lényegesen olcsóbb, könnyebben hozzáférhető, ma már rutinszerűen alkalmazott eljárás nemcsak a diagnosztikában, hanem a daganat konzervatív kezelését követő kimenetel megítélésében is [10,52]. A felnőttkori intraocularis daganatok echográfiai ill. ultrahang biomikroszkópos tünettana, a differenciál diagnosztika nehézségei hazai szerzők műveiből is jól ismertek [11,12,51,70,124,152,154,155,217](VIII-IX. táblázat). A legtöbb tanulmányban a melanoma mágneses magrezonanciával nyert jeladását a daganatban lévő melanin paramagnetikus tulajdonságával hozzák összefüggésbe, mivel a melanin a sejtekben nagy affinitással köt meg szabad fémionokat (vas réz, mangán, cink) [61]. A melanin felerősíti a protonok relaxációját, ennek következtében mind a T1, mind T2 relaxációs idők rövidek. [85]. Típusos esetben a melanoma a központi idegrendszerben, a 15
szemben a környező szövetekhez viszonyítva a T1 súlyozású felvételeken erős, a T2 súlyozású képeken közepes vagy gyenge jeladású (l. Eredmények, 4. ábra) [175]. Ezt a megfigyelést támasztaná alá az is, hogy az amelanotikus melanomák jeladása megváltozik, a relaxációs idők megrövidülése nem annyira kifejezett, a daganat T1-ben közepes jeladásúvá válhat [171,184]. Mások szerint a melanoma jellegzetes képéért a daganat glucose-fruktóz anyagcseréje és az ehhez kapcsolódó víztartalom a felelős [150, 231]. A látott kép alapján az uvealis melanomák esetén tapasztalt hyperintensiv jeladást T1- ben, ill. iso- vagy hypointensiv megjelenést T2-ben korábban pathognomikusnak tartották. Mára már bebizonyosodott, hogy hasonló jelet adhat 2-9 napos subretinalis vagy subchorioidealis vérzés, retinalis gliosis, subretinalis fibrosis, carcinoma metastasis (X. táblázat) [136,137,138,173,237]. T1 T2 Melanoma Metastasis Haemangioma Osteoma Acut vérzés Subacut vérzés Krónikus vérzés hyper iso/hyper iso/hyper hyper iso hyper iso iso/hypo hypo/iso iso hypo hypo hypo/iso hypo X: táblázat: Uvealis tumorok, intraocularis vérzés jeladási tulajdonságai az üvegtesthez viszonyítva. A subretinalis, subchorioidealis vérzés differenciál diagnosztikájában segít a követés, mert a hemoglobin bomlási folyamatának megfelelően: az első 48 órában a haematoma iso/hypointensiv T1-ben, hyperintensiv T2-ben, a 2. és 9. nap között jeladása az uvealis melanomára emlékeztet, a 9. nap után mind a T1, mind a T2 szerint súlyozott felvételeken erős jeladású [136]. A carcinoma metastasisok mindkét relaxációs ideje megnyúlt, így T1-ben az üvegtesthez viszonyítva azzal azonos vagy mérsékelten erősebb, T2-ben gyengébb jeladásúak. A típusostól eltérő jeladást a metastasisban kialakuló vérzéssel, necrosissal, a benne termelődő exsudatummal magyarázzák [210]. A COMS szerint a mágneses magrezonancia módszerének a melanomák chorioidea haemangiomától való elkülönítésében 16
lehet jelentősége [224]. A haemangiomák típusosan mindkét szekvenciában erős jeladásúak (1. ábra) Azt is kimutatták, hogy magának az uvealis melanomának a jeladása is eltérhet a típusostól. Részben szöveti tényezőkkel (vérzés, necrosis a tumor területében, a tumor melanin tartalma, szöveti típusa), részben a vizsgálatnál használt térerősséggel ill. szekvenciával hozták összefüggésbe, hogy bizonyos esetekben mind a T1, mind a T2 súlyozott felvételeken a melanoma erős jeladású ill. a tumor területében a jeladás inhomogén [14, 135]. Mindezen megállapítások a látott kép kvalitatív jellegű értékelése alapján születtek. Vannak, akik éppen a kvalitatív jellegű értékelésben látják a diagnosztikus tévedések forrását, hiszen az intraocularis tumorok közül a melanoma az egyetlen, amely jelentősen megrövidíti mind a T1, mind a T2 relaxációs időt. Figyelembe véve a tumor T1 képeken tapasztalt jenintenzitását, a képeket 2 - +2 tartományban mozogva kvantitatív módon értékelték. Vékony szelet technikát és 5 cm átmérőjű tekercset alkalmazva a módszert megfelelőnek találták a tumor pigmenttartalmának előrejelzésében, s ezáltal a diagnosztikus tévedések száma csökkent [132]. A képek értékelését bonyolítja a viszonyítás kérdése. A jeladási tulajdonságok nem abszolút értékűek. Intraocularis képletek jeladását általában az üvegtest jeladásához szokták hasonlítani. A visceralis területeken feltételezett melanomák környezetükhöz viszonyított jeladása éppen fordítottja az uvealis melanomákénak [176]. S éppen emiatt visceralis területen szerzett tapasztalatokra alapozva megtévesztőek lehetnek az intraocularis terimék. 17
a 1.a 1.b 1.a A papilla mellett felül elhelyezkedő, környezetétől alig elütő, őzbarna színű terime echográfiával 3 mm prominentiájú, bikonvex alakú, erős belső reflektivitású (nyíl), 1.b a terimének megfelelően szektorszerű látótér kiesés. 1.c Fluoreszcein angiográfia során a terime már az artériás fázis előtt és alatt festékszivárgást mutat, amely a 10 perces felvételen (1d) még intenzívebbé vált. 1.c 1.d 1.e 1.f 1.g 1e-g A spin echó szekvenciával készült felvételek (l. Módszer c. fejezet) megerősítették a diagnózist: axialis síkú T1 (1e), T2 (1f) súlyozott, valamint gadolinium adását (1g) követő felvételeken a terime (nyíl) jeladása az üvegtesthez viszonyítva T1- ben közepes, T2-ben erős, a kontrasztanyagot erősen halmozza. (A képletek elmosódott kontúrja szemmozgásból eredő artefactum. Különösen a T2 felvételen figyelhető meg jól a kémiai eltolódás jelensége, 1f ábrán az orbitában elhelyezett fehér nyilak) 1. ábra: Haemangioma chorioideae (45 éves nőbetegünk esete) A rendszeres követéses vizsgálatok (ultrahang) során a terime nem mutatott növekedést az elmúlt 5 évben. 18
A legtöbb esetben egy tapasztalt szemész az uvealis melanomát gondos tükrözéssel (direkt és indirekt szemtükrözés, réslámpa biomikroszkópos módszerek hármas tükör, Volk lencse vizsgálatok), fluoreszcein angiográfiával, ultrahang vizsgálattal megbízhatóan képes diagnosztizálni. Észak-Amerikában végzett, szövettani vizsgálatokat is magába foglaló prospektív tanulmányban (COMS, The Collaborative Ocular Melanoma Study) a diagnosztikus pontosság 99,7% volt [224,226,227]. Mivel a non-invazív módszerek közül az echográfia a daganatok differenciál diagnosztikájában érzékeny, pontos módszer, és mert a mágneses rezonancia vizsgálat alapján a daganat szöveti differenciálása nagyfokú óvatosságot igényel, ezért ez utóbbi módszert csak a diagnosztikus algoritmus végére tehetjük, csak erősen válogatott, kétséges esetekben érdemes alkalmazni [135]. 2.5 Az uvealis melanoma malignum scleralis, extrascleralis terjedésének kimutathatósága echográfiával és MR vizsgálattal Bár felnőttkorban a melanoma malignum uveae a szem leggyakoribb primer tumora, a szemorvos viszonylag ritkán találkozik vele. Fejlett országokban készült felmérések szerint évente 1 millió lakos között 6-7 új beteg jelenik meg [17,195,207]. (A Nemzeti Rákregiszter 2001. évi adatai között 21 szövettanilag igazolt, chorioideából, vagy a corpus ciliaréból kiinduló malignus melanoma szerepel [78].) A prognózist számos tényező befolyásolhatja (XI.táblázat). Az uvealis melanomában szenvedő beteg számára kedvezőtlen prognózist jelent, ha a szövettani vizsgálat során [15,72,140,144,188]: a tumor területében epitheloid sejteket, vagy ezzel összefüggésben álló cytológiai jeleket találnak, a tumor érmintázatában hurkokat, hálózatot, keresztkötéseket tartalmazó párhuzamos lefutású erek figyelhetők meg, lymphocyta infiltrációt észlelnek, a tumor mitotikus aktivitása magas a beteg életkora meghaladja az 56 évet. (a diabetes mellitus tovább rontja a prognózist) [77,225] a beteg férfi [72] a daganat kiterjedése meghaladja a 10 mm-t [226] a daganat az ekvátortól perifériásan helyezkedik el, eléri a corpus ciliaret, vagy infiltrálja azt [225,226] a tumor eléri a sclera felszínét, minél mélyebben infiltrálja azt, a tumor infiltrálja a n. opticust, orbitalis terjedés áll fenn [31,36,206]. Bár extrascleralis terjedést kis méretű tumorok esetében is leírtak, az orbitalis propagatio nagyobb tumoroknál sokkal valószínűbb. Ha tumor átmérője meghaladja a 10 mm t, az esetek 18%-ában találtak extensiót [206,214] XI. táblázat: Az uvealis melanoma prognosztikai jelei. 19
Nemcsak a prognózis megítélésében, hanem a bulbus megtartó, a látást konzerváló kezelési módok tervezésében, a terápia hatékonyságának követésében, az esetleges progresszió, recidíva kimutatásában is fontos lehet a tumor propagatiojának detektálása. A sclera infiltráció és az orbitális terjedés kimutathatóságáról egyaránt olvashatunk olyan esetismertetést, melyben leírják, hogy a szövettanilag igazolt propagatio echográfiával detektálható volt, míg mágneses rezonancia vizsgálattal nem, vagy fordítva [102,149,184]. Vannak tanulmányok, melyben az ultrahang és a mágneses rezonancia vizsgálatot a sclera infiltráció ill. az extraocularis terjedés megítélésében egyformán érzékeny eljárásnak tartják [174]. Mások a tumor terjedésének kimutatására az MR-t érzékenyebb módszernek találták, mint az ultrahang vizsgálatot [102]. Született olyan tanulmány is, melyben leírták, az ultrahang vizsgálat nem alkalmas a sclera tumoros infiltációjának detektálására [202]. Az ultrahang vizsgálat során a sclera infiltráció, extraoculáris terjedés megítélése nehézséget okozhat, ha a daganat izom tapadásra vetül, egy vortex véna vagy a papilla körül helyezkedik el, vagy irradiatio utáni állapotról van szó [149]. Az ultrahang vizsgálat alkalmával a sclera infiltratio jellegzetes tünetei jól ismertek: B-képen a hátsó fal irreguláris kimélyülése, elvékonyodása [23], A-képen a tumor alapján a hátsó falra merőlegesen bocsátott ultrahang nyaláb fűrészfogszerű visszaverődési képe [193]. A tünetek megjelenítése pl. a daganat perifériás lokalizációja miatt nem mindig lehetséges, az elváltozást műtermék is utánozhatja. A chorioidea excavatio detektálása alapján nem mondható ki a sclera beszűrtsége. Szövettani vizsgálatokkal igazolták, hogy a chorioidea excavatio csak annyit jelent, hogy a daganat az alapján teljesen elfoglalta a chorioideának megfelelő területet [87]. A sclera infiltráció MR jelei kevéssé feltártak [14]. Az orbitalis terjedés ultrahang és mágneses rezonanciával nyert jelei jól ismertek. Az ultrahang vizsgálat során az orbitalis melanoma echószegény volta miatt jól elkülönül a környező zsírszövettől. Az echográfia ismert nehézsége, hogy a tendon alacsonyabb reflektivitása egészséges szemekben is a sclera elvékonyodását, a folytonosság megszakadásának látszatát keltheti. Ez nem tekinthető feltétlenül az ultrahang módszer hibájának. [152]. Az MR felvételeken extraocularis terjedésre utalhat az orbitalis zsírszövetnél erősebb jeladású, kontrasztanyagot halmozó terime. Az MR alkalmával tumor 20
extrascleralis terjedésének biztonságosabb kimutatásához az orbitális zsírszövet erős jeladását elnyomó, ún. fat suppression technikákat javasolják [135,171,174,175,184,222]. 2.6 Váltás a 3. stádiumú retinopathia praematurorum (ROP) kezelésében A hátsó szegment betegségeit kezelő munkacsoport tagjaként a ROP szűrésével, kezelésével 1989 óta foglalkozom. Ismert, hogy alig jelentek meg a Cryo-ROP Study első eredményeiről szóló a közlemények, a nyugati fejlett országokban már megindult az argon ill. dióda lézer koagulációra való átállás [42,43,103,110,129,141,142]. Klinikánkon, más hazai egyetemi szemklinikákhoz hasonlóan, 1994 végén 1995 elején nyílt lehetőség a terápia váltásra [8]. Ekkor kaptam lehetőséget arra, hogy a ROP kezelésében cryopexia helyett indirekt binocularis szemtükörhöz kapcsolt lézer (először argon, később dióda) készüléket kezdjek alkalmazni. A szemfenék indirekt binokuláris szemtükörhöz kapcsolt argon illetve dióda lézer koagulációját nagyobb beteg csoporton jómagam végeztem először klinikánkon [185]. Ezért számomra fontos volt a cryopexia és a lézer koaguláció terápiás értékének megítélése. Az I. zóna betegség esetén azért tettem javaslatot a kezelés indikációjának módosítására, egyrészt mert az irodalomból ismert volt az ebben a zónában zajló retinopathiák rapid, a II. zónától eltérő lefutása, rossz prognózisa, másrészt mert klinikánk ROP ambulanciáján számos, elkésett, a koaguláció szempontjából előrehaladott, az I. zónában zajló retinopathiás esettel találkoztunk, harmadrészt mert hasonló próbálkozásokról már voltak közlemények [25,68,69,163]. 2.7 Epidemiológia A nyugat-európai, észak-amerikai országokban az 1940-es években észlelt, döntően az oxigén kezelés hiányosságaiból adódó első nagy betegséghalmozódást a 80-as években újabb epidémia követte. Ez utóbbi betegséghullámot a kis súlyú, rövid gesztációs korra született koraszülöttek életben maradásának magasabb arányával magyarázták. A neonatológiai intenzív betegellátás, az oxigén terápia fejlődése, a surfactant anyagok széles körű bevezetése, a prenatalis szteroid kezelés alkalmazása révén az ezredfordulóra a ROP incidenciája ismét csökkenő tendenciát mutat. [81,194,201,223]. 21
Ugyanez a közepes nemzeti összjövedelmű országokról, s így hazánkról sem mondható el [80,65]. Hazánkban a koraszülöttség aránya 8-10% körül mozog. Amíg a fejlett országokban a szemfenéki koagulációt igénylő koraszülöttek születési súlya 1250 1500 gramm alatt van, addig hazánkban a 90-es években is jelentek meg közlemények arról, hogy csaknem 2000 gramm születési súlyú koraszülöttek kezelése is szükséges volt [100,101,125,143]. Ugyanakkor 1997 ben új törvény írta elő a 24. gesztációs héttől a koraszülöttek életben tartását. (A retina perifériája ekkor még nagyobbrészt avascularis, az ereződés kb. az I. zóna határáig terjed.) Mivel így a legnagyobb kockázati csoportba tartozók száma megnő, a ROP kezelési stratégiájának újragondolását vetették fel [126]. 2.8 A ROP tünettana: az akut szak lefutása, az I. zóna jelentősége Az akut szak stádiumait az 1984-es nemzetközi klasszifikáció írja le [94,228]. A Cryo- ROP Study (Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity) felmérései szerint, az I-II. stádiumban az esetek 90%-ában, míg a III. stádiumban az érintett szemek mindössze 25%-ában regrediál spontán a retinopathia. Minél éretlenebb a koraszülött, azaz minél nagyobb az avascularis terület, annál nagyobb a valószínűsége a küszöb retinopathia kialakulásának (2. ábra). A tisztán I. zónában tartó ereződés 22
2. ábra: A küszöb retinopathia. Bármely zónában 5 órányi összefüggő, vagy 8 órányi nem összefüggő extraretinalis proliferáció, plusz tünetekkel (a hátsó póluson a vénák teltekké, az artériák kanyargós lefutásúakká válnak). Az I. zóna egy kör, melynek a középpontja a látóidegfő, sugara a macula és a papilla közötti távolság kétszerese. A II. zóna egy gyűrű alakú terület, melynek középpontja szintén a papilla, perifériás határának sugara a papilla és a nasalis periféria közötti távolságnak felel meg, centrális határa az I. zóna körkerülete. A III. zóna egy olyan perifériás sáv, melynek középpontja a macula, külső kerületének sugara a macula - ora serrata távolság, centrális határát a II. zóna perifériás határa adja. In: Cryo-ROP Study: Multicenter trial for retinopathy of prematurity. Preliminary results Arch Ophthalmol 106:471-479, 1988 3.a 3.b 3.c 3. ábra: Ereződés az I. zónában (4a), az átmeneti zóna (4b), ereződés a II. zónában (4c). (In: Kivlin JD, Biglan AW, Gordon AR, Dobson V, Hardy RA, Palmer EA, Tung B, Gilbert W, Spencer R, Cheng KP, Buckley E, for the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity (Cryo-ROP) Cooperative Group: Early retinal vessel development and iris vessel dilatation as factors in retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 114: 150-4, 1996) Az I. zónában talált eltéréseket két csoportra osztották: valódi, tisztán I. zóna betegség és ún. átmeneti I. zóna betegség. A kizárólag az I. zónában zajló elváltozások igen ritkák. Az átmeneti I. zóna azt jelenti, hogy az ereződés ill. a kóros eltérések egy része átnyúlik a II. zónába. A Cryo-ROP Study adatai szerint a 4-6. posztnatalis héten az erek végződését kizárólag az I. zónában az esetek mindössze 1%-ában, az átmeneti zónában a vizsgált szemek 5%-ában figyelték meg. Az esetek döntő többségében az erek végződése a II. zónában volt (43%). Az összes, randomizációban résztvett küszöb retinopathiás szemre vonatkoztatva az I.zóna küszöb retinopathia ( tisztán I. zóna ill. átmeneti I. zóna együtt) 27%-ban fordult elő [3 hó, kivl 23
54%-ban, az átmeneti zóna esetén 25%-ban, a II. zónában megfigyelt ereződés 8%-ban progrediált küszöb retinopathiába (3. ábra) [122]. Ha az ereződés a 4-6. posznatalis ill. a 34-35. posztkoncepcionalis héten még csak az I. zónában tart, a küszöb stádium kialakulásának valószínűsége kilencszer nagyobb, mint a tanulmányba bevont populáció egészében. Ugyanez az átmeneti zónára vonatkoztatva hatszor, a II. zónára vonatkoztatva kétszer nagyobb valószínűséget jelent. Ha ugyanezen terminusban egyidejűleg tágult erek voltak láthatóak az irisben, a küszöb retinopathia a tisztán I. zóna esetén 94%-ban, az átmeneti zóna szemekben 62%-ban, a II. zónában lévő ereződésnél 29%- ban alakult ki. Mindezt sem a születési súly, sem a születéskor leírt gesztációs kor, sem a faj nem befolyásolja [122]. Ha a retinopathia elérte a küszöb stádiumot, akkor kezelés nélkül az I. zónában 94%- ban, a II. zónában 48%-ban figyeltek meg súlyos stádiumokba való progressziót [42]. Ha a II. zónában nincsenek plusz jelek, vagy a retinopathia a III. zónában indul, a kedvezőtlen kimenetel aránya kevesebb, mint 1% [45]. Mennél centrálisabb ill. mennél kiterjedtebb az extraretinális proliferáció, ha plusz tünetek észlelhetők (3+ stádium), annál gyakoribb a kedvezőtlen kimenetel [45]. A küszöb retinopathia (2. ábra) kialakulása általában a normális születési terminus körüli időszakban a legvalószínűbb [50,178]. Minél lassabb a retinopathia lefutása, annál kevésbé valószínű a küszöb retinopathia megjelenése. Minden egyes hét, amely eltelt a ROP megjelenésétől a küszöb előtti állapot kialakulásáig 23%-kal csökkenti a küszöb retinopathiába való átmenet esélyét. Kezelés nélkül a küszöb retinopathiát elérő stádiumot követően a kimenetel 47,4%-ban kedvezőtlen. Küszöb retinopathia kialakulásának esélyét jelentősen befolyásolja az alacsony születési súly és gesztációs kor születéskor, a fehérbőrűség, az ikerszülés, a kórházon kívül történt szülés [200]. A 3. stádiumból a 4. stádiumba való átmenet már lassabb. Az üvegtest hirtelen borússá válása, az irisben megjelenő tágult erek, s a következményesen nehezen táguló pupilla előre jelezhetik a progressziót. A ROP önmagát szabályozó folyamat, hogy milyen stádiumban áll meg a neovascularisatio, változó. A heges stádium jellegét (retinalis maradvány tünetek: pl a macula elhúzottsága, redőképződés, vagy vitreoretinalis betegség: részleges/ teljes retina leválás, következményes cornea decompensatio, cataracta, glaucoma - retrolentalis 24
fibroplasia, 5. stádium) az határozza meg, hogy a retinopathia korábban mennyire haladt előre [203]. A heges stádium tüneteit, mely az elülső és a hátsó szegmentumot egyaránt érinthetik, az 1987-ben megjelent klasszifikáció részletezi, ezzel kapcsolatban magyar szerzők is leírták megfigyeléseiket [93,166,167,229] Ha kialakult a küszöb retinopathia, akkor a prognózist elsősorban lokális, szemészeti tényezők határozzák meg [42,43]. A retinopathia progressziójának ütemét jelentős mértékben befolyásolja, hogy melyik zóna érintett. Mennél centrálisabb a folyamat, annál rapidabb a lefutás. Az átmenetek az első három stádiumban a leggyorsabbak [203]. Minél gyorsabb a küszöb stádiumba való progresszió, minél centrálisabb, minél kiterjedtebb a küszöb retinopathia, annál nagyobb a kedvezőtlen macularis kimenetel valószínűsége [200]. Az I. zónában a küszöb előtti stádiumok progressziója sokkal gyorsabb, mint a II. vagy a III. zónában [203]. Az I. zónában a 2. stádium igen rövid lehet, vagy akár hiányozhat, s az erezett nem erezett területek határán lapos érújdonképződéses háló alakulhat ki [25]. Leírták az I. zóna retinopathiák igen gyors, rapid formáját, amikor a nagyon kis születési súlyú (1000 gramm alatti), 26-28 gesztációs hétre született csecsemőkben már a 3-5. posztnatalis héten kiterjedt extraretinalis proliferációt tapasztaltak [99,157]. Mindezek alapján javasolták az alacsony születési súlyú koraszülöttek szemészeti szűrésének korai 2-3. posztnatalis héttől elkezdését [157]. A rapid lefutásra való tekintettel szükségesnek tartják a szoros ellenőrzést mindaddig, amíg az erek a III. zónát el nem érik, vagy a küszöb retinopathia kialakulásának esélye meg nem szűnik [66,86,204] 25
2.9 A ROP a szem egész életre szóló betegsége 2.9.1 Myopia A retinopathia praematurorumnak alapvető jellemzői közé tartozik, hogy a szem egész életre szóló betegsége [221]. Hazánkban is jól ismert, hogy még azokban a koraszülöttekben is, akiknek az akut stádiumokban nem volt szükségük kezelésre, kialakulhat később myopia, következményes amblyopia és strabismus [98,127,165]. (Bár nem lehet mindig egyértelműen meghatározni, hogy a myopia a gyengén látás oka vagy következménye [38]). Koraszülöttekben a myopia részben lehet egy természetes, átmeneti állapot, részben következménye lehet az idő előtti méhen kívüli fejlődésnek (myopia praematurorum, MOP) és kapcsolódhat mindezek mellett a ROP-hoz ill. befolyásolhatja, hogy történt-e és milyen jellegű kezelés [64,130]. Ebben a fejezetben azokat az eredményeket igyekeztem bemutatni, amelyek a nem a koagulált koraszülöttekről szólnak. A Cryo-ROP Studynak a ROP természetes lefutásáról szóló közleményeiben a vizsgált koraszülötteknek 20%-a volt myopiás [177]. Koraszülöttekben a refrakciós hibák időbeli változása más, mint a normális terminusra születettekben: a myopia mértéke 3 és 12 hónapos kor között fokozódik, később stagnál.[183]. (A myopia mértékét nagyfokúnak ítélték, ha a szférikus ekvivalens 5,0 D vagy annál nagyobb volt. Az astigmiát 3,0 D felett vették figyelembe. Anisometropiáról akkor beszéltek, ha a szférikus ekvivalens a két szem között legalább 2,0 D különbséget mutatott.) Ugyanezen statisztikai analízisek szerint a myopia előrejelzésében a születési súlynak és a retinopathia súlyosságának ill. a következnényes heges stádiumoknak van szerepük. A myopia ill. a nagyfokú myopia előfordulása a kórházon kívül születettekben ill. ikerszülés esetén kismértékben nagyobb. A nem és a faj nem befolyásolja a myopia megjelenését. Minél alacsonyabb a születési súly, a gesztációs kor születéskor, annál gyakoribb a myopia, ezen belül a nagyfokú moypia előfordulása. A 750 grammnál kisebb születési súlyúakban a nagyfokú myopia majdnem háromszor gyakoribb, mint az 1000-1250 gramm születési súlyúakban (31-37% vs 12-16%). Minden 100 grammnyi eltérés a születési súlyban 10-10%- ban növeli a myopia kialakulásának esélyét 3 és 12 hónapos kor között [177,183]. 26