A quantitativ ultrahangos csontvizsgálat és az osteodensitometria összehasonlítása metabolikus csontbetegségben Doktori értekezés Dr. Mészáros Szilvia Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Hivatalos bírálók: Dr. Horváth Csaba egyetemi docens, az MTA doktora Dr. Balogh Ádám egyetemi docens, az MTA doktora Dr. Tóth Miklós egyetemi adjunktus, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Rácz Károly egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Zséli János egyetemi docens, az orvostudományok doktora Dr. Kovács László főorvos, Ph.D. Budapest 2006.
TARTALOMJEGYZÉK RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE BEVEZETÉS I. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 1. Az anyagcsere csontbetegségek 1.1. A fiziológiás csontanyagcsere 1.2. A metabolikus osteopathiák jelentősége 1.3. A metabolikus osteopathiák diagnosztikája 1.3.1. Az ásványi csonttömeg mérése fotonabsorptiós módszerekkel 1.3.2. A csont quantitativ ultrahangos vizsgálata 1.3.3. Radiológiai vizsgálatok 1.3.4. Laboratóriumi vizsgálatok 1.4. A betegség klinikai manifesztációi 1.4.1. A klinikai csontbetegség 1.4.2. A csonttörés 2. A quantitativ csontultrahang 2.1. A szövet és a hang interakciója 2.1.1. Az ultrahang gyengülése a csontban 2.1.2. Az ultrahang sebessége a csontban 2.2. A quantitativ ultrahang vizsgálat technikája 2.3. Metodikai szempontok 2.4. Quantitativ ultrahang a gyakorlatban 2.4.1. A quantitativ csontultrahang vizsgálat diagnosztikus alkalmazása 2.4.2. A törött és nem törött betegek elkülönítése 2.4.3. A törési rizikó 2.5. Quantitativ ultrahang a monitorozásban II. CÉLKITŰZÉSEK 3. Összefoglalás és célkitűzések 2
III. A VIZSGÁLATBAN RÉSZTVEVŐ BETEGEK ÉS ALKALMAZOTT MÓDSZEREK 4. Betegek és módszerek 4.1. Betegek 4.2. Módszerek 4.2.1 Osteodensitometria 4.2.2. Quantitativ csontultrahang 4.2.3. Laboratóriumi eljárások 4.2.4. Radiológiai módszerek 4.3. Statisztikai számítások IV. EREDMÉNYEK 5. Öt, hazánkban alkalmazott quantitativ ultrahangos készülék megbízhatósági eredményeinek elemzése 6. A quantitativ csontultrahang diagnosztikus alkalmazása 6.1. az osteoporosis felismerésében 6.2. a csonttörés kockázatának megítélésében 6.3. és speciálisan a vertebralis deformitások kockázatának felmérésében 7. A fotonabsorptios densitometriára kidolgozott WHO-határértékek alakulása a perifériás DXA módszer és QUS mérés esetén 7.1. A normálértékek jelentősége perifériás mérések során 7.2. WHO-határértékek alakulása QUS mérés esetén 8. Melyik oldalt mérjük? A jobb és a bal sarokcsont quantitativ ultrahangos paramétereinek és ásványianyag tartalmának összehasonlítása a kézdominancia figyelembevételével 9. A quantitativ ultrahangos paraméterek és a densitas különböző csontanyagcserét befolyásoló állapotokban 9.1. Dohányzó nők quantitativ ultrahangos és densitas értékeinek összehasonlítása 9.2. A csont minőségi és mennyiségi paramétereinek vizsgálata primaer hyperparathyreosisban 9.3. A phalanx ultrahangos vizsgálata krónikusan haemodialysált betegekben 9.4. A csont minőségi és mennyiségi paramétereinek vizsgálata allergiás rhinitisben szenvedő postmenopausás nőkben 3
V. MEGBESZÉLÉS, KÖVETKEZTETÉSEK VI. ÖSSZEFOGLALÁS, ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK VII. IRODALOM VIII. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE IX. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 4
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AdSOS ALP BFR BMC BMD BMI BMU BTT BUA CI CV csalp DHEA-S DXA ebmd ECLIA G-CSF GH H1R HPLC HRT IGF IL LSC OC OPG phpt PTH QUI QUS RANK RANK-L ROD SD SE SERM SOS SPA SXA TGF TNF TSH VDI WHO β-ctx amplitude-dependent speed of sound alkalikus foszfatáz bone formation rate bone mineral content bone mineral density body mass index, testömeg index basic multicellular unit bone transmission time broadband ultrasound attenuation konfidencia intervallum variációs koefficiens csont-specifikus alkalikus foszfatáz dehidroepiandroszteron-szulfát dual energy X-ray absorptiometry estimated bone mineral density elektrochemiluminescent immunoassay granulocyta stimuláló factor growth hormone hisztamin-1-receptor nagy nyomású lipidkromatográfia hormone replacement therapy insulin-like growth factor interleukin least significant change osteocalcin osteoprotegerin primaer hyperparathyreosis parathormon quantitative ultrasound index quantitative ultrasound receptor activator of nuclear factor kappa receptor activator of nuclear factor kappa-ligand renalis osteodystrophia standard deviation standard error selective estrogen receptor modulator speed of sound single photon absorptiometry single X-ray absorptiometry transforming growth factor tumor necrosis factor pajzsmirigy stimuláló hormon vertebral deformity index World Health Organisation C-terminalis keresztkötés tartalmú telopeptid 5
BEVEZETÉS A demográfiai kutatások szerint a világ népességének száma rohamosan növekszik, a születéskor várható élettartam is kitolódik. Mindez az elkövetkező évtizedekben az életkorral összefüggő betegségek számának növekedését fogja eredményezni. A prognózisok az osteoporosisból eredő törések számának robbanásszerű emelkedését vetítik elénk. 2050-re majdnem négyszer több lesz a csípőtörések száma, mint amennyi az 1990-es években volt; 1,66 millióról 6,26 millióra növekszik az érintettek száma. Mindezek alapján joggal tartják a metabolikus csontbetegségeket korunk népbetegségének. A metabolikus csontbetegségekben az ásványi csonttömeg csökken. A csont ásványianyag tartalmának meghatározása az anyagcsere csontbetegségek felismerésének kulcslépése, mert e kórképek gyakran panaszmentesek vagy aspecifikus panaszokkal jelentkeznek. Az ásványi csonttömeg vizsgálatának központi szerepét az is indokolja, hogy a fő klinikai konzekvencia, a csonttörés létrejöttében a csontdensitas csökkenése a legfontosabb, ha nem is egyedüli meghatározó tényező. A fennmaradó részért a csont szerkezetének és minőségének a megváltozása a felelős. Helyesebb tehát úgy fogalmazni, hogy a csont törékenysége a teherviselő képességben bekövetkezett heterogén változások következménye. Bár az ásványi csonttömeget csaknem közvetlenül mérő fotonabsorptiós densitometria ma is elsőszámú eszköz az osteoporosis felismerésében, mindinkább növekszik az igény olyan metodikák alkalmazására, amelyek a törékenységnek a csonttömeggel összefüggő és ettől független determinánsait egyszerre képesek figyelembe venni. Ennek az igénynek próbál megfelelni a csontok quantitativ ultrahangos vizsgálata. Értekezésemben e vizsgálómódszerrel foglalkozom. Az anyagcserecsontbetegségek néhány szempontjának áttekintése után a quantitativ csontultrahang metodikai jellemzőivel kapcsolatos kutatásaimat ismertetem. Az értekezés következő részében azt mutatom be, milyen módon alkalmazható a quantitativ csontultrahang a calcipeniás betegek felismerésében és a törési rizikó megítélésében. Végül több kisebb fejezet szól a quantitativ csontultrahangos és a densitometriás paraméterek alakulásáról különböző, csontanyagcserét befolyásoló állapotokban. Munkám talán segíthet abban, hogy ez a diagnosztikus módszer kellő elismertségre tegyen szert, tudván, hogy nemcsak metodikai jellemzőiben, hanem orvosi/biológiai információ megszerzésének módjában és a mért paraméterek által közvetített információban is eltér a fotonabsorptiós densitometriától. 6
I. ELMÉLETI HÁTTÉR 1. Az anyagcsere csontbetegségek Az anyagcsere csontbetegségek szisztémás megbetegedések. A betegség hátterében kóros anyagcsere folyamatok és a hormonrendszer megbetegedései állnak. A fiziológiás csontanyagcsere pontos ismerete szükséges ahhoz, hogy a kórosság felismerhető legyen. 1.1. A fiziológiás csontanyagcsere A kalciumionok fontos szerepet játszanak az életfolyamatokban; nemcsak a csont formációban, az izom összehúzódásokban, a szekréciókban (exocytosis), de számos enzim kofaktorai, a membrán potenciált stabilizálják és másodlagos jelátvivők is. A csont jelentős kalciumraktár. A csontszövet életünk folyamán nemcsak felépül, növekszik (modeling), hanem folyamatosan átépül, megújul (remodeling). A növekedés időszakában, a modeling során a csont a nemi jegyeknek megfelelően növeli alakját, méretét, ásványianyag tartalmát és vázszerkezetét. Fiziológiás körülmények között ebben a szakaszban több csont keletkezik, mint amennyi lebomlik. A növekedés időszakának lezáródása után a felnőttkorra jellemző folyamatos csontmegújulás, átépülés (remodeling) veszi kezdetét (107). A csont átépülésének dinamikáját a folyamatos csontbontás (resorptio) és csontépítés (formatio) biztosítja (11, 144). A szabályozó mechanizmusoknak köszönhetően a két folyamat egymással összekapcsolódik (coupling), az építés a bontással lépést tart, ezáltal a csonttömeg nem csökken (11). A modeling és remodeling soksejtű, elemi egységekben zajlik (BMU, basic multicenter unit), a csontok belső és külső felszínén. A csontok külső felszínén a periostealis, míg a belsőn az endocorticalis, a trabecularis, intracorticalis (Havers csatorna) felszínt értjük. A remodeling arra szolgál, hogy a csont az életkor előrehaladtával bekövetkező fáradásos töréseit kivédje, és biztosítsa a csont rugalmas válaszát a külső hatásokra. A remodelinget a csontszövet sejtes elemeinek működése, hormonális szabályozások, lokális cytokinek (kémiai tényezők) összehangolt működése határozza meg. A csontanyagcserét csaknem valamennyi szisztémás hormon befolyásolja: a nemi, mellékvese, pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy, növekedési hormonok. A kalcium-anyagcserét három, úgynevezett calcitrop hormon (parathormon, calcitriol, calcitonin) összehangolt működése szabályozza. A parathormon kalciumot 7
mobilizál a csontból, a calcitonin ezzel ellentétben gátolja a csontbontást. A calcitriol optimális mennyisége az új csont mineralizációjának feltétele, túlzott koncentrációban viszont fokozza a csontbontást (192). A fiziológiás csontanyagcserében különböző sejtek vesznek részt. A csont resorptióban szerepet játszó osteoclastok és a csont formatiót végrehajtó osteoblastok a csontvelő pluripotens őssejtjeinek differenciálódásaiból származnak. Az osteoclast a haematopoeticus sejtvonal őssejtjéből, az osteoblast a mesenchymalis őssejtekből. Az osteoclastok a sejt érési folyamata során elvesztik parathormon (PTH) és D3-vitamin receptorukat, és ezek a hormonok az osteoblastokon megmaradt receptoraikon keresztül befolyásolják az osteoclast működését. Döntően a cytokinek irányítják a csont sejtes elemeinek érését, működését. A lokális cytokinkörnyezetért nagyrészt a csontvelő különböző sejtvonalaihoz tartozó prekurzorsejtek, mononukleáris sejtek, és maguk az osteoblastok, sőt újabb kutatások szerint az osteocyták is felelősek. Az osteoblastok érésére, működésére hatnak az alábbi cytokinek: IGF1, TNF-α, TGF-β, IL-1, IL-6, IL- 11 (IGF1 insulinszerű növekedési faktor, TNF tumor necrosis faktor, TGF transforming growth factor, IL interleukin). Az osteoclastokra pedig IL-6, IL-1, IL-11, G-CSF, TNF-α, IL-17 cytokinek hatnak (G-CSF granulocyta stimuláló factor), valamint az osteoblast, mely sejt-sejt kontaktus létrehozása révén idézi elő az osteoclast érését. Ennek a sejt-sejt kontaktusnak a megvalósulását az osteoblast membránfehérje biztosítja (RANK-L), mely az osteoclast felszíni receptorára (RANK) kötődik, és serkenti az osteoclast érését. Ugyanakkor az osteoblast termel egy osteoclastogenesist gátló fehérjét is OPG-t (osteoprotegerin) is, mely egy solubilis RANK-receptor, és a RANK-L hoz kötődve megakadályozza a RANK-L kapcsolódását a RANK-hoz, azaz gátolja az osteoclast fejlődését, érési folyamatát. A RANK-OPG-RANK-L rendszer a hormonokkal, cytokinekkel együtt az osteoclastogenesist irányítják. A remodeling első lépése, a csontresoptio osteoclastokhoz kötött, de a folyamatot az osteoblastok irányítják, az osteoblastból képződött érett osteocytáknak és a fedősejteknek a feladata a remodeling helyének kijelölése. A csontátépülés folyamatát mechanikai hatások, stimulusok befolyásolják (107). Ezt a csontállományba ágyazott osteocyták érzékelik, és továbbítják az ingert az osteoblastokon keresztül az osteoclastokhoz. Az inger hatására az osteoclastok elindulnak a csontfelszín irányába és a szivacsos csontállomány trabecularis felszínén üreget (Howship-lacuna) vájnak, a corticalis csontban meg járatot (Havers-csatorna) fúrnak, amelyeket az osteoblastok csontlamellákkal töltenek fel. A folyamatot a szerves matrix mineralizációja követi, 8
mely kezdetben gyors, majd lassú, teljes ideje 3-4 hónap. A remodeling során kalcium szabadul fel és épül be a csontba, így a kalciumháztartás hátterét képezi. Míg a remodeling BMU-ban (basic multicenter unit) zajlik, az egész szervezetre vonatkoztatott csont kicserélődését, csont turnoverét a BMU-ban folyó remodeling sebessége, és időegység alatt működő BMU-k száma határozza meg (107). 1.2. A metabolikus osteopathiák jelentősége A metabolikus csontbetegség a csontanyagcsere megbetegedéseinek gyűjtőneve. Ezekben a betegségekben csökken a csont szilárdságát biztosító ásványianyag tartalom is, ezért calcipeniás osteopathiának is nevezzük őket. A calcipeniás osteopathia korunk társadalmát érintő népbetegség. A metabolikus csontbetegségek vagy a csontképződésben (formatio), vagy a csontbontásban (resorptio) okoznak zavart, csoportosításuk, felosztásuk is eszerint történik (1. táblázat). A leggyakrabban előforduló calcipeniás osteopathiák: az osteoporosis, az ostemalacia, és a hyperparathyreosis. Az osteoporosis során a csonttömeg megfogy, de a csont szerves és szervetlen állományának aránya állandó marad. A csont mennyiségi és minőségi kóros változásai a csontot törékennyé teszik (154, 166, 191, 234). Az osteoporosis a fehérbőrű lakosság 7-10%-t érinti (32, 109, 120), ez közel egymillió embert érint hazánkban. Az osteomalacia során D-vitamin hiányában a csontszövet szerves állománya nem, vagy nem elegendő mértékben veszi fel az ásványi anyagokat, ezért a csont szerves és szervetlen alapállományának aránya megváltozik, a szerves alapállományból a szokásosnál több, az ásványi anyagokból kevesebb lesz (15, 91, 93). A metabolikus osteopathiák jelentős hányadát a mellékpajzsmirigy túlműködése során kialakult hyperparathyreosis képezi. A mellékpajzsmirigy-túlműködés lehet a szervezet homeostasisát szolgáló szabályozás működésének következménye (secundaer hyperparathyreosis), vagy a mellékpajzsmirigy működés autonóm zavara (primaer, tertiaer hyperparathyreosis) (203, 205). A mellékpajzsmirigy-túlműködés során a csontresorptio fokozódik, a csont ásványianyag tartalom csökken, a csont szerkezete, minősége romlik, a csont törékenyebbé válik. Szemben az osteoporosissal, ahol a trabecularis összeköttetések megszakadása a jellemző, a corticalis érintettség kevésbé, primaer hyperparathyreosisban a csont corticalis réteg vastagságának csökkenése a jellemző, a trabecularis érintettség kevésbé (95). 9
A fent említett három leggyakoribb metabolikus csontbetegség keveredése is gyakori. Az involutiós osteoporosis és az öregkori osteomalacia keveredése (osteoporomalacia) az idős korra jellemző. 1. táblázat A calcipeniás osteopathiák főbb formái I. Csökkent csúcscsonttömeg II. Fokozott csontvesztés III. Elégtelen csontképzés IV. A fentiek változatos kombinációi V. Nem tisztázott 1. genetikus okból 2. hormonális okból 3. környezeti okból 1. involutiós osteoporosis 2. endocrinopathiák 3. más szervek krónikus betegségeihez társuló 4. tumoros 5. gyógyszeres 1. hiányállapotok 2. gyógyszeres pl.: osteogenesis imperfecta Turner-syndroma pl.: hypogonadismus GH-hiány pl.: kalciumhiányos táplálkozás mozgáshiány élettani csontvesztés postmenopausás osteoporosis senilis osteoporosis hyperparathyreosis hyperthyreosis hypogonadismus Cushing-kór diabetes mellitus egyéb (hyperprolactinaemia, acromegalia, stb.) pl.: máj vese gyomor-bélrendszer pl.: myeloma metastasisos csontbetegség pl.: heparin, glucocorticoidok pajzsmirigy hormonok osteomalacia egyéb (malnutritio, maldigestio, malabsorptio) pl.: glucocorticoidok anticonvulsansok pl.: osteoporomalacia pl.: juvenilis osteoporosis terhességi osteopathia 10
1.3. A betegség diagnosztikája 1.3.1. Ásványi csonttömeg mérése fotonabsorptiós módszerrel A metabolikus csontbetegségekben az ásványi csonttömeg csökken. A betegség diagnosztikájában, követésében, valamint a bekövetkező törések előrejelzésében az ásványi csonttömeg mérésnek kulcsfontosságú jelentősége van. Erre a célra a legjobban elterjedt a fotonabsorptiós módszer (111). A módszer lényege: a fotonok a csontban annak ásványianyag tartalmával arányos mértékben nyelődnek el. A mindennapi gyakorlatban egyes foton (SPA, SXA), illetve kettős foton absorptiometriát (DXA) használunk. Az axialis régiókban a lágyrészek különböző vastagsága miatt az egyes foton absorptiometria alkalmatlan a méréshez, így itt a kettős foton absorptiometriát alkalmazzuk, mely segítségével két különböző energiájú foton elnyelődése mérhető a lágyrészekben és a csontokban. Az SPA módszerrel a fotonok a radius diaphysisén 95-97%-ban, a distalis metaphysisen 60-80%-ban, míg az utradistalis végben 5-35%-ban a corticalis csontban nyelődnek el, a fent említett sorrendet követve 3-5%-ban, 14-40%, 65-95%-ban pedig a trabecularis régióban. A lumbalis régió méréseknél a fotonok anteroposterior sugárirány esetében 50%- ban, lateral sugáriránynál 90%-ban a corticalis régióban nyelődnek el. Ezen adatokból következik, hogy a trabecularis elnyelődés az előbbi esetben 50%-os, az utóbbiban 10%-os. A proximalis femur vizsgálata során 60%-ban a corticalis és 40%-ban a trabecularis csontról nyerünk adatokat. A teljes test vizsgálata során 80%-ban a corticalis, és 20%-ban a trabecularis csont ásványianyag tartalma kerül megismerésre. Sarokcsont densitometriás vizsgálata hazánkban nem gyakori, de ha elvégeznénk a vizsgálatot, a mért adatokban a trabecularis állomány 85%-ban, és corticalis állomány 15%-ban reprezentált (92, 94, 233). A csontok densitasa a mérés módszerétől függetlenül eltérő a két nemben és az életkor szerint is, ezért a mért BMD közvetlenül nem jellemzi a vizsgált személy egészségi állapotát, hanem a kor és nem szerint illesztett normális értékhez kell hasonlítani. A csontdensitas a populációban normális eloszlású, az átlag±2 SD sávban található az egészségesek 95%-a. Ennek alapján a BMD értékelésére elterjedt a Z-score használata, ami a populáció szórásában kifejezve adja meg a mért BMD eltérését a kor és nem szerinti normális átlagértéktől. Azt fejezi ki, hogy a mért ásványi csonttömeg megfelel-e a fiziológiás elvárásoknak. Értéke +2.0 és -2.0 SD között normális.
A csökkent ásványi csonttömeg klinikai fontosságát a következményes csonttörés adja. A csonttömeg csökkenésével egyre nő a törési kockázat. A World Health Organisation (WHO) munkacsoportja az 1993-ig közzétett adatok metaanalízise során áttekintette a densitas és a törési rizikó kapcsolatát és új diagnosztikus kritériumokat ajánlott. Ebben az életkor nem szerepel: a törékenység szempontjából mindegy, hogy a csökkenés betegség miatt vagy a természetes öregedés folytán következett be. Ezt az eltérést a T-score fejezi ki, ami a mért adatot a populáció fiatalkori átlagértékéhez hasonlítja és a különbséget ugyancsak a populáció szórásában adja meg. A WHO munkacsoport (108) ajánlását ma világszerte alkalmazzák, az alábbiak szerint: 1. osteoporosisban a T-score értéke kisebb, mint -2,5. 2. osteopenia esetén a T-score értéke -2,5 és -1,0 közé esik; 3. egészséges emberben a T-score értéke -1,0 felett van. A csont mechanikai terhelhetőségét kétharmad részben a csont ásványianyag tartalma határozza meg (161, 164). Így még inkább érthető a csonttörés bekövetkeztének megítélésében a densitometria fontossága. Osteoporosisban például a BMD 0,1 g/cm 2 értékkel történő csökkenése nőkben 60-70%-kal, még férfiakban 30-40%-kal növelte a csont törékenységét. A BMD értékben minden 1 szórás csökkenés átlagosan 2,5-szer nagyobb törési kockázatot jelent (26). 1.3.2. A csont quantitativ ultrahangos (QUS) vizsgálata Míg az ásványianyag tartalomról a densitometria ad felvilágosítást (166), a törékenységnek a csonttömeggel összefüggő és ettől független meghatározó tényezőit több más módszer mellett a quantitativ csontultrahang (QUS) képes vizsgálni (61), melyet már az 1980 évek óta alkalmaznak a klinikai gyakorlatban (132). A QUS elméleti és gyakorlati megfontolásait a 2. fejezetben ismeretem. 1.3.3. Radiológiai vizsgálatok A csontok vizsgálatára a legrégebben használt módszer a röntgenfotonok segítségével nyert kép volt. A hagyományos röntgen felvételeken az emberi szem nem képes megítélni a 30-40%-nál kisebb csontvesztés mértékét. Igaz, hogy az ásványi csonttömeg megítélése napjainkban már densitometriás vizsgálatokkal történik, a radiológia mégis nélkülözhetetlen a metabolikus csontbetegségek diagnosztikus tárházában. Az osteomalácia, Paget-kór, osteogenesis imperfecta, renalis orteodystrophia, 12
hyperparathyreosis számos olyan radiológiai eltérést mutat, amely a klinikus differenciáldiagnosztikus munkáját segíti. A csigolyacsontok háti- és ágyéki deformitásainak kiegészítő radiológiai vizsgálata az osteoporosisban nélkülözhetetlen. A csigolyák röntgenmorphometriás vizsgálatai során a csigolya deformitási index alkalmazásával a metabolikus csontanyagcsere betegségek szövődményeinek, a csigolya compressiós deformitásainak, töréseinek felkutatása történik (91, 157, 219). 1.3.4. Laboratóriumi vizsgálatok A metabolikus csontbetegségek elkülönítéséhez, a betegség súlyosságának megállapításához, a terápia követéséhez nélkülözhetetlenek a laboratóriumi vizsgálatok. A belgyógyászati rutinvizsgálatok körébe bekerülő szérumkalcium és szérumfoszfor meghatározás mérföldkövet jelentett egyes metabolikus csontbetegségek felismerésében. Az 1970-es években a rutinszerűvé vált szérumkalcium meghatározásával az asymptomaticus primaer hyperparathyreosisos (phpt) betegek felkutatása is lehetővé vált (231, 232). A rutin laboratóriumi vizsgálatok mellett a hormonvizsgálatok (mellékpajzsmirigy, pajzsmirigy, mellékvese, sexuál és növekedési hormonok, D-hormonok) is nélkülözhetetlenné váltak a metabolikus csontbetegségek elkülönítésében (33, 115, 214). A csont folyamatos átépülése során (turnover) az osteoblastok, osteoclastok által termelt, valamint a csontállomány elbomlásából származó anyagok kerülnek a vérbe és a vizeletbe. Ezen anyagok meghatározása lehetőséget ad a csont turnoverre való következtetésre. A csontépítés napi betegellátásban elérhető markerei: a szérum teljes és csont-specifikus alkalikus foszfatáz aktivitása, az osteocalcin, továbbá az 1-es típusú prokollagén. A csontbontás markerei: a kollagén keresztkötések, illetve keresztkötéstartalmú telopeptidek vizeletben és szérumban. Ez utóbbiak alkalmasak arra is, hogy az emelkedett csontbontás esetén a terápia effektivitását is mérjék. 1.4. A betegség klinikai manifesztációi 1.4.1. A klinikai csontbetegség A beteg számára a csontbetegség a csont alaki változásával, a fájdalom, a mozgáskorlátozottság vagy a törések megjelenésével kezdődik. Korunk egyik 13
népbetegsége, a calcipeniás osteopathia gyakran évekig tünetmentesen zajlik. Korcsoportok szerint más és más betegség veszélyezteti a betegeket. A csúcscsonttömeg elérése nemcsak társadalmi, gazdasági kérdés, hanem mikrokörnyezetre lebontva szülők, gyermekorvosok, védőnők, tanárok első lépése a metabolikus csontbetegségek primaer prevenciójára. A fiatal felnőttkort követően a középkorba átlépve csontpanaszok szempontjából még mindig többségében tünetmentes a felnőtt korosztály, de már más betegségek (felszívódási zavarok, gonadok működészavara, hyperthyreosis, diabetes mellitus, Cushing-kór) jelenléte, vagy a gyógyszeres kezelések (anticonvulsiv, szisztémás steroidok, anticoagulánsok) hívhatják fel a figyelmet a metabolikus csontbetegségek kialakulására, jelenlétére. A középú betegek csont, ízületi, izomrendszeri fájdalmai szükségessé teszik a panaszok hátterében rejlő betegségek felkutatását. A degeneratív csont és ízületi betegségek mellett a calcipeniás osteopathia már jelen lehet. A veszélyeztetett korcsoportban az osteoporosis irányában végzett szűrővizsgálatok, valamint a megfelelő terápia bevezetése csökkentheti a metabolikus csontbetegségek előfordulását (31). Az idősebb korosztálynál az osteoporosis jelenléte mellett a D-hypovitaminosis okozta klinikai tünetek még jobban fokozzák a calcipeniás osteopathia súlyos szövődményét, a csonttörés előfordulását. 1.4.2. A csonttörés A metabolikus csontbetegségek egyik legsúlyosabb szövődménye a csonttörés, amely lehet micro- vagy macroméretű. A betegség folyamán a csontban olyan kóros változások zajlanak le (az ásványi anyagmennyiség csökkent, a szerkezet károsodott), amelyek alkalmatlanná teszik a csont teherviselő funkcióját az erőbehatásra (116). A csont mechanikai teljesítőképességét, ellenállását az erőbehatásra a benne lévő anyag mennyisége, az anyag szerkezeti eloszlása, és az anyag minősége határozza meg. Az erőbehatás a csontban deformációt hoz létre: összenyomást, megnyúlást, görbülést, csavarodást. Ezzel szemben áll a csont szerves és szervetlen tömege, valamint a csont minősége által meghatározott merevség. Így háromféle deformáció jöhet létre. Az elasztikus deformáció során az erőbehatás és a csont merevsége lépést tart egymással, kapcsolatuk lineáris. Az erőhatás megszűnése után a csont eredeti alakja visszaáll. Az elasztikus-plasztikus deformációnál már microfracturák keletkeznek, mivel az erőbehatásnál nagyobb mértékű a deformáció. A plasztikus deformáció során a csont merevsége összeomlik, a csont összetörik. Általában a törések kb. 50%-a valamilyen traumához köthető, 20%-a a mindennapi élettevékenység során alakul ki (hajlás, 14
kapaszkodás, emelés) (31, 19). A csonttörés bekövetkezte tehát számos belső és külső hatástól függ, és ezt a törési rizikó fogalma jól tükrözi. 2. A quantitativ csontultrahang 2.1. A szövet és a hang interakciója Az ultrahang, miként a hang is, mechanikai hullám, mely a hallható tartományon kívül esik. A mechanikai hullám az anyagon áthalad, eközben megváltozik alakja, sebessége és veszít intenzitásából. Ezen változások a csont mennyiségével és összetételével állnak kapcsolatban, ezért a QUS vizsgálat során ezen változásokat reprezentáló paraméterek meghatározásra törekszünk. 2.1.1. Az ultrahang gyengülése a csontban A csonton áthaladó ultrahanghullám energiája a rétegvastagsággal exponenciálisan csökken, gyengülését hasonló összefüggés írja le, mint az ionizáló sugárzásét. Fontos különbség, hogy a gyengülés az anyagmennyiség mellett az ultrahang frekvenciájától is függ. Az összefüggést a következő képlet írja le: I(x)=I(o)e [-m(f)x] I(x)= x távolság megtétele utáni hangintenzitás I(o)= kibocsátott intenzitás m(f)= frekvencia dependens intenzitás gyengülési együttható, mértékegysége: db/mhz x= megtett út A csontvizsgálatban használt frekvenciatartományban (0,2-1,5 MHz) a gyengülés logaritmusa a frekvenciával lineáris, mégpedig más meredekséggel a csontban, mint egy referenciaként használt anyagban. A két anyagban mért gyengülés különbségének a frekvencia függvényében ábrázolt a regressziós egyenesének meredekségét frekvenciafüggő ultrahang gyengülésnek (BUA, broadband ultrasound attenuation, db/mhz) nevezik (129). Az ultrahang a trabecularis csontban dominálóan szóródás révén gyengül, az elnyelt hullámenergiát a hálózatos szerkezet összetevői sokféle irányba újra kisugározzák. A szóródás mértéke az akusztikus impedancia mellett attól függ, milyen 15
az arány a hullámhossz és a szórást okozó anyagrészek mérete között. A corticalis csontban főleg absorptio révén gyengül, miközben energiája hővé alakul. Az elnyelődés a molekularis összetétel függvénye (119, 188). Az ultrahang gyengülését az ásványianyag mennyisége, a csont anisotropiája és vastagsága befolyásolja. Az ásványianyag mennyiségének szerepét decalcinált csontokon végzett megfigyelések bizonyították, a kísérletekben a BUA fokozatosan csökkent (217, 235). Az in vitro korreláció a BUA és az ásványianyag tartalom (BMD, bone mineral density) között azonban szerény (r=0,6-0,7), jelezve, hogy a gyengülést más tényezők is alakítják (170, 206). A csont anisotropiája az a tulajdonsága, hogy a trabecularis szerkezete orientált, tehát más és más képet mutat a tér különböző irányaiból. A BUA és az anisotropia összefüggését a legérthetőbben Glüer klasszikus kísérlete világította meg. Marhacsontból frissen kivágott, szabályos kockán (1,2x1,2x1,2cm) mindhárom térirányból azonos BMD mérhető, a BUA viszont különböző az x, y, és z tengelyek mentén (59) (1. ábra). Más állatfajok és ember csontján is megfigyelték ezt a kapcsolatot (20, 170), egyesek a histomorphometria paramétereivel (18, 76). A BUA a densitastól független kapcsolatban áll a trabeculák orientációjával, elkülönültségével és összekötöttségével (60). A csont vastagsága elméletileg jelentős befolyásoló tényező, a felnőtt emberek csontjai között azonban a méreteltérések ebből a szempontból csekélyek és hatásuk a QUS során elhanyagolható (123). A csont mechanikai teljesítőképessége és az ultrahang gyengülés komplex kapcsolatát szemlélteti a sarokcsont BUA és a combcsont in vitro körülmények közti eltöréséhez szükséges erő közötti korreláció (r=0,71), ami alig rosszabb a sarokcsont BMD (0,79) és a femur BMD (0,89) korrelációjánál (18). 2.1.2. Az ultrahang sebessége a csontban A csontban haladó ultrahang sebessége megváltozik a hullámterjedés módjától és csontszövet elasztikus tulajdonságaitól függően. A hullámterjedés lehet longitudinális és keresztirányú, a csontszövet pedig összetett anyag, melynek anisotropiája a microszerkezeti orientáltságon túl az elaszticitás változékonyságában is megnyilvánul. Így az ultrahang sebességére gyakorolt befolyás a csontban igen összetett, némi egyszerűsítéssel a következő képlettel jellemezhető: 16
V= (E/δ) 1/2 V= sebesség E=Young féle modolus, mint a szöveti elaszticitás mutatószáma. A Young féle modolus E=kδ n képlettel számítható, ahol k=anyagi állandó, n= a sűrűség kitevője, mely a közegtől függően 2-től 3-ig terjed. δ=sűrűség, mint a vizsgált szövet tömegének és térfogatának hányadosa Az ultrahang sebessége (SOS, speed of sound, m/s) a transducer és a detektor közti távolság megtételéhez szükséges időből számítható ki. Az ultrahang sebességét a csontban befolyásolja a csontdensitas, amely az SOS-re éppúgy befolyással van, mint a BUA-ra (217, 235), a korreláció értéke azonban kisebb. További tényező a trabecularis szerkezetben a gerendácskák elkülönültsége (60) és a csontszövet rugalmassága, amit az elasztikus modulus reprezentál (18, 87, 188). A rugalmasság közvetlen szerepének mértéke a hangsebesség alakításában szinte megítélhetetlen, mivel az elasztikus modulus értékében a csontdensitas és a szerkezet is közrejátszik. Mindazonáltal a klinikai gyakorlatban alkalmazott csontvizsgáló módszerek között a quantitativ ultrahangos mérés az egyedüli, amely a csonttörést determináló tényezők között a csontszövet rugalmasságát is figyelembe veszi. Ezt tükrözi az is, hogy az SOS és a BMD közti in vitro korreláció nem a legszorosabb, miközben Bouxsein in vitro biomechanikai kísérleteiben a sarokcsonton mért SOS éppúgy összefüggött a femur eltöréséhez szükséges erővel, mint a BUA (18). Mindezekből következik, hogy a QUS mindkét paramétere kapcsolatban áll a csontdensitassal. BUA a csont microarchitecturájára és a csonttömegre ad információt, a SOS a csonttömegre és elasticitásra (172, 189). E komplex összefüggés csábítóan ajánlja a BUA és az SOS információtartalmának összevonását egyetlen paraméterbe, remélve, hogy a csontminőség ebben még inkább tükröződik. A BUA és az SOS ismeretében megfelelő képlettel valóban számolható ilyen index, amelyet 'stiffness' vagy 'QUI' (quantitative ultasound index) néven ismer az irodalom. A két mért paraméter kombinálása csökkenti a megbízhatósági hiba mértékét, ugyanakkor különkülön olyan ismereteket közvetítenek, hogy kutatási szempontból a két komponensben rejlő információ-különbség látszik értékesebbnek. Az említett indexeknél ígéretesebb megoldás az ultrahang sebesség és gyengülés egy módszeren belüli kombinációja. A kézujjak SOS mérése alapesetben a kibocsátástól a detektorhoz érkező legelső ultrahang-szignál alapján történik. Ha ehelyett egy meghatározott hullámmérethez kötődik a detektálás és csak ennek érkezésekor kerül sor
a sebesség kiszámítására, úgy olyan sebességadat áll rendelkezésre, amelyben a hullámgyengülés befolyása is érvényesül (2, 23, 42, 227). Ez az un. amplitudódependens ultrahang sebesség (AdSOS, amplitude-dependent speed of sound, m/s), amelynek a különféle életkorban és betegségekben történő alkalmazásáról már igen nagy beteganyagban is jelentek meg publikációk. 2.2. A quantitativ ultrahang vizsgálat technikája A QUS heterogén vizsgálómódszer, mind paraméterei, mind a mérési megoldások tekintetében. A sebesség megmérhető a csonton áthaladó ultrahang esetében (ún. transzmissziós módszer) (2, 188), vagy a csont belsejében a hossztengellyel párhuzamosan utazó ultrahang reflexióinak mérésével (ún. reflexiós módszer) (175) is (2. ábra). A BUA meghatározására csak a transzmissziós eljárás alkalmas. QUS elsősorban perifériás csonton végezhető, mert ezek hozzáférhetőek a viszonylag kis energiájú mechanikai hullámok számára. Transzmissziós eljárással a sarokcsont, a patella és a kézujjak phalanxai a szokásos mérési helyek, longitudinális módszerrel pedig a hosszabb csövescsontok (tibia vagy ulna) corticalis rétege. A sarokcsontban a trabecularis állomány aránya elérheti a 80-90%-ot is, a kézujjakban ritkán több 50%-nál, a tibiában alkalmazott reflexiós módszerrel viszont csak a corticalis állomány vizsgálata történik. Legújabban azonban a csípőcsont, sőt a csigolyák ultrahangos vizsgálatára is alkalmassá vált az eljárás. A transzmissziós eljárások még azonos csonton sem teljesen azonosak, mert a mérés módja eltérő lehet aszerint, hogy a transducer-detektor rendszer fix helyzetű vagy mozgó. Ez utóbbival a densitometriához hasonló ultrahangos ábrázolás történik a sarokcsont nagy részéről, melyen belül a BUA és az SOS meghatározásra felhasznált kisebb régiót (ROI, region of interest) vagy a számítógép jelöli ki automatikusan, vagy a vizsgáló személy manuális módon. Különböznek a készülékek az ultrahangforrás és a test közötti kontaktus módjában is, ami vízzel, géllel vagy 70%-os isopropyl-alkohollal történhet (129). Az utóbbi esetben a vizsgálat szobahőmérsékleten folyik, vízkontaktus viszont szoba- és testhőmérsékleten egyaránt előfordul. 18
1. ábra A BUA és az anisotropia összefüggése. A Glüer-féle kísérlet értelmezésének vázlata y x z BMD BUA x y z x y z 2. ábra A quantitativ ultrahang vizsgálat során a sebesség mérésének technikai lehetőségei TRANSZMISSZIÓS MÓDSZER REFLEXIÓS MÓDSZER TRASZDUSZER CSONT DETEKTOR TRANSDUCER / DETEKTOR CSONT
2.3. Metodikai szempontok Minden biológiai mérést a pontosság és a megbízhatóság adatai jellemeznek. A pontosság arról ad felvilágosítást, hogy a mért paraméter mennyire közelíti meg a fizikai és kémiai valóságot. A megbízhatóság a mérések reprodukálhatósága, azaz a metodika ismételt méréssel mennyiben képes azonos adatot szolgáltatni. A megbízhatósági hiba nagyságától függ, hogy egy biológiai változás követése céljából megismételt mérésből levonható-e következtetés (30, 57, 112), pl. a betegség progressziója vagy a kezelés hatásossága esetén. A csontultrahang metodikai paraméterei összetett problémát rejtenek. A QUS pontosságának fogalma értelmezhetetlen mindaddig, amíg a csont molekuláris, szöveti és belső szerkezeti szinten nem modellezhető. Több kísérlet irányul ugyan olyan fantomok kifejlesztésére, amelyek a QUS szempontjából nézve is antropometrikusak, de sikeres próbálkozásról eddig nem sikerült beszámolni. A megbízhatóság (reprodukálhatóság) vizsgálatáról már több adatot ismerünk (53, 97, 149, 160, 225). A régebbi eredmények a QUS megbízhatósági hibáját a BUA-ra vonatkoztatva 2-5% között, az SOS-re transzmissziós üzemmódban 1-1,5%, reflexiós mérésnél 0,5-1% között adták meg. Sokáig ezek az adatok korlátozták a QUS követéses vizsgálatokban való alkalmazását. Napjainkban a QUS készülékek új generációi kerültek forgalomba, amelyek a technikai fejlesztéseknek köszönhetően a megbízhatósági hibát BUA-ra vonatkoztatva 0,8-2,0%, az SOS-re transzmissziós üzemmódban 0,2-0,4%, reflexiós mérésnél 0,2-1% közötti értékre szállították le (79, 98). A javuló megbízhatósággal párhuzamosan szaporodnak a monitorozásban szerzett tapasztalatok is (67, 70, 71, 105). Hiba a mérendő cél (tárgy, ember) pozícionálásából is származik. Az újabb méréshez tehát biztosítani kell a csont és az ultrahangnyaláb azonos térbeli helyzetét, melyet a gyártók különböző segédeszközökkel támogatnak. A megbízhatósági hiba további forrásai lehetnek: a lágyrészek változékonysága (171), az akusztikus kapcsolat egyenetlenségei és a vízkontaktus (és olykor a vizsgált végtag) hőmérsékletének eltérései (169). Végül a megbízhatósági hiba a vizsgáló személy egyéni technikájának rovására is írható, bár a QUS mérés erősen automatizált és kivitelezését szigorú előírások és hazánkban intenzív képzés is egységesíti. 20
2.4. Quantitativ ultrahang a gyakorlatban A metabolikus csontbetegségek legsúlyosabb következménye a csonttörés. Minden módszer, mely a veszélyeztetett populáció felismerését szolgálja, intenzív kutatás tárgyát képezi. A quantitativ csontultrahangról számos tanulmány igazolta, hogy az ásványianyag tartalomtól függetlenül alkalmas a törött és nem-törött betegek elkülönítésére, és a törési rizikó becslésére (58, 66, 168). 2.4.1. A quantitativ csontultrahang vizsgálat diagnosztikus alkalmazása Bár a csontultrahanggal mért paraméterek fizikai jelentése egyértelmű, biológiai értelmezése jóval összetettebb, mert a csont densitastól részben független mechanikai tulajdonságaihoz is kötődik. Az ultrahangos módszerek heterogenitása nehezíti a tisztánlátást, mégis valószínűnek látszik, hogy az ultrahang sebessége és gyengülése a densitással részben együtt, részben attól függetlenül is változik, és e változások haszonnal alkalmazhatók az osteoporosis diagnosztikában. Diagnosztikus alkalmazás esetén azonban speciális problémát jelent az ultrahangos lelet értékelése: semmilyen adat nem támogatja azt a feltételezést, hogy a densitometriára javasolt WHO-beosztás határértékei e módszernél is alkalmazhatók lennének, noha jelenleg jobb híján ez a gyakorlat. A QUS nemcsak metodikai jellemzőiben tér el a fotonabsorptiós densitometriától, hanem az orvosi/biológiai információtartalmában is. Ezek alapján aligha várható tehát, hogy eközben azonos módon viselkedjék, és azonos diagnosztikus határértékeket kövessen. A teoretikus gondolatokat ráadásul a gyakorlati tapasztalat is erősíti: a hagyományosan, T-score szerint minősített QUS leletek néha ellentmondásba kerülnek a klinikai tapasztalattal és a BMD leletekkel. Új kritériumok felállítása vált szükségessé. Ezek az adatok az új készülékek megjelenésével párhuzamosan mind hazánkban, mind a nemzetközi gyakorlatban gyarapodnak (8, 35, 39, 73, 122, 196). 2.4.2. Törött és nem-törött betegek elkülönítése A sarokcsont QUS képes elkülöníteni a csípőtáji (77, 78, 80, 149, 199, 211, 223) és a distalis radius (61) törött betegeket a törést nem szenvedettektől. Kröger munkájában a distalis radius törésről beszámoló betegek csoportjában a sarokcsont BUA kisebb volt, mint a nem törött csoportban (125). A sarokcsont BUA és stiffness csigolyadeformitással bíró nők (58, 63, 193, 194) és férfiak (69, 220) esetében is alkalmas volt a törött betegek elkülönítésére. A patellán történő mérésekről hasonló 21
eredmények születtek (93, 94, 221). A proximalis phalanx és distalis radius QUS paraméterei szintén csigolyatörötteknél voltak kisebbek (64, 65, 74). Knapp és munkatársai a phalanx és a radius ultrahangos paramétereiről igazolták, hogy a Collestörést szenvedett betegek elkülönítésére alkalmasak. A tibián mért SOS a combnyaktörött betegek azonosítását tette lehetővé (53), ugyanakkor csuklótörés esetén Hollevoet ellentmondásos megfigyelésekről számolt be (88). Stegman és munkatársai bizonyították, hogy törést nem szenvedettekkel összevetve a tibia SOS kisebb a kis traumára bekövetkező törésen átesettek esetén (209). Ezen adatok alapján azt mondhatjuk, hogy a csontváz különböző pontjain végzett QUS mérések szelektív következtetésekre adnak lehetőséget. 2.4.2. A törési rizikó megítélése Számos prospectiv tanulmány igazolta, hogy QUS eljárással a femur (12, 78, 184, 186), a vertebralis (58, 63, 83, 99) és a perifériás (99, 135, 153, 212, 203) törési rizikó megítélhető. Irodalmi adatok a densitometriával azonos mértékűnek ítélik meg a QUS törés preventív hatékonyságát (77, 101). Az utóbbi években igen meggyőző, nagy esetszámú vizsgálatok eredményei láttak napvilágot. A NORA vizsgálatban közel 200000 nő adatainak feldolgozásával bizonyították, hogy a perifériás osteodensitometriás vizsgálatok, közöttük a QUS vizsgálata hasznos a törések előjelzésében (203). Az EPIDOS és SOF, két nagy prospectiv, longitudinális tanulmány az elsők között elemezte a sarokcsonton végzett QUS alkalmasságát a törési rizikó megítélésében (37, 77). A sarokcsont BUA a csontdensitástól függetlenül jelezte a bekövetkező töréseket. A BUA egy szórásnyi csökkenésre jutó relatív rizikó az EPIDOS vizsgálatban 2,2, a SOF vizsgálatban 2,0 volt. Ezek közel azonosak voltak a combnyak BMD változására számolt eredményekkel. Az adatok részletesebb elemzésekor kiderült, hogy a QUS a pertrochanter töréseket kétszer akkora erővel jelezte, mint a combnyak töréseit, miközben hasonló különbség a BMD tekintetében nem mutatkozott. A densitas és az ultrahang eredmények együttes figyelembe vétele az egyik vizsgáló szerint növelte (37), a másik szerint nem változtatta (77) a csípőtáji törés kockázatát. A baseli Osteoporosis tanulmány (BOS) 65 és 75 év közötti betegeken igazolta, hogy a sarokcsont QUS vizsgálata a vertebralis törési rizikó megítélésében hasznos eljárás (82). Mele és munkatársai a phalanx AdSOS vonatkozásában a kis traumára bekövetkező perifériás törésre az Odds hányadost 1,5- nek [CI95%: 1,1-1,7] találták (153). A PhOS vizsgálat 10.000 nő vizsgálatával 22
állapította meg, hogy a kézultrahang vizsgálat prediktív értékű a vertebralis törésekre vonatkozóan (237). Stegman és munkatársai olyan adatokat tettek közzé, mely szerint a tibia SOS segítségül szolgálhat a perifériás törési rizikó felmérésében (209, 210). Glüer 2005-ben megjelent adatai alapján a QUS nem csak kezeletlen esetekben, hanem antiporotikus kezelés mellett is hasznos a törési rizikó megítétésében (62). 2.5. Quantitativ ultrahang a monitorozásban A calcipenia progressziójának követésében, ill. az antiporotikus terápia hatásosságának lemérésében napjainkig egyedül az osteodensitometria állott rendelkezésre. A panaszok javulása ismerten szubjektív jelenség, a további törések számának csökkenését csak hosszú idő után lehet megítélni, s akkor is bizonytalanul, lévén a korábbi törés az újabbnak legerősebb rizikófaktora. A csontresorptio markerei használatosak az antiresorptív szerek várható effektusának előrejelzésére, de a napi gyakorlat eszköze a monitorozásban egyelőre az ásványi csonttömeg mérése maradt, pedig a mechanikai kompetencia új szemlélete egyre jobban követeli a csontminőségre gyakorolt effektusok követését is. A quantitativ csontultrahanggal történő monitorozásban szerzett tapasztalatok a javuló megbízhatósággal párhuzamosan szaporodnak. Mauloni hormonpótló kezelés (HRT) követésénél alkalmazta a kéz ultrahang vizsgálatát. A megbízhatósági adatokat is figyelembe véve, a mérések között 18 hónap telt el, így az észlelt különbség már a biológiai változást tükrözte (148). Biszfoszfonát kezelés mellett is történtek követéses phalanx vizsgálatok (56, 142). Ezekben a tanulmányokban került bevezetésre az ún. BTT (bone transmission time), mint új QUS paraméter. A BTT a csonton áthaladó ultrahang hullám terjedési idejét a lágyrészen áthaladó ultrahang hullám áthaladási idejének arányában fejezi ki. Ebből az következik, hogy amennyiben olyan területen halad át az ultrahang hullám, ahol nincs csont a BTT értéke nulla. A BTT hosszú távon kiváló megbízhatóságú, továbbá független az ultrahanghullám amplitúdójától és a lágyrész vastagságától és változásától. Más szerzők sarokcsonton mért adatokat közöltek biszfoszfonát (70), calcitonin (67) és HRT (55, 72, 198) kezelés mellett. 23
Szerzők Mérési hely Kezelés Követési idő (év) Mért paraméter Mauloni és mtsai Phalanx HRT 4 SOS BTT Machado és mtsai Phalanx Alendronate 2 SOS Krieg és mtsai Calcaneus D-vitamin és SOS 2 Kalcium BUA Sahota és mtsai Calcaneus HRT 4 stiffness BUA SOS Giorgino és mtsai Calcaneus HRT 3 stiffness Gonelli és mtsai Calcaneus HRT 2 stiffness Gonelli és mtsai Calcaneus Alendronate 4 stiffness BUA SOS Frost és mtsai Calcaneus HRT Biszfoszfonát 2 SOS BUA Kalcium Gonelli és mtsai Calcaneus Calcitonin 2 stiffness 24
II. CÉLKITŰZÉSEK 3. Összefoglalás és célkitűzések A calcipeniás osteopathiák egyéni és társadalmi szempontból egyaránt fontos betegségek, mert rendkívül sok embert érintenek, súlyos és költséges következményekkel: a csontok fokozódó fragilitásával és gyakori törésével. Az extracellularis kalciumszint állandóságán őrködő, szabályozó endokrin rendszerek, ill. a csont mechanikai teljesítőképességének regulációja ugyanarra az effektormechanizmusra (csont remodeling) van hatással, így bármelyik rendszer zavara a másik betegségét is okozhatja. Napjainkra nyilvánvalóvá vált, hogy a csont mechanikai teljesítőképességének csökkenése a tömegfogyás és a szerkezeti károsodás mellett a csontminőség romlásából is ered. Az osteodensitometria módszerei az anyagcsere csontbetegségek diagnosztikájának alapeszközei, mert nem-invazív módon teszik lehetővé az ásványi csonttömeg pontos és precíz meghatározását. A csont törékenységében szintén fontos szerkezeti és minőségi változások újabban többféle módszerrel megközelíthetők. A teoretikus meggondolások és az eredmények alapján a quantitativ csontultrahang is ezek körébe tartozik. Előnye a csontminőség komplex érzékelésében remélhető és abban, hogy objektív adatokat szolgáltat. Az ultrahangos adatok elemzése ígéretesnek látszik a csonttöréshez vezető folyamatok megértésében és a törésveszélynek kitett betegek azonosításában. Ezért választottam kutatásaim céljául a quantitativ csontultrahangos módszer tanulmányozását. Vizsgáltuk az eljárás metodikai jellemzőit mind in vitro, mind in vivo körülmények között, diagnosztikus alkalmazásának lehetőségeit és viselkedését a különböző calcipeniás osteopathiákban, a densitometriával összehasonlítva. A kutatások a következő célokat követték: 1. Klinikai körülmények között kívántuk megállapítani és összehasonlítani a hazánkban alkalmazott, különböző mérési helyeken mérő quantitativ ultrahangos módszerek megbízhatóságát. 2. Vizsgálni kívántuk a quantitativ csontultrahang gyakorlati alkalmazását 25
a.) az osteoporosis felismerésében b.) a csonttörés kockázatának megítélésében és c.) speciálisan a vertebralis deformitások kockázatának felmérésében. 3. Célunk volt a fotonabsorptiometriára kidolgozott WHO-határértékek ultrahangos megfelelőjének meghatározása, tekintettel arra, hogy perifériás DXA módszer hazai normálértékadatbázisának létrehozása során igazoltuk a helytelenül megválasztott T-score alkalmazásából adódó problémákat. 4. Vizsgálni kívántuk, hogy adódik-e eltérés a felső végtag densitáskülönbségéhez hasonlóan a jobb és a bal sarokcsont QUS paramétereiben és az ásványianyag tartalmában a kézdominancia figyelembevételével. 5. Vizsgálni kívántuk, hogy hogyan alakulnak a quantitativ csontultrahangos paraméterek és a densitas adatok különböző csontanyagcserét befolyásoló állapotokban; ezért a.) dohányzók körében, b.) primaer hyperparathyreosisban, c.) krónikusan haemodialysált betegeken és d.) allergiás rhinitisben szenvedő postmenopausás nőkben végeztünk QUS és densitas méréseket. 26
III. A VIZSGÁLATBAN RÉSZTVEVŐ BETEGEK ÉS ALKALMAZOTT MÓDSZEREK 4. Betegek és módszerek 4.1. Betegek Betegeink a Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika osteológiaiendokrinológiai szakrendelésére Budapestről és az ország különböző területeiről beutalt betegek köréből kerültek ki. Összesen 5953 beteg adatát dolgoztam fel. A vizsgálati protokollokat és a vizsgált személyek adatait részletesen az eredmények fejezeteiben taglalom. 4.2. Diagnosztikus módszerek 4.2.1. Osteodensitometria A csontok ásványianyag tartalmának meghatározására a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika Osteodensitometriás Laboratóriumában került sor. Az ásványi csontsűrűséget (bone mineral density, BMD; g/cm 2 ), vagyis a sugárirányba eső csontfelszínre számított ásványianyag tartalmat, a lumbalis II-IV csigolyán és a combnyakon kétfotonos absorptiometriával (DXA) mértük. A combnyakon és a lumbalis régióban DPX-L (Lunar, Madison, WI, USA, megbízhatósági hiba gerincen: 0,67%, bal combnyakon: 0,68%), a sarokcsonton PIXI (Lunar, Madison, WI, USA, megbízhatósági hiba: 0,91%) készülékkel. Az alkar densitometriás mérését a nem-domináns oldali radius alsó harmadolópontján (középső és alsó harmad határzóna) végeztük el I-123 sugárforrással működő NK-364 (Gamma, Budapest, Magyarország, megbízhatósági hiba: 2,1%) egyfotonos absorptiometerrel (SPA), és mértük az ásványi csonttömeget (bone mineral content, BMC, g/cm). Az alkaron végeztünk méréseket pdexa (Norland-Stratec, Fort Atkinson, WI, USA) típusú készülékekkel is, amely röntgencső sugárforrással, kettős fotonenergiával működik. Az eredményeket a distalis területen az alkar (distalis radius + ulna), a diaphysis területen az összesített alkar (proximalis radius + ulna) és külön a radius (proximalis radius) régióra csontsűrűség (BMD) formában kaptuk. A diaphysisen az eredmény ásványianyag tartalomként (BMC) is rendelkezésre állt. Ebben az esetben a 27
mérések nemcsak az I. sz. Belgyógyászeti Klinikán történetek, ezért a megízhatósági adatokat az adott fejezetben ismertetem. A BMD, BMC lelet minősítésére a készülékek automatikusan szolgáltatták a Z- score (a mért adat a populáció azonos korú és nemű normális átlagértékéhez viszonyítva, a különbség a populáció szórásában megadva) és T-score értéket (a mért adat a populáció fiatalkori átlagértékéhez hasonlítva, a különbség a populáció szórásában megadva). Diagnosztikus kritériumnak a WHO által kidolgozott határértékeket használtuk: normál densitást a T-score: 1,0 feletti érték jelentette, csökkent ásványianyag-tartalmat (osteopenia) a T-score: 1,0 és 2,5 közötti értéke, míg kóros densitásról T-score: 2,5 alatti érték esetében beszéltünk (89, 90, 92). 4.2.2. Quantitativ csontultrahang A DBM Sonic Bone Profiler (IGEA, Carpi, Olaszország) készülék használata során a nem domináns kéz II-IV ujjának proximalis phalanxán, a distalis metaphysis közelében végeztünk méréseket 1,25 MHz frekvenciájú ultrahanggal, amelyeket a készülék 128 millisecundumonként bocsát a csontra. A mérés egy ponton történt, a kontaktust gél biztosította. A mért paraméter az amplitúdó-dependens hangsebesség volt. Az Achilles Express (Lunar, Madison, WI, USA) készlékkel szobahőmérsékleten mértünk. A forrás, ill. a detektor és a beteg lába között a kontaktust gél biztosította (un. száraz készülék), alatta membránnal fedett vízréteggel. A mérés során az ultrahang frekvenciafüggő gyengülését és sebességét határoztuk meg, ezekből az adatokból a program automatikusan kiszámította a stiffness értéket. Az Achilles InSight (Lunar, Madison, WI, USA) berendezés a gyártó legújabb fejlesztésű, un. 4. generációs ultrahang készüléke. Száraz közegben, 500 KHz frekvenciával végeztünk méréseket, a kontaktust biztosító közeg alatt membránnal fedett vízréteggel (ún. AquaDry TM kontaktus). A testtel az érintkezést géllel vagy 70%- os isopropyl-alkohollal biztosítottuk. A sarokcsonton a BUA és az SOS mérését a készülék automatikusan elvégte, majd ezen adatokból kiszámította az úgynevezett stiffness értéket. A Sahara (Hologic, Waltham, MA, USA) fix forrással és detektorral rendelkező, 0,2-0,6 MHz frekvenciával mérő QUS készülék. A vizsgált személy lábával a kontaktust gél biztosította. A mért csont a sarokcsont, ahol BUA és SOS mérés történt. A sebességből és a gyengülésből számított paraméter ebben az esetben a quantitative 28