Szolnoki Tudományos Közlemények XV. Szolnok, 2011. Nagy József 1 BIOKOMPATIBILLIS ANYAGOK ORVOSTECHNIKAI ALKALMAZÁSA ÉS ELŐÁLLÍTÁSUK 1950-től egyre gyorsuló ütemben új iparág alakult ki, az egészségügyi ipar. Magyarországon mi voltunk az elsők, már 1975 évtől kezdően a BME Szervetlen Kémiai tanszékén, akik szilikon implantátumok számos fajtáját valósítottuk meg, amelyek gyakorlatban is felhasználásra kerültek. Rendszerváltás után kb. 15 éve egy IOL lencséket gyártó vállalat fejlesztő kutatásában veszünk részt, és transzdermális terápikus rendszerek (TTS) valamint nano gyógyszerhordozók kutatásával is foglalkozunk. 1. BEVEZETÉS Orvosi gyakorlat rendkívül nagy fejlődésnek indult be napjainkban. A rakéta, űrkutató eszközök, atomenergia, informatika, és emberiségre káros hadászati technika mellett szerencsére egyre nagyobb mértékben megteremtődött az orvos technika, amely felhasználta és felhasználja az előbb említett csúcstechnológiák eredményeit is. Különösen Magyarország számára óriási lehetőséget nyújt, mert kis anyaghányaddal, nagy szellemi tőkével előállított orvosi diagnosztikai eszközök vagy implantátumok nagy haszonnal eladhatók. Viszont ehhez nagy tudású technikusok és mérnökök szükségesek. Ezért indult el Budapest Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetemen és SOTE valamint az Állatorvosi Egyetem közös kooperációjával egészségügyi mérnökképzés. Jelenleg magyar Kormány is egyik fontos fejlesztendő iparnak jelölte ki ezt a területet Már 1970 években, amikor még nehézipari álmokat űző szocialista iparpolitikánk volt, kezdtük Szervetlen kémiai Tanszéken szilikonokból készült implantátumok kutatásunkat. Ma is ez az egyik legfontosabb kutatási területünk, szilikonokból és akrilátokból készült implantátumokkal és kompozitokkal foglalkozunk. Kb. 15 éve a MediContur RT IOL lencséket forgalmazó vállalat fejlesztési kutatásban veszünk részt. Igen intenzíven foglalkozunk a humán szervezetbe való gyógyszerbevitellel TTS (transzdermális terápikus rendszer) és újabban egy más változatával nanoszilikátok gyógyszerhordozók vizsgálatával. 1 Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék, Európai Tudományos és Művészeti Akadémia tagja és MTA doktora. Email: nagy@mail.bme.hu A cikket lektorálta: Kovács Attila
2. BIOKOMPATBILITÁS ÉS BIOFUNKCIONALTÁS Biokompatbilis anyagok különböző funkcionális testrészek pótlására ill. plasztikai célokat szolgáló alakos, meghatározott méretű, anyagok ill. eszközök, amelyek tartósan vagy meghatározott ideig a kívánt biofunkciót biztosítják. Ezek lehetnek EU szabvány szerint: a.) Protézis: Külső-humántesten kívüli pót-testrész (műláb, műkéz, új, stb.) b.) Implantátum: olyan orvosi eszköz, amelyet egy vagy több anyagból készítenek a testbe ültetés céljára, úgy hogy azt teljesen vagy részlegesen kötőszövet réteg (mesoderma) fogja körül. Humán szövetek, ill. csontozat közé beépített. implantátumok (újizület, csípőizület, műfogsor. testfolyadékot szállító shuntök stb.). Implantátumoknál felhasználási időtartalom szerint különbséget tesznek. Ultra-rövid időtartalmú csoportja. Rövid időre beépített implantátumok. (T-gégecső), vagy hosszú idejű implantátumok csoportja, amelyek tartósan a beteg testébe maradnak. c.) Bioanyagok (Biomaterialok): Orvosi eszközökben használt, a biológiai rendszerrel kölcsönhatásba lépő, nem csíraképes (nem élő) anyag. Orvosi segédeszközök, amelyeket csak meghatározott ideig használnak (orvosi vizsgálati eszközök, katéterek, bőr - expanderek stb.). d.) Mesterséges szervek: a test egy szerve funkciójának részleges vagy teljes kiváltására szolgáló orvosi eszköz.(ascitest szállító shuntök, műszív stb.) Biokompatibilis anyagok az alábbi csoportokba tartozhatnak: ANYAGCSALÁD Fémek Ötvözetek PÉLDÁK Au,Ti,Pt Ti-6A-4V Co-Cr-Mo, Co-Cr-Ni Fe-Cr-Ni (Austines savállóacél) Pt-Rh Kerámiák Al 2 O 3 Porcellán Pirolitikus grafit Műanyagok PTFE (Teflon) PE, PPE (polietilén és polipropilén) PMMA (polimetil-metakrilát) Elasztomerek Gélek Kompozitok Szilikon és poliuretán gumi, mesterséges és természetes kaucsuk. Fémbetétes akrilát műfogsor Polipropilén szövetes-szilikon fólia Szénszálas poliketon-éter csípőizület A speciális tartós vagy rövidebb ideig humán vagy állati testbe beépített anyagok alkalmasságát és felhasználhatóságát két fontos tényező határozza meg, nevezetesen a biokompatibilitás, (hisztokompatibilitás, hemokompatibilitás és a celluláris kompatibilitás) és a biofunkcionalitás. 2
Biokompatibilitás Biológiai összeférhetőség, biokompatibilitás alatt a biológiai rendszer az élő (többnyire emberi) szervezet - és a biológiai rendszerbe helyezett technikai rendszer zavartalan, összeférhetőségét értjük. Az összeférhetőséget a.) technikai rendszer szerkezetének; b.) fizikai (mechanikai, statikai, adhézió felületi feszültség stb.) és c.) kémiai, biokémiai (kémiai oldás, kemoszorpció, korrózió, műanyagok degradációja, hidrolítikus bomlása stb.) tulajdonságoknak kell biztosítani. Ugyancsak fontos a felületi összeférhetőség. A kívánt klinikai hatást az implantátum felületének megfelelő kémiai, fiziológiai, biokémiai és morfológiai kialakítása nagymértékben befolyásolja. A cél az optimális klinikai hatást biztosító felület elérése. Pl. Fémimplantátumok esetében a szerkezeti összeférhetőség mellet igen fontos, hogy csak az elektrokémiai korróziót jól tűrő fémek alkalmazhatók. Biokompatibilis polimerek esetében pedig teljesítenie kell az adott alkalmazásnál, megkívánt mechanikai igényeket, pl. terhelésnek kitett polimereknek, pl. kellően szilárdnak, merevnek. ütésállónak, dinamikus igénybevétel esetében vagy plasztikai célokat szolgáló stb. esetben puhának, rugalmasnak, lágynak (gél) kell lennie. Hisztokompatibilitás, implantátum - szövet kölcsönhatás Minden implantátum a befogadó szövet válaszreakcióját váltja ki; ez a reakció általában a szövet és az implantátum érintkezési felületén keletkezik. Az implantátumok által kiváltott szöveti reakciók lehetnek: Az implantátum tervezésekor, anyagának kiválasztásakor fontos szempont, hogy az ne okozzon toxikus effektusokat (sejtelhalást), a környező szöveteket ne roncsolja, és ne oldódjanak ki belőle a szervezetre veszélyes anyagok Implantátum tulajdonságok Toxikus (mérgező) Inert (közömbös) Bioaktív Degradábilis (lebomló, felszívódó) Szöveti reakciók Szövet elhalás (nekrozis) A szövet betokozza az implantátumot (nem ismeri fel idegenként, csak mintegy körülveszi) A környező szövetek hozzá kötődnek tapadnak az implantátumhoz A szövet (idővel) pótolja az implantátumot. Átveszi annak szerepét. Hemokompatibilitás A vérárammal kapcsolatba kerülő bioanyagnak a vérrel összeférhetőnek, hemokompatibilisnek kell lennie- Az itt használt eszköz (érpótló polimer, fémháló- shunt stb.) nem lehet trombogén, trombusképző, a véralvadást kiváltó jellegű. Cellurális kompatibilitás Az élő szervezettel kapcsolatba kerülő orvostechnikai eszköz biokompatibilitása egy bizonyos értelemben tehát összeférhetősége az élő sejttel. A sejt az élőszervezet legkisebb egysége, amely még önálló életjelenségeket mutat, tehát mozoghat, anyagcserét folytat, ingerlékeny és szaporodik. 3
Biofunkcionalitás Az a tulajdonság értendő, hogy az adott anyag képes-e betölteni a neki szánt funkciót, azaz pl. rendelkezik-e a megfelelő mechanikai, reológiai, mágneses, elektromos, vagy egyéb fizikai vagy kémiai tulajdonságokkal. A szervezet befogadó kézsége adott anyaggal szemben - azaz adott anyag biokompabilitása- változtatható. Erre lehetőséget teremtenek bizonyos gyógyszerként adagolható vegyi anyagok (pl. anti-koagulánsok), amelyek módosítani képesek az inplantátum szövet határfelületi jelenségeket, azaz a szervezet válaszreakcióját. További lehetőség az implantátumok felületének módosítása. Ez a felület morfológiájának, kémiai összetételének, energiaállapotának stb. változását jelenti. Példa fém implantátumok bevonattolása (pl., hidroxiapatit, módosított titán-oxid vagy műanyag réteg stb.) ill. a polimerek felületének kezelése anti-koagulánsokkal. Az anyagok biokompatibilitását befolyásoló tényezők Az anyag *kémiai tulajdonság *felület kémiai tulajdonság *felületi érdesség *felületi töltésállapot *kémiai stabilitás *kémiai bomlás termékei *degradációs termékek fizikai tulajdonságai Az eszköz - méret - alak (geometria) - mechanikai és reológiai tulajdonságok (rúg. Modulus stb.) A befogadó testszövetek ill. személy állapota A rendszer - humán szövet típusa és elhelyezkedése - életkor - nemiség - általános egészségi állapot - gyógyszerfogyasztás - műtéti technika - implantátum - szövet érintkezés - fertőzések Biokompatibilis anyagoknak számos követelményt kell kielégíteniük, ezért ezekkel foglalkozó szakembereknek BIOLÓGIA, ORVOSTECHNIKAI és ANYAGTUDOMÁNYI ismeretekre, és funkcionális eszközök kidolgozásához orvosok, mérnökök munkaközösségeinek együttműködésére van szükség (Team-munka). E két szakember-csoport között a kapcsolatot az orvosbiológus mérnöknek kell biztosítania az adott célú és funkciójú biokompatibilis eszköz vagy implantátum kidolgozásához 1. Anyagtudományi (fizikai, kémiai, biokémia természettudományi stb.) 2. Orvostudományi 4
ismeretekre van szükség. ORVOSBIOLÓGIA ALKALMAZÁSOK Különböző sérült humántestrészek pótlására már régóta fémes (saválló acél, fémötvözetek, arany, platina stb. ) nemfémes (kerámiák) szerkezeti anyagokat használnak. Pl. csípőizület CoCrMo, Ti6A14V stb. ötvözetekből készül, amelynek művi vápa része kopásálló UHMWPE (nagy moltömegű PE) készül. Egészséges ember csípőízületének kopási állandója kb. 10-9 mm 3 N -1 m -1. Jelenlegi UHMWPE vápák 10 év alatt 500 mm 3 kopnak. Ismeretes, hogy az emberi test minden teherviselő struktúrája anizotróp. A természetes teherviselő lábszárcsont is csöves csont. Ezért érdemes volt lemásolni az evolúció során kifejlődött a jónak bizonyult megoldásokat. (ez az un. mimikri elv) Izotróp, fémes anyagú protéziseknél nem lehet egyidejűleg a combcsontban fellépő feszültséget csökkenteni, illetve az implantátum és csont határfelületén a relatív elmozdulásokat megakadályozni. Ez a két, egymásnak ellentmondó követelményt a hajlító igénybevételre lágy, kis szélső szálnyúlású implantátummal lehet megkerülni, amelyben fokozatosan változik az erősítőszál orientáció eloszlása. Fröccsöntéssel, vagy rokon technológiával előállítandó humán csípőprotézis tanulmányozására először modellként birka - csípőizületi-protézist állítottak elő. Az állatkísérleti modellnél PEEK (poli-éter-éter-keton hőre lágyuló polimer) mátrix anyagot és változó hosszúságú karbonszál anyagot választottak, ezen belül változtatták a szál/mátrix arányt. Ezzel a megoldással elkerülhető csontkérgére ható nyomás kialakulás, és az ezt kísérő csontleépülés. A csípőizületi példa is mutatatja, hogy fémeket az orvosi gyakorlatban egyre inkább felváltja a nemfémes kis fajsúlyú polimerek. Korában a fogászat arany és platina fogpótlást használt, ma akrilátokkal végzik ugyanezt. A cardiovasculáris gyógyászatban érprotézis PET (poli(etilénglikol-tereftalát) PTFE (politereaflouretilén) és PUR (poliuretán) készítenek. Szemészetben a kontaktlencséket szilikon-akrilát kopolimerekből állítják elő. A Intraokuláris IOL lencséket elsősorban akrilát kopolimerekből készítik pl. Hazánkban is MediContur kft. Erről Ágoston Péter a vállalat vegyész fejlesztő mérnöke számol be. Igen érdekes kutatási terület célzott hatóanyag szállítás. Egyik megoldás, amivel dr. Wagner Ödönnel, munkatársammal együtt foglakoztunk a transzdermális rendszer TTS gyógyszerbevitellel. Különböző szívgyógyszereket (nitrosorbit, nitroglicerin stb.) szilikon membránban betéve, alkalmasak voltak arra, hogy szívtájékára feltapasztva. a gyógyszer nem az egész testet elárasztva hatott, hanem célirányosan csak a szívkörnyékére gyakorolt terápikus hatást. Szabadalom is készült és Biogál gyógyszergyár elindította a kísérleti gyártást, sajnos az iparunkat leépítő öngyilkos rendszerváltás ezt a kezdeményezést is befagyasztotta. Ma TTS rendszereket külföldről vesszük meg. Másik megoldás, amivel napjainkban foglakozunk dr. Wagner Ödön és Wagner Zsolt. Intravénás célzott gyógyszerbevitel. Amorf kovasav vagy organofunkciós kovasav nanoméretű hordozó micellájába zárt hatóanyagot a test meghatározott részén, adják le, elsősorban a nyirok rendszert, az agyat, az artériás rendszert, az erek falát, a tüdőt, a májat megcélozva. Gyakori kihívás a célirányos hatóanyagszállítás megoldása tumorokhoz, vagy mikroorganizmusokhoz. A polimer gyógyászati anyagok közül legszélesebb területen alkalmazható polimer család a szilikonok. (poli organo - sziloxánok). BME Szervetlen Kémiai tanszékén már 1949 től 5
kezdtük el a szilikon kutatást. Szabadalmaztatott eljárásunkkal indult el az ipari termelés 1954-ben Nitrokémia ipartelepen és jelenleg Szilor Kft.-nél. Igen sok féle szilikon terméket dolgoztunk ki és számos alkalmazási kutatásban vettünk részt. Legsikeresebb egyik alkalmazási kutatásunk a szilikon polimerek gyógyászati alkalmazási volt és jelenleg is az. Már 1975 tájékán OMB és egészségügyi Minisztérium támogatásával polimer feldolgozási komplett labort létesítettünk és orvos kollegákkal együttműködve számos gyógyászati eszközt dolgoztunk ki, amelyek gyakorlati felhasználásra kerültek. Sajnos rendszerváltás után ez a non profit jellegű ellátást megszűnt, mert a nyugati értékeket támogató gazdaságpolitikánk minden ésszerű tevékenységet megfojtott. A szilikon polimerek főtípusa a poli (dimetil)-sziloxánok. Ezek lehetnek olajok, zsírok gyanták, felületkezelő anyagok és elasztomerek.(gumi). Az orvosi gyakorlat elsősorban a szilikon elasztomereket használja. Három elasztomer család létezik: Természetes és mesterséges gumi (NR), poliuretán (PUR) és a szilikon elasztomer (SI). Az utóbbinak az a főelőnye, hogy abszolút szövetbarát vagyis biokompatibilis anyag, míg NR instabil és ezért implantátum nem állítható belőle. PUR pedig a rákkeltő hatása miatt csak korlátozottan alkalmazható. A szilikon (SI) gyógyászati elasztomerek tulajdonságai a következők: 1. Hideg és hőállóak. 50 C-180 C közt tartósan használhatók. 2. Kiváló elektromos szigetelők 3. Vízlepergető (hidrofób) gáz és páradiffúz ill. oleofóbb anyagok: 4. A szilikonok fiziológiai szempontból indifferensek, emberi ás állati szövetekre ártalmatlanok, szövetreakciókat nem adnak, a humán szövetek befogadják, és enzimatikus rendszerek nem tudják megemészteni, ezért nincs táptalaj effektusok nem úgy, mint a legtöbb szerves polimereknek. - nem pirogének - nincs haemolizáló hatásuk - hím ivarsejteket mozgását nem gátolják - a morfólogiai vizsgálatok szerint szövetbarátok - hővel vagy gázzal sterilizálhatók - víztaszítók KUTATÁSI EREDMÉNYEINK SZILIKON IMPLANTÁTUMOK TERÜLETÉN Plasztikai sebészeti termékek 1. Bőrexpanderek: Bőr nyújtására szolgáló különböző alakú, és méretű szilikon gumi ballonok, melyekkel sérült vagy égett bőrfelület pótolható a közelálló, nyújtással kapott egészséges bőrfelületekkel. Bőrexpander két részből áll, a ballonból és a hozzácsatlakozó önzáró töltő szelepből, amin keresztül többhetes kis adagokban fiziológiás sóoldatot nyomunk a ballonba. Az így megnyújtott bőr alkalmas az égési vagy hiányos bőrfelület 6
pótlására. A mellrekonstruk-cióknál szintén használják a mellbőr tágítására. Ezeket a termékeket főleg égési sebhelyek pótlására használták. 2. Fülprotézis: Bordás fülrács. Ezt felvarrják a maradvány fülcsonkra és a fül melletti bőrt, bőrexpanderrel, megnövelve, ennek egy részével fedik a fülrácsot. 3. Állprotézis: Áll korrekcióra vagy balesetben keletkező hiány pótlására. 4. Orbita ék: Szem alatti csont-dudor megsérül vagy kitörik, ennek pótlására szolgál. 5. Orrnyereg implantátum: Különböző méretű és alakú orrnyeregidom, amit az orr rekonstrukciójára használnak, 6. Cranio homlok és fejplasztikai m implantátumok: gyakran baleste közben deformálódik fej, homlok, fejtető. Ezek pótlására szolgáló megoldás. A sérült fejről gipszel pozitív mintát, vesznek le. Ezt alumínium fóliával kasírozva bevontuk, majd HTV szilikon kaucsuk pasztával töltve kézmintázással kapott negatív formát szárító kemencében hőkezelve vulkanizáljuk. És utó vulkanizáljuk. A kikeményitett kész implantátmot a fejbőr alá sebészeti uton bevarrják. Az implantátum operáció közben alakítható (szikével, ollóval). Előnye az eddig használt akrilátből készült implatátummal szemben, hogy nem törik, ütés esetén az erő rugalmasan tevődik át a csontlapra. és nem kíván operáció közben felesleges sebészeti beavatkozást, mert a szilikon implantátum könnyen előbbiek szerint korrigálható. Ortopéd sebészet 1. Ujjizület (ujjperec összekötő) implantátum. Reumatikus csontritkulások miatt a deformált mozgásképtelen vagy baleset miatt sérült ujj izület pótlását célozza. Több méretben készült e lőregyártott termék csoport. 2. Trapézium -implantátun (hüvelykujj) sokszögű csont 3. Félhold alakú kéztőcsont (Lunatum) implantátum 4. Kéztő sajkacsont (navicular) implantátum 5. Nagylábújj implanatátum. Főleg lábujj bütyökoperálásnál szükséges izület pótlását jelenti 6. Hajlékony csuklós lábujj implantátum 7. Singcsont-fej (rádiusz-fej) implantátum. Könyökizület pótlás. 8. Csuklót összekötő implantátum A felsorolt implantátumok különböző szabvány méretben e lőregyártott termékcsaládok. 9. Ínhüvely csatornát képző, különböző átmérőjű szilikon-bot, amelyet a sérült ujjba helyeznek, abból a célból, hogy a sérült ín összevarrása után mobilis maradjon. Ez azzal érhető el, amint már említve volt, hogy a szilikont a szervezet kötőszöveti tokba zárja, ami nem nő rá a szilikonra. Így az ujjín a mesterséges ínhüvelybe összevarrás után beágyaztatható. 10. Takaró csonkagömb fej szárral Koponyán ejtett fúrt lyukak befedésére szolgáló idom. Fejben végzett operációkor gyakran fúróval kell behatolni a koponyacsont alatti területekre, az operáció után ejtett fúrt lyukat takarják le vele, fejbőr alá helyezéssel. 11. Totál könyök izület. Ezt közösen ORFI és BME SzKT kutatói fejlesztették ki. Ez titánfém erősítéssel készült kísérleti termék, amely összes könyökmozgást biztosítja, anélkül, hogy a csontállományt tönkretenné, mint a fémek, mert rugalmasan tevődik át az erő. 7
Urológiai implantátumok 1. Penis implantátum merev. Három méretben készült szárral ellátott szilikon rudak 2. A péniszbe két szilikon rudat helyeznek be a barlangos testbe, megfelelő applikációval. Ez a megoldás biztosítja, állandó merevedést. Ez tartós impotencia, vagy a szervi elváltozás kiküszöbölésének egyedüli megoldására szolgál. 3. Géllet töltött testis (here) implantátum. Különböző méretben készült testis protézisek két részből állnak a külső szilikon burokból és a belső gélből. 4. Incontencia esetén használatos eszköz. A szerkezet főalkatrésze csonkított kör alakú kb. 4 mm vastagságú teljesen zárt zsákszerű sönt, amely 2 mm átmérőjű csőcsonkban végződik. A sönt vékonyfalú szilikon gumi szilikon géllel feltöltött zsákszerű gömböv, amely körülfogja a húgycsövet. A sönt külső falára szilikonnal bevont polipropilén szalag van ragasztava, amellyel, olyan szorosan rögzítik a húgycsőre, hogy normális vizelet tartalomnál húgyhólyagban keletkező hidrosztatikai nyomás a sönt falat és így a húgycsövet kitágítva kinyissa. A vizeletürítés után a nyomás nagymértékben, csökken és a sönt belső nyomása nagyobb lesz, mint a húgycsőnyomás. Ezért automatikusan elzárja a húgycsövet a sönt. Fül - orr gégészet 1. Orrsövény korrekciós szilikon lap 2. Drainázsok a gyulladt dobhártyán túli váladékok eltávolítására. Ez kis orsó alakú középen lyukas csövecskék csipesszel megfogható szárral. Egyszer használatos segédeszközök. 3. Gégecső, mesterséges lélegzéshez szükséges csutora alakú csőidomok. 4. T-cső gégemetszés esetén. Több féle méretben készített idomdarabok. Egyszer használatos eszköz. 5. Permeábilis fóliák. Levegőt és vízgőzt áteresztő fóliák, amelyek biztosítják az elválasztott szövetek közti lélegzést. Mesterséges szöveteket elválasztó hártyák. Tüdő és mellkas sebészet Hörgő-protézisek. Sorvadt vagy rákos hörgök, kitámasztására szolgálnak. az egyik változat különböző átmérővel készített tüskés külső fallal ellátott csövecskék. A kapaszkodó tüskék a csuszást akadályozzák meg. A másik az ún. Y csövek, amelyek tüdő Y - elágazásába helyezhető, ennek van olyan változata is, amikor csak a jobb vagy a bal csonk hiányzik, ún. feles formák. Szemészet Szemészeti vonalon már kb. 15 éve MediContur kft. megbízásából szürkehályog IOL lencsék készítésére szolgáló polimerek és kopolimerek kutatásával foglalkozom. Számos akrilát és szilikon-akrilát polimert dolgoztunk ki, a vállalat munkatársaival szabadalmi szinten. Erről már említettem Ágoston Péter fejlesztő vegyészmérnök fog beszámolni. 8