Idegen anyagok az élő szervezetben

Átírás

1 Alkímia Ma Idegen anyagok az élő szervezetben ELTE Kémiai Intézet Kiss Éva

2 Bioanyagok Idegen anyagok az élő szervezetben, bioanyagok Sikeres orvosi gyakorlat évtizedek óta Fogtömés, kontaktlencse, szemlencse, szívbillentyű, pacemaker, csípőprotézis, izületi protézisek, érpótló, szövettámasz, sebkötöző, katéterek, dialízis membrán funkció kedvező bioválasz 2

3 Határfelületi kölcsönhatások Felület: érintkezés a biológiai rendszerrel, bioválasz a felülethez kötődik ne váltson ki klinikai tüneteket: gyulladás, trombózis, simaizom görcs, légzési nehézségek hosszú ideig alkalmazható legyen beépüljön Implantátum beültetését követően: idegentest reakció, betokozódás Kardiovaszkuláris eszköz, érpótló felülete aktiválhatja a véralvadást, trombus képződést 3

4 Határfelületi kölcsönhatások Gyógyszerhordozó rendszerek, programozott, célzott hatóanyag transzport Kolloid részecskék: micellák, liposzómák, nano- és mikrogömböcskék Kis méret nagy felület Nanoméretű polimer gömböcskék a célzott sejteken halmozódnak fel Hatóanyag szállítására és szabályozott leadására képes részecskék 4

5 A biokompatibilitás Az élő szervezettel való összeférhetőség Nem elegendő, hogy nem toxikus, a felületi biokompatibilitásnak is teljesülnie kell A biokompatibilitási kutatások: a felület kémiai, fizikai tulajdonságai bioválasz Olyan bioanyag, ami a kedvező bioválaszt vált ki Bioanyagok tervezése, a felületi tulajdonságok szabályozása Jelenlegi korlátok: idő, méret, gyógyszeres kezelés, mellékhatások 5

6 Bioanyagok Anyagtípusok: fémek, kerámiák, műanyagok, valamint társított rendszerek Követelmények: funkcionális és biokompatibilitási, tömbfázisbeli tulajdonságok: kívánt mechanikai, optikai tulajdonságok, stabilitás, ne legyen toxikus, kémiailag inert és sterilizálható legyen Bioanyag: ami más anyagtól megkülönbözteti, az a biokompatibilitása I. generációs bioanyag: inert a szervezet számára észrevételen fémek, kerámiák, szilikongumi, teflon II. generációs bioanyag: bioaktív, kémiai kapcsolat a bioanyag és a szövet között III. generációs bioanyag: biomimetikus, bioaktív molekulák, őssejtek, növekedési faktorok, vérlavadásgátlók a felülethez rögzítve, elősegítik a szövetek megújulását, csökkentik a káros bioválaszt 6

7 Polimer bioanyagok Műanyagok: lágy, szövet pótló protézisek: ér-, szívsebészet, szemészet, plasztika, bőrpótlás, szövetépítés (scaffold), izületek egyéb eszközök: katéterek, vérzsákok, dialízismembránok, fecskendők, csövek Polimerek meghatározó tulajdonságai: átlátszó rugalmas lágy folyadék-szilárd átmenet reszponzív biológialilag lebontható A biológiai eredetű anyagokkal való műveletek (diagnosztika, elválasztástechnika) során is hasonló követelmények merülnek fel a határfelületi kölcsönhatást illetően. 7

8 Polimer bioanyagok Az anyagválasztást a használat módja, ideje is befolyásolja egyszerhasználatos, eldobható eszközök: olcsó és biztonságos hosszabb idejű használat: stabilitás, biokompatibilitás beépítés: tartós funkció, biokompatibilitás biodegradábilis szövettámasz 8

9 Rugalmasság gumirugalmas tartomány T g T f polisztirol PS 100 o C 240 o C poli(metil-metakrilát) PMMA 110 o C 150 o C polietilén PE -100 o C o C poli(dimetil sziloxán) PDMS -123 o C 9

10 Ortopédiai anyagok Csont és izületi elváltozások gyógyítása pótlással cementes (PMMA alapú), cement nélküli (mech., csavaros) Csípőprotézisben: fém szár, polietilén vápa kopás, év, 2 mm, kilazulás, reviziós műtét Idegen test reakció protézis izületi résében: a PE fragmentumok felületén makrofágok, valamint fémes törmelék PE UHMWPE A terhelést a protézis viseli, a csont gyengül A lekopott szemcse, törmelék immunreakciót vált ki, a legaktívabb frakció: 0,8-0,1 µm 10

11 Ortopédiai anyagok Élettartam növeléshez jó tömbi és felületi tulajdonságok Fém: CoCrMo, TiAlV Kerámia: Al 2 O 3, ZrO 2 Fej/vápa: kerámia/kerámia 100x kisebb kopás De! Rázkódás-elnyelése gyenge, törékeny, megmunkálhatóság Morfológia, kémiai összetétel Sima felület UHMWPE felületi keményítése, ionbombázás gyémántszerű szénréteg kopásállóság biokompatibilitás Bioaktív felületmódosítás: hidroxiapatitos bevonás plazmaszórással vagy szol-gél módszerrel Csontintegráció: ~ 100 nap, bioaktív hidroxiapatit bevonattal: 20 nap 11

12 Szemészeti anyagok Kontaktlencse Szemlencse Kontaktlencse transzparencia, nagy törésmutató Funkció: látásjavítás gyógylencse: sérülés vagy szembetegég esetén gyógyszerhordozó Merev Lágy pontos megmunkálhatóság nagy víztartalmú látásélesség jól nedvesedő rossz nedvesedőképesség jól illeszthető lerakódások XX.szd.: üveg, veszélyes, kellemetlen érzés 1940: PMMA szerves üveg plexiglass 1960-as évek: hidrogél a mai napig: újabb polimerek irritáció 12

13 Szemészeti kompatibilitás 1. Oxigénáteresztő képesség (a szaruhártyának nincs erezete, a légkörből kell felvennie oxigént) Plexi Hidrogél -a víztartalommal és a vékonyítással növekszik, de! Szilikon elasztomer 2. Nedvesedés ---- stabil könnyfilm 3. Adszorpció, aggregáció ne legyen 4. Ne legyen kellemetlen, irritáló PMMA, poli(metil metakrilát): kis sűrűség, rideg, gyenge oxigénáteresztő képességgel A merev kontaktlencsék anyaga 13

14 Szemészeti kompatibilitás PHEMA, poli(hidroxietil-metakrilát): hidrogél, 38%a víz, jól nedvesedő, biokompatibilis, kényelmes, de kicsi az oxigénáteresztő képessége PDMS polidimetilsziloxán: víztartalom 0.2%, lágy, nagy oxigénáteresztő képesség, de gyenge a nedvesedőképessége Sziloxán alapú hidrogélek (kopolimer---hangolás) 14

15 Szemészeti kompatibilitás Fehérjeadszorpció kontaktlencse felületén AFM felvétel: 1µmx1µm, magasság: ~200 nm az adszorbeált réteg és felületi egyenetlensége Eltávolítás: megfelelő mosófolyadék, nem anionos tenzides. Lúgos, hidrogénkarbonátos. Felületmódosítás: nedvesedés növelés, a nem specifikus fehérjeadszorpció visszaszorítása 15

16 Beültetett szemlencse Polimerek: poliakrilátok, PHEMA, szilikon elasztomerek Felület! A fehérje és lipid lerakódást kell megakadályozni biofilm fertőzés immunreakció A felület morfológiája és kémiai összetétele Szemészeti anyagok szürkehályog gyógyítása Jó biokompatibilitás: sima jól nedvesedő és csekély fehérje adszorpciót mutató felület 16

17 Kardiovaszkuláris anyagok Vérrel érintkező eszközök: érpótlók, értágítók, szívműködést segítő eszközök, dializáló eszközök, katéterek, szívbillentyű Anyagok: polimerek, kopolimerek fém kiegészítők Polimer, illetve természetes: élettartam, hemokompatibilitás Funkcionális követelmények: rugalmasság, szívósság (szívbillentyű), transzport szabályozás (érfal, dializis membrán) Vérkompatibilitás: ne váltson ki trombózist, sejtszaporodást, vérsejtkárosodást, a komplement rendszer aktiválását Felületmódosítás: inert anyagok: polietilén, Teflon, szilikongumi vérkompatibilis, hidrofil felületi bevonattal: poli(etilén oxid), heparin (immobilizálva a felületre) 17

18 Kardiovaszkuláris anyagok Műerek: polimer szálból szövött-kötött rugalmas, porózus anyagok Cél: rugalmasság és az áteresztőképesség közelítése Szövött érprotézis: poli(etilén-tereftalát)- ból, 5 µm-es elemi szálak Kötött érprotézis: nagyobb porozitású, könnyebben varrható Habosítási eljárással készített mikropórusos PTFE érprotézis Poliuretánból elektrosztatikus fonással készített, rugalmas szálak (1-2 µm) nemezelése A hosszirányú feszültség - deformáció hasonló a természetes erekéhez, a keresztirányú (tágulás) jóval kisebb mértékű 18

19 Kardiovaszkuláris anyagok Stent: beszűkült artéria (tartós) tágítása polimer és fém kombinálása Az újbóli beszűkülés megakadályozására a stentet hatóanyagkibocsátó polimer réteggel vonják be 19

20 Lágy anyagok A hidrogélek: (szemészet) sebgyógyító, kötöző tapasz, művese membrán, mesterséges bőr, hangszál pótló Orvosi tapadó fólia, aminek a morfológiája hasonló a gekko lábhoz, ez és a kémiai módosítás lehetővé teszi a nedves szövethez való tapadást. Si mintát készítettek fotolitográfiával és reaktív maratással, majd ezt használták a poli(glicein szebacát akrilát) PGSA oszlopocskák előállítására. Az oszlopok átmérőjét 0.1 és 1 µm között, míg a magasságát 0.8 és 3 µm között változtatták. Kétszer olyan erős tapadást tapasztaltak in vitro kísérletekben, mint a nem mintázott felülettel. A felületi borítás: oxidált dextrán aldehid funkciós csoportokkal, amihez a fehérjék amincsoportjukkal kapcsolódva imidkötést alakítanak ki, elősegítve a szövethez való tapadást. 20

21 Polimer szövettámaszok Pórusos tömbanyagok biológialiag lebomló, felszívódó polimerekből: poliglikolsav, politejsav, ezek kopolimerjei csontszövet pótlására Előállítás: A hidrolízis termékek nem toxikusak. olvadékból részecske kioldással (só, cukor) rostos elemek rendezésével, habosítással, termikus fázisszeparációval 21

22 Szövettámasz: csont, porc nyersanyagok sejtek a paciens szövetéből szintetikus szövettámasz megtapadó, szaporodó sejtek környezeti tényezők: citokinek, növekedési faktor, sejten kívüli matrix, sejtfelszíni molekulák Személyre szabott implantáció beültetésre előkészített szövetpótló 22

23 Szövettámasz Biológiailag lebomló, felszívódó polimerből kialakított pórusos test Sejtmegtapadás, szaporodás, benövés Véredények kialakulása Pórusméret (szövetfüggő) Pórusméreteloszlás Porozitás (90%-nál nagyobb) Átjárhatóság, összefüggő pórusok Felület nagysága Felület minősége: kémia, morfológia Megjelenés (jó megmunkálhatóság): szálak, fóliák, kötött, szövött anyagok, szivacsos elemek 23

24 Szövettámasz Biológiailag lebomló, felszívódó polimerből kialakított pórusos test Sejtmegtapadás, szaporodás, benövés Véredények kialakulása Pórusméret (szövetfüggő) Pórusméreteloszlás Porozitás (90%-nál nagyobb) Átjárhatóság, összefüggő pórusok Felület nagysága Felület minősége: kémia, morfológia A pórusfal nanométeres, kollagénméretű szálakkal borított 1 mm 5 μm 24

25 Szövettámasz Sejtmegtapadás, szaporodás, benövés Véredények kialakulása Pórusméret (szövetfüggő) Pórusméreteloszlás Porozitás (90%-nál nagyobb) Átjárhatóság, összefüggő pórusok Felület nagysága Felület minősége: kémia, morfológia Hidroxiapatit szemcsék képzése a pórusfalon 200 μm 50 μm 25

26 Polimer szövettámaszok Lebomlási idő - illeszkedés a szövetképződés sebességéhez molekulatömeg, szerkezet, kristályosság, kopolimer összetétel porozitás, geometria szennyezők adalékok ph hőmérséklet ionok, enzimek Az MIT-ben kifejlesztett szövettámasz, melyet őssejtekkel vagy szívizomsejtekkel borítanak. A beültetés után a polimer támasz fokozatosan feloldódik, a helyén pedig ott marad az új szívizom szövet, amely várhatóan a szív saját szövetének megfelelő tulajdonságú. 26

27 Bioanyagok A kutatás és fejlesztés legigéretesebb területei Nanotechnológia Biodegradábilis polimerek Biomimetikus rendszerek 27

28 28

29 Fogászati anyagok Fogmegtartó és fogpótló anyagok A dentin és a cement a csontszövethez hasonló, a fogzománc a legkeményebb szövet, kristályos, sza.tart.97%, hidroxiapatit, fluorapatit Implantátum: titán, titánötvözetek Bioaktív HA, FA bevonat: jól tapadó, kristályos Ti-OH csoportok a felszínen góc a kalciumfoszfát lecsapáshoz H 2 O 2 -os kezelés, termikus kezelés, hidrogél NaOH-os kezelés, termikus kezelés, nátriumtitanát, hidrolízis 29

30 Morfológia: Ortopédiai anyagok elmozduló felületeknél kopáscsökkentő a símaság, a beépülést az érdesség segíti Sejtspecifikus: kontaktirányítás mikromorfológiával szabályozható, hogy ne a rostsejtek, hanem a csontsejtek tapadjanak meg a protézis felületén, stabil csont/protézis határfázis Felületmódosítás: Felületkeményítés: fémeken szabályozott, termikus oxidálás ionimplantáció (nitridképzés) plazmaimmerziós ionimplantáció PE-en elektronsugaras térhálósítás (2 mm, 200 kev, 125 o C) kopásállóság javul Bevonatolás, rétegleválasztás: DLC gyémántszerű szénréteg, sima, kemény, tömör, inert, 1µm, szövetbarát 30

31 Biológia - Anyagtudomány Biomimetikus kutatás pl. lepkeszárny, gekko, lótuszlevél, vírus Szerkezetek Érzékelés Önrendeződés monomeregységek, építőelemek százainak halmozódása, rendeződése 3D szerkezetté Buttom-up Monodiszperzitás Orvosbiológiai alkalmazások Anyagtudomány Bioanyagok: implantátumok, orvosi eszközök Diagnosztika: kontrasztanyagok, bioszenzorok Terápia: gyógyszerhordozók, intelligens rendsz. 31

32 Polymeric biomaterials 32

33 Szövettámasz Előállítás: olvadékból részecske kioldással (só, cukor) rostos elemek rendezése, habosítás, termikus fázisszeparáció 1 mm 33

34 34