Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód. Cardioxane 500 mg - Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZISOK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, KÉRELMEZŐK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN 1

Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Ausztria Ausztria Ausztria Csehország Csehország Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 A 1020 Wien Austria CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria Novartis s.r.o. GEMINI, budova B Na Pankráci 1724 / 129 CZ-140 00 Praha 4 Czech Republic CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria Cardioxane - Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Cyrdanax 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Enaxozar 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Cardioxane Cyrdanax 20 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku 20 mg 20 mg 20 mg Németország Novartis Pharma GmbH Roonstr. 25 D-90429 Nürnberg Germany CARDIOXANE, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (másképp nem meghatározott) 2

Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Németország Németország CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria Cyrdanax 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Enaxozar 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg 20 mg Dánia Novartis Healthcare A/S, Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Ø Denmark Cardioxane Görögország Spanyolország NOVARTIS (HELLAS) A.E.B.E. 12km National Highway No1 Metamorfosi Attikis 14451 Greece NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spain CARDIOXANE CARDIOXANE polvo para solucion para perfusion /vial Finnország Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10 02130 Espoo Finland Cardioxane por oldatos 3

Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Franciaország NOVARTIS PHARMA SAS 2-4, rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison FRANCE CARDIOXANE, poudre pour solution pour perfusion por oldatos Franciaország Magyarország CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út 43-47. (Bartók-Ház, V. em.) 1114 Budapest Hungary DEXRAZOXANE CYATHUS 20 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion CARDIOXANE 20 mg Magyarország CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria Procard 20 mg/ml 20 mg 4

Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Írország MAH: Novartis Pharmaceuticals UK, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey Gu16 7SR United Kingdom Mailing address: Novartis Ireland Ltd Beech House, Beech Hill Office Campus Clonskeagh Dublin 4 Ireland Cardioxane Intravenous use Olaszország Novartis Farma spa Largo Umberto Boccioni, 121040 Origgio- Varese Italy CARDIOXANE por oldatos Intravenous use Litvánia Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FI-02130 Espoo Finland Cardioxane Intravenous use Luxemburg NOVARTIS PHARMA GMBH 25 ROONSTRASSE 90429 NUERNBERG Germany CARDIOXANE POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ Intravenous use Hollandia Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP ARNHEM The Netherlands Cardioxane por oldatos Intravenous use 5

Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Norvégia Novartis Norge AS Postboks 237 Okern 0510 Oslo Norway Cardioxane injection Lengyelország Novartis Pharma GmbH Roonstarsse 25 D-90429 Nürnberg Germany Cardioxane por oldatos Intravenous use Portugália Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8, Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Portugal Cardioxane por oldatos Intravenous use Románia Szlovákia CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/8 1010 Wien Austria Novartis s.r.o. GEMINI, budova B Na Pankráci 1724 / 129 CZ-140 00 Praha 4 Czech Republic CYRDANAX 20 mg/ml CARDIOXANE 20 mg/ml por oldatos por oldatos Intravenous use Intravenous use 6

Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Nagy-Britannia Novartis Pharmaceuticals UK Limted Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Cardioxane por oldatos Intravenous use 7

II. MELLÉKLET AZ EMA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK, VALAMINT AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS A BETEGTÁJÉKOZTATÓ MÓDOSÍTÁSÁNAK INDOKOLÁSA 8

Tudományos következtetések A dexrazoxant tartalmazó gyógyszerek tudományos értékelésének átfogó összegzése (lásd az I. mellékletet) A dexrazoxan engedélyezése Európában kölcsönös elismerési (MR), decentralizált és nemzeti eljárásokon keresztül történik az antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin) által okozott kardiotoxicitás megakadályozása érdekében. Az Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés (PSUR) értékelése során aggályok merültek fel második malignus tumorok (SMN) kialakulásának megnövekedett kockázatával kapcsolatosan, különösen a szakirodalomban leírt vizsgálatokban járóbetegeknél megfigyelt akut mieloid leukémia (AML)/mielodiszpláziás szindróma (MDS) és szolid tumorok jelentkezésével összefüggésben. Járóbetegeknél továbbá mieloszuppresszió és fertőzés fokozott kockázatát is megfigyelték. Ráadásul aggályok merültek fel a dexrazoxan potenciális karcinogén/leukémiát kiváltó kockázatát illetően, tekintve, hogy a dexrazoxan topoizomeráz-ii-gátló hatással rendelkező, közismerten citotoxikus hatóanyag. További aggályokat vetett fel az a tény, hogy a razoxan (S(+)dexrazoxan és R(-)levrazoxan racém keveréke) klinikai vizsgálatait AML-lel kapcsolatos biztonsági kockázatok miatt felfüggesztették. A rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatok alátámasztják a dexrazoxan hatásosságát az antraciklinkardiotoxicitás megakadályozásában. A felnőtteken folytatott vizsgálatok többségét emlőrákban szenvedő betegek körében végezték. Különösen három, az Európai Unióban és az Egyesült Államokban folytatott nyílt, randomizált vizsgálat, valamint két, az USA-ban végzett placebokontrollos vizsgálat mutatta ki, hogy a dexrazoxan szignifikáns mértékben csökkentette emlőrákban szenvedő, doxorubicinnel kezelt betegeknél a szívproblémák (főleg a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) lecsökkenése) bekövetkezésének gyakoriságát. A vizsgálatok további elemzése során szignifikáns csökkenést mutattak ki a kongesztív szívelégtelenség (CHF) bekövetkezésének gyakorisága és a bekövetkezett esetek súlyossága tekintetében is. A dexrazoxan epirubicinkardiotoxicitás megakadályozásában betöltött szerepének tanulmányozására szintén végeztek klinikai vizsgálatokat, amelyek a szívproblémák (főleg az LVEF lecsökkenése) bekövetkezésének csökkenéséről számoltak be a dexrazoxannal és epirubicinnel kezelt betegeknél a kizárólag epirubicinnel kezelt betegek csoportjához képest. A dexrazoxan a antraciklin-kemoterápiával kombináltan indikált, így a mieloszuppresszív hatások dexrazoxan ával összefüggő kockázata hozzáadódhat a kemoterápia hasonló kockázataihoz, ami megnöveli a súlyos fertőzések kialakulásának esélyét. A súlyos fertőzések mellett az egyéb fontos potenciális biztonságossági kockázatok közé tartozik a magasabb halálozási arány, amelyet egyes vizsgálatokban a dexrazoxannal kombinált kemoterápiával kezelt betegeknél figyeltek meg a kizárólag kemoterápiával kezelt betegekhez képest; ezenkívül bizonyos tények arra utalnak, hogy a készítmény befolyásolhatja az antraciklin hatásosságát. Ritka nemkívánatos hatásként azonosították továbbá az AML kialakulását is. Az Onkológiai Tudományos Tanácsadó Csoporttal (SAG) folytatott konzultációt követően a CHMP egyetértett azzal, hogy a terápiás indikációt az előzetesen 300 mg/m 2 kumulatív dózisú doxorubicinnel vagy előzetesen 540 mg/m 2 kumulatív dózisú epirubicinnel kezelt felnőtt emlőrákos betegekre kell korlátozni, amennyiben további antraciklinkezelés szükséges. A CHMP javasolta továbbá, hogy a dexrazoxant ne lehessen kiegészítő emlőrák-terápiával vagy kuratív célú kemoterápiával kombináltan alkalmazni. Figyelembe véve a megfigyelt kockázatokat köztük a placebo-kontrollos, 20:1 dexrazoxan:doxorubicin dózisarányt alkalmazó amerikai vizsgálatokban jelentett mieloszuppressziót és magas korai mortalitást, a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a dexrazoxan dózisának csökkentése várhatóan kedvező hatású lesz a dózissal kapcsolatos biztonsági problémák tekintetében. Ezt a véleményt az Onkológiai Tudományos Tanácsadó Csoport is osztotta, ezért a CHMP olyan ajánlást bocsátott ki, amely szerint a dexrazoxan:doxorubicin arányt 20:1-ről 10:1-re kell csökkenteni, míg a 10:1-es dexrazoxan:epirubicin dózisarányon nem változtattak. A dexrazoxan járóbetegek körében történő a tekintetében a CHMP a dexrazoxan hatásosságára vonatkozó adatokat igen korlátozottnak ítélte, mivel mindössze egy megfelelő méretű, randomizált, a troponin T-t kiegészítő végpontként alkalmazó vizsgálat áll rendelkezésre. Bár egy 9

korábbi tanulmányban a troponin T szintjére kifejtett szignifikáns hatást figyeltek meg, ennek klinikai előnyeire egy ötéves, közepes utánkövetési időszakot követő újabb elemzés nem talált bizonyítékot. A gyermekkori Hodgkin-kórral és az akut limfoid leukémiával (ALL) kapcsolatosan végzett két széles körű, randomizált, nyílt vizsgálatban a második primer malignus daganatok (főleg az AML és az MDS) előfordulása háromszoros növekedést mutatott dexrazoxannal kezelt betegek esetén a kontrollcsoporthoz képest. Hodgkin-kórban szenvedő járóbetegek vizsgálata egyéb típusú toxicitások köztük grade 4 neutropénia, grade 3/4 trombocitopénia, grade 3/4 szepszis és grade 3/4 pulmonáris toxicitás kockázatának szignifikáns megemelkedését mutatta ki a kontrollcsoporthoz képest. A fentieken kívül szolid tumorok kialakulásának fokozott kockázatára utaló jeleket is észleltek. Az adott betegpopuláció esetében tapasztalt hatásosságról rendelkezésre álló adatok korlátozott mivolta, valamint a megfigyelt biztonságossági kockázatok miatt a Bizottság ellenjavallja a gyermekeknél és 18 éven aluli serdülőknél történő t. A CHMP úgy döntött, hogy a javasolt változtatásokról közvetlen tájékoztató levél (DHPC) útján nyújt megfelelő tájékoztatást az egészségügyi szakembereknek. További kockázatcsökkentő intézkedésként a PSUR-ciklus egy évre rövidül, és gyógyszerhasználati esettanulmány keretében végzik el a kockázatcsökkentő intézkedések eredményességének nyomon követését. Az i előírás és a betegtájékoztató módosításának indokolása Mivel: a Bizottság mérlegelte a módosított 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében a dexrazoxant tartalmazó gyógyszerekre vonatkozóan benyújtott beterjesztést; a Bizottság áttekintett minden rendelkezésre álló adatot, beleértve a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak (MAH) válaszait és az Onkológiai Tudományos Tanácsadó Csoport következtetését; a Bizottság mérlegelte, hogy az antraciklin (doxorubicin és epirubicin) által okozott kardiotoxicitás megelőzésére alkalmazott dexrazoxan előny-kockázati profilja a minimális előzetes kumulatív dózisú antraciklinkezelésben már részesült, előrehaladott és/vagy áttétes emlőrákban szenvedő felnőtt betegek esetében kedvező; ennek megfelelően a CHMP az indikáció korlátozását javasolta; a Bizottság a megfigyelt biztonsági kockázatokra, köztük a mieloszuppresszióra való tekintettel ajánlotta továbbá a dexrazoxan:doxorubicin dózisarányának csökkentését; a Bizottság úgy ítélte meg, hogy a dexrazoxan a gyermekeknél és 18 éven aluli serdülőknél második primer malignus daganatok kialakulásához vezethet, ezért az ez esetben ellenjavallt; a Bizottság a forgalomba hozatali engedély kiadásának feltételekhez kötését javasolta, beleértve az egészségügyi szakemberek tájékoztató levelek (DHPC) útján történő közvetlen tájékoztatását, a PSUR-ciklus egy évre történő rövidítését, valamint a kockázatcsökkentő intézkedések gyógyszerhasználati esettanulmány keretében történő nyomon követését, a CHMP javasolja módosítani a dexrazoxant tartalmazó gyógyászati termékek forgalomba hozatali engedélyeinek kiadási feltételeit (lásd I. melléklet): az i előírás és betegtájékoztató vonatkozó szakaszait a III. melléklet tartalmazza. A CHMP ajánlja továbbá a forgalomba hozatali engedély kiadásának a IV. mellékletben foglalt feltételekhez kötését. 10

III. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 11

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 12

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Dexrazoxán tartalmú gyógyszer (lásd I. Melléklet) por oldatos. [Lásd I. Melléklet - A tagállam tölti ki] 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL [A tagállam tölti ki] A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA [A tagállam tölti ki] 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A doxorubicin vagy epirubicin okozta krónikus kumulatív cardiotoxicitás megelőzése olyan felnőtt, előrehaladott és/vagy metasztatizáló emlődaganatos betegeknél, akik korábban 300 mg/m 2 doxorubicin kumulatív dózist vagy korábban 540 mg/m 2 epirubicin kumulatív dózist kaptak, és további antraciklin-kezelés szükséges. 4.2 Adagolás és Adagolás A {(Fantázia) név} kb. 30 perccel az antraciklin beadása előtt, rövid (15 perces) intravénás infúzióban kerül beadásra, a doxorubicin-ekvivalens dózis 10-szeresének és az epirubicin-ekvivalens dózis 10-szeresének megfelelő adagban. Így a {(Fantázia) név} /m 2 -es adagban történő adása javasolt, ha a doxorubicin esetén az 50 mg/m 2 -es szokásos adagolási rendet alkalmazzák, illetve az 600 mg/m 2 -es adagban történő adás javasolt, ha az epirubicin esetén a 60 mg/m 2 -es szokásos adagolási rendet alkalmazzák. Gyermekpopuláció A {(Fantázia) név} a ellenjavallt gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében (lásd 4.3 pont). Beszűkült veseműködés Közepesen súlyos, súlyos veseműködési zavarban (kreatinin-clearance < 40 ml/perc) szenvedő betegeknél a dexrazoxán adagot 50%-kal csökkenteni kell. Beszűkült májműködés Az adagolási arányt meg kell őrizni, azaz, ha az antraciklin adagja csökken, akkor a dexrazoxán adagját ennek megfelelően csökkenteni kell. Az módja. A gyógyszer előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok 13

Gyermekek és 18 év alatti serdülők (lásd 4.4 és 4.8 pont) Dexrazoxán túlérzékenység Szoptatás (lásd 4.6 pont 4.4 Különleges figyelmeztetések és az sal kapcsolatos óvintézkedések A {(Fantázia) név} mellett a kemoterápia hatásaihoz esetlegesen hozzáadódó myelosuppressiv hatásokról számoltak be (lásd 4.8 pont). A mélyponti sejtszám dexrazoxánnal kezelt betegekben alacsonyabb lehet. Ezért haematológiai ellenőrzés szükséges. A leukocytopenia és a thrombocytopenia a {(Fantázia) név}-kezelés abbahagyását követően rendszerint rövid időn belül megszűnik. Magasabb dózisú kemoterápia esetén, amikor a {(Fantázia) név} adagja meghaladja az 1000 mg/m 2 -t, a myelosuppressio jelentősen fokozódhat. Mivel a dexrazoxán egy topoizomeráz II-gátló hatással bíró citotoxikus szer, annak kemoterápiával való kombinációja a másodlagos primér malignitás előfordulásának magasabb kockázatához vezethet. Klinikai vizsgálatokban, különböző citotoxikumokat (pl. etoposid, doxorubicin, cyclophosphamid) magában foglaló kemoterápiás kezelést kapó, Hodgkin-kórban és akut lymphoid leukaemiában szenvedő pediátriai betegekben másodlagos primér malignitást, főleg akut myeloid leukaemiát (AML) és myelodysplasiát (MDS) jelentettek (lásd 4.8 pont). Felnőtt, emlődaganatos betegekben a forgalomba hozatalt követően nem gyakran AML-t jelentettek (lásd 4.8 pont). Néhány vizsgálatban magasabb halálozási arányt figyeltek meg a dexrazoxánnal és kemoterápiával kezelt betegcsoportban, mint a csak kemoterápiával kezelt betegcsoportban. Nem zárható ki annak lehetősége, hogy a bizonytalansági faktor a dexrazoxán volt (lásd 5.1 pont). Egy vizsgálatban a tumor-válasz arányának szignifikáns csökkenését jelentették előrehaladott emlődaganatban szenvedő, doxorubicinnel és dexrazoxánnal kezelt betegekben, a doxorubicinnel és placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Mivel mind a dexrazoxán, mind a doxorubicin topoizomeráz-gátló, lehetséges, hogy a dexrazoxán zavarja a doxorubicin tumor-ellenes hatását. A dexrazoxán adjuváns emlődaganat kezeléssel vagy gyógyító céllal végzett kepoterápiával történő kombinációja ezért nem javasolt. A dexrazoxán és aktív metabolitjainak a clearance-e a csökkent kreatinin-clearance-ű betegeknél csökkenhet. A {(Fantázia) név}-vel kezelt betegeknél esetenként hepaticus diszfunkciót figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A doxorubicin- vagy epirubicin-kezelés mellett állandó cardialis monitorozást kell végezni. Nincsenek a dexrazoxánnak az előző 12 hónapban myocardialis infarctuson átesett, meglévő szívelégtelenségben (beleértve az antraciklin-kezelés következtében kialakult szívelégtelenséget is), nem megfelelően kezelt anginában vagy tünetekkel járó szívbillentyű-betegségben szenvedő betegeknél történő át alátámasztó adatok. A dexrazoxán kemoterápiával kombinációban történő a a thromboembolia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.8 pont). Mivel a dexrazoxán egy citotoxikus szer, a szexuálisan aktív férfiaknak a dexrazoxán-kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig folytatniuk kell a hatékony fogamzásgátló módszerek át (lásd 4.6 pont). 14

A {(Fantázia) név}-vel és antraciklinekkel kezelt betegeknél anaphylaxiás reakciót, köztük angiooedemát, bőrreakciókat, bronchospasmust, respiratoricus distresst, hypotoniát és tudatvesztést észleltek (lásd 4.8 pont). Az előtt az anamnaesisben szereplő dexrazoxán- vagy razoxánallergiát gondosan mérlegelni kell. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A {(Fantázia) név} fokozhatja a kemoterápia vagy a sugárkezelés által indukált haematológiai toxicitást, ami az első két kezelési ciklus alatt a haematológiai paraméterek gondos monitorozását teszi szükségessé (lásd 4.4 pont). A dexrazoxánnal végzett interakciós vizsgálatok korlátozottak. A CYP450-enzimekre vagy a gyógyszer-transzporterekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. A {(Fantázia) név}-t az infúzió beadása alatt semmilyen más gyógyszerrel nem szabad keverni. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A férfiaknak a fogamzásgátlást a {(Fantázia) név}-kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig folytatniuk kell (lásd 4.4 pont). Terhesség Terhes nőkön történő ra nincs megfelelő adat a dexrazoxán tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek embriotoxicitást és teratogén hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A {(Fantázia) név}-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nincsenek a hatóanyagnak és/vagy metabolitjainak az anyatejbe történő átjutásával kapcsolatos állatkísérletek. Nem ismert, hogy a dexrazoxán és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A {(Fantázia) név}-nak kitett csecsemőknél kialakuló súlyos mellékhatások lehetősége miatt az anyáknak a {(Fantázia) név}-kezelés alatt abba kell hagyniuk a szoptatást (lásd 4.3 pont). Termékenység A {(Fantázia) név} emberi és állati termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Amennyiben a {(Fantázia) név}-kezelés alatt szédülést észlelnek, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy gépjárművezetés és gépek kezelése közben óvatosan járjanak el. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A {(Fantázia) név}-et antraciklin kemoterápiával együtt adják, ezért az antraciklin és a {(Fantázia) név} relatív hozzájárulása a mellékhatás profilhoz lehet, hogy nem világos. A leggyakoribb mellékhatások a haematológiai és gasztroenterológiai reakciók, főként az anaemia, leukopenia, hányinger, hányás és stomatitis, valamint az asthenia és alopecia. A {(Fantázia) név} myelosuppressiv hatása hozzáadódhat a kemoterápia hatásához (lásd 4.4 pont). A másodlagos primer magilnitás, főként AML kialakulásának megnövekedett rizikóját jelentették. Mellékhatások Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felhasználás során tapasztalt reakciókat tartalmazza. A forgalomba hozatalt követő jelentések spontán jellege miatt ezeket 15

az eseményeket a nem ismert gyakorisággal jellemezzük, hacsak már nem szerepelnek a klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások között. A mellékhatások gyakorisági kategóriánként vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Fertőzés, sepsis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Akut myeloid leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia, leukopenia Gyakori Neutropenia, thrombocytopenia, lázas neutropenia, granulocytopenia Nem gyakori Lázzal járó csontvelő aplasia, emelkedett eosinophil-szám, emelkedett neutrophil-szám, emelkedett thrombocyta-szám, emelkedett fehérvérsejtszám, csökkent lymphocyta-szám, csökkent monocyta-szám. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Paraesthesia, szédülés, fejfájás, perifériás neuropathia Nem gyakori Ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo, fülfertőzés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Csökkent ejekciós frakció, tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori Phlebitis Nem gyakori Vénás thrombosis, lymphoedema Nem ismert Embolia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe, köhögés, pharyngitis Nem gyakori Légúti fertőzés Nem ismert Embolia pulmonum Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás, stomatitis Gyakori Hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, dyspepsia Nem gyakori Gingivitis, oralis candidiasis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett transzamináz-aktivitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Körömbetegség, erythema Általános tünetek, az helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyengeség Gyakori Nyálkahártya-gyulladás, láz, fáradtság, rossz közérzet, reakció az injekció beadási helyén (köztük fájdalom, duzzanat, égő érzés, erythema, pruritus, thrombosis) Nem gyakori Oedema, szomjúság 16

A klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások A klinikai vizsgálatok során jelentett, és a {(Fantázia) név}-vel elfogadható eséllyel oki összefüggést mutató mellékhatásokat a fenti táblázat mutatja. Ezek az adatok olyan, daganatos betegeken végezett klinikai vizsgálatokból származnak, amelyekben a {(Fantázia) név}-t antraciklin-alapú kemoterápiával kombinálva alkalmazták, és amelyekben néhány esetben olyan, kontroll-csoportot alkotó betegekre hivatkoznak, akik csak kemoterápiát kaptak. Kemoterápiát és Cardioxane-t kapó betegek (n = 375): 76%-ukat emlőrák miatt, 24%-ukat pedig különböző, előrehaladott rosszindulatú daganatok miatt kezelték. Cardioxane-kezelés: doxorubicinnel kombinálva az átlagos dózis 1010 mg/m² (medián: 1000 mg/m²), és epirubicinnel kombinálva az átlagos dózis 941 mg/m² (medián: 997 mg/m²). Emlőrák miatt kezelt betegek által kapott kemoterápia: 45%-uk 50 mg/m² doxorubicint tartalmazó (elsősorban 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést, 17%-uk csak epirubicint, 14%-uk pedig 60 mg/m² vagy 90 mg/m² epirubicint tartalmazó (elsősorban 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést kapott. Csak kemoterápiát kapó betegek (n = 157): Az összes beteget emlőrák miatt kezelték. Az alkalmazott kemoterápiás kezelés: 43%-uk 120 mg/m² epirubicin monoterápiát, 33%-uk 50 mg/m² doxorubicint tartalmazó (főként 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést, 24%-uk 60 mg/m² vagy 90 mg/m² epirubicint tartalmazó (főként 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést kapott. Másodlagos primér malignitások Kemoterápiával kombinált dexrazoxán-kezelést kapó, Hodgkin-kóros vagy akut lymphoblastos leukaemiás gyermekgyógyászati betegeknél szekunder akut myeloid leukaemiát (AML) / myelodysplasiás szindrómát (MDS) észleltek (lásd 4.4 pont). Felnőtt, emlődaganatos betegekben a forgalomba hozatalt követően nem gyakran AML-t jelentettek. A maximálisan tolerált dózis biztonságossági profilja A monoterápiában, háromhetente rövid ideig tartó infúzióban, cardioprotectióra adott dexrazoxán maximális tolerált dózisát (MTD) specifikusan nem vizsgálták. A dexrazoxánt, mint cytotoxicumot értékelő vizsgálatok kimutatták, hogy a maximális tolerált dózisa az adagolástól és az adagolási rendtől függ, és rövid ideig tartó infúzióban 3 napra elosztott adagokban adva 3750 mg/m 2, illetve 4 héten keresztül hetente adva 7420 mg/m 2 között változik, és a dózist a myelosuppressio és a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények limitálják. Az MTD alacsonyabb azoknál a betegeknél, akik erőteljes kemoterápiás előkezelést kaptak, és azoknál, akiknél előzetesen immunsuppressio állt fenn (pl. AIDS). A következő mellékhatásokat olyankor jelentették, amikor a {(Fantázia) név}-t a maximális tolerált dózis körüli dózisokban adták: neutropenia, thrombocytopenia, hányinger, hányás, a májfunkciós paraméterek emelkedése. További toxikus hatások voltak még a rossz közérzet, a hőemelkedés, a vas és a cink vizelettel történő fokozott ürülése, az anaemia, a véralvadási zavar, a szérum triglicerid- és amilázszint átmeneti emelkedése, valamint a szérum kalciumszint átmeneti csökkenése. 4.9 Túladagolás A túladagolás okozta panaszok és tünetek közé tartozik valószínűleg a leukopenia, a thrombocytopenia, a hányinger, a hányás, a hasmenés, a bőrreakciók és az alopecia. Nincs specifikus antidotuma, és tüneti kezelést kell alkalmazni. A kezelés részét kell képezze a fertőzések profilaxisa és kezelése, a folyadékháztartás rendezése és a táplálékbevitel biztosítása. 17

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Detoxikáló szerek daganatellenes kezeléskor, ATC kód: V03AF02. A pontos mechanizmus, ahogy a dexrazoxán a cardioprotectív hatását kifejti, nem teljesen tisztázott, azonban a rendelkezésre álló bizonyítékok az alábbi mechanizmusra utalnak. Az antraciklin a alatt észlelt dózisfüggő cardiotoxicitás a viszonylag védtelen szívizomzaton kialakuló, az antraciklin által indukált vas-függő szabadgyök oxidatív stressz következménye. A dexrazoxán, ami egy EDTA-analóg (etilén-diamin-tetra-acetát), a szívizomsejtekben a nyílt gyűrűs ICRF-198-cá hidrolizálódik. A dexrazoxán (ICRF-187) és az ICRF-198 is egyaránt képes a fémionokkal kelátot képezni. Az általános elgondolás szerint a fémionok összegyűjtése révén képesek a cardioprotectív hatást kifejteni, ezáltal megakadályozzák a Fe 3+ -antraciklin-komplex redox-ciklusba történő bekerülését és a reaktív gyökök képződését. A klinikai vizsgálatokból származó, a mai napig napvilágot látott bizonyítékok arra utalnak, hogy a dexrazoxán kedvező cardioprotectív hatása az antraciklin kumulatív dózisának növekedésével párhuzamosan növekszik. A dexrazoxán nem véd az antraciklinek nem cardiális toxicitásával szemben. A kontrollos klinikai vizsgálatok többségét előrehaladott emlődaganatos betegeken végezték. Nyolc kontrollos, randomizált, klinikai vizsgálatban kezelt felnőttek adatait nézték át, 780 beteg kapott dexrazoxánt és kemoterápiát, és 789-en kaptak csak kemoterápiát. A vizsgálat közbeni halálozási arány magasabb volt a kombinált dexrazoxán és kemoterápia alatt (5,0%), mint a csak kemoterápiás kezelés során (3,4%). A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, és nem találtak a kezeléssel összefüggő nyilvánvaló okot, ennek ellenére nem zárható ki, hogy a dexrazoxán hozzájárul a különbséghez. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Daganatos betegeknek történő intravénás adását követően a dexrazoxán szérum kinetikája általában egy nyílt, két-compartmentes modellt követ, első rendű eliminációval. Az 1000 mg/m 2 infundálása után 12-15 perccel észlelt maximális plazmakoncentráció körülbelül 80 μg/ml, és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 130 ± 15 mg h/l. Ezután a plazmakoncentráció 2,2 ± 1,2 órás átlagos felezési idővel csökken. A látszólagos megoszlási volumen 44,0 ± 3,9 l, ami arra utal, hogy a dexrazoxán nagyrészt a test teljes vízmennyiségében oszlik meg. A dexrazoxán becsült teljestest clearance-e felnőtteknél 14,4 ± 1,6 l/h. A {(Fantázia) név}-t és metabolitjait állatoknál és embereknél is kimutatták a plazmában és a vizeletben. Az alkalmazott adag többsége a vizeletben választódik ki, elsősorban változatlan dexrazoxán formájában. A változatlan formában a vizeletben kiválasztódó dexrazoxán összes mennyisége szabályszerűen 40%. A dexrazoxán plazmafehérje kötődése alacsony (2%), és nem penetrál klinikailag jelentős mértékben a cerebrospinalis folyadékba. A hatóanyag-clearance idős betegeknél és alacsony kreatinin-clearance-ű betegeknél csökkenhet. A doxorubicinen, epirubicinen, ciklofoszfamidon, 5-fluorouracilen és paklitaxelen kívül egyéb kemoterápiás szerekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű farmakokinetikai interakciós adat áll rendelkezésre. Idős és beszűkült máj- vagy veseműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A preklinikai vizsgálatok azt jelzik, hogy a dexrazoxán ismételt adagolása esetén azok az elsődleges célszervek, ahol gyors a sejtosztódás: a csontvelő, a nyirokszövet, a herék és a tápcsatorna nyálkahártyája. A kialakuló szöveti toxicitás mértékének elsődleges tényezője a {(Fantázia) név}adagolási rendje. Az egyszeri nagy dózis jobban tolerálható, mintha ugyanazt a dózist egy nap alatt több adagban adnák be. Kimutatták, hogy a dexrazoxán mutagén hatással bír. A dexrazoxán karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Mindazonáltal egy olyan racém keveréknek, mint a razoxán, amiben a dexrazoxán az S (+)-enantiomer, a nagy dózisban történő tartós a szekunder 18

malignitások (elsősorban akut myeloid leukaemia) kialakulásával járt. Reprodukciós állatkísérletekben a razoxán egereknél, patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak, valamint patkányoknál és egereknél teratogénnek is mutatkozott, bár az emberek esetén alkalmazottól eltérő adagolási rendet alkalmaztak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása [A tagállam tölti ki] 6.2 Inkompatibilitások [A tagállam tölti ki] 6.3 Felhasználhatósági időtartam [A tagállam tölti ki] 6.4 Különleges tárolási előírások [A tagállam tölti ki] 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése [A tagállam tölti ki] 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk [A tagállam tölti ki] 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA [Lásd I. Melléklet A tagállam tölti ki] {Neve és címe} <{Tel}> <{Fax}> <{E-mail}> 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) [A tagállam tölti ki] 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA [A tagállam tölti ki] 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 19

[A tagállam tölti ki] 20

BETEGTÁJÉKOZTATÓ 21

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA {(Fantázia) név} por oldatos Dexrazoxán Mielőtt beadnák Önnek ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a {(Fantázia) név} és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a {(Fantázia) név} beadása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a {(Fantázia) név}-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a {(Fantázia) név}-t tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A {(Fantázia) név} ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A {(Fantázia) név} egy dexrazoxán nevű vegyületet tartalmaz. Ez a vegyület a szívet védő gyógyszerek (kardioprotektív gyógyszerek) csoportjába tartozik. A {(Fantázia) név}-t a szívkárosodás megelőzésére használják, amikor felnőttekben a rosszindulatú emlődaganatos betegségek kezelése során doxorubicinnek vagy epirubicinnek nevezett gyógyszereket alkalmaznak. 2. TUDNIVALÓK A {(Fantázia) név}beadása ELŐTT Nem kaphat {(Fantázia) név}-t ha 18 évnél fiatalabb. ha allergiás (túlérzékeny) a dexrazoxánra. ha szoptat (lásd még Terhesség és szoptatás ). Ha a fentiek bármelyike érvényes Önre, nem kaphatja ezt a gyógyszert. Mielőtt {(Fantázia) név}-t kap, mondja el kezelőorvosának ha máj- vagy vesebetegsége van vagy korábban volt. ha szívrohama, szívelégtelensége, kezelésre nem szűnő mellkasi fájdalma és szívbillentyűbetegsége van vagy volt. ha terhes vagy ha terhességet tervez (lásd még Terhesség és szoptatás ). ha allergiás a dexrazoxánra vagy a razoxánra. Azt is tudnia kell: Kezelőorvosa vizsgálatokat végezhet a {(Fantázia) név}-kezelés előtt és alatt, hogy lássa, mennyire hatékony a kezelés, és hogy ellenőrizze néhány szerve, például a szíve, a veséi vagy a mája működését. Kezelőorvosa vérvizsgálatokat végezhet a {(Fantázia) név}-kezelés alatt, hogy ellenőrizze a csontvelője működését. Ha nagy adagban kap daganatellenes kezelést (pl. kemoterápiát vagy sugárkezelést) és nagy dózisú {(Fantázia) név}-nal is kezelik, akkor a csontvelőjének működése csökkenhet. Ez érintheti a vörösvértestek, a fehérvérsejtek és a vérlemezkék termelését. 22

A {(Fantázia) név} növelheti a leukaemia (vérrák) kialakulásának kockázatát. A {(Fantázia) név}-kezelés alatt a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A férfiaknak a {(Fantázia) név}-kezelés leállítása után még legalább 3 hónapig fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd még Terhesség és szoptatás ). A {(Fantázia) név} és a daganatellenes kezelés kombinációja növelheti a vérrögök kialakulásának veszélyét. Ha a {(Fantázia) név}por vagy oldat a bőrére kerül, azonnal szóljon kezelőorvosának. Önnek vagy kezelőorvosának vízzel azonnal alaposan le kell mosnia az érintett területet. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Terhesség és szoptatás Nem fog {(Fantázia) név}-t kapni, ha terhes, vagy ha terhességet tervez, csak akkor, ha azt kezelőorvosa szükségesnek ítéli. A {(Fantázia) név}-kezelés alatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A férfiaknak a {(Fantázia) név}-kezelés alatt és a {(Fantázia) név}-kezelés leállítása után még legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Hagyja abba a szoptatást, amíg {(Fantázia) név}-kezelést kap. Ha terhes vagy szoptat, mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A {(Fantázia) név}-kezelés mellett fáradtságról számoltak be. Ezért ha álmosságot érez, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A {(Fantázia) név}-t? Hogyan adják a {(Fantázia) név}-t Önnek? Ezt a gyógyszert a kezelőorvosa vagy az egészségügyi személyzet egy másik tagja készíti el és adja be Önnek. Kezelőorvosa dönti el, mekkora adagot fog kapni. A {(Fantázia) név}-t kb. 15 perc alatt, cseppinfúzióban adják be egy vénába. Ezt a daganatellenes kezelése (doxorubicin és/vagy epirubicin) előtt kb. 30 perccel kezdik el. Ha úgy gondolja, hogy az előírtnál több {(Fantázia) név}-t kapott Ha túl sok {(Fantázia) név}-t kapott, azonnal szóljon kezelőorvosának vagy a nővérnek! A 4. Lehetséges mellékhatások pontban felsorolt mellékhatások némelyikét tapasztalhatja. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, így a {(Fantázia) név}-nek is vannak mellékhatásai, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Néhány mellékhatás súlyos lehet, és azonnali orvosi kezelést igényelhet: Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érint): gyakori fertőzések, láz, torokfájás, váratlanul kialakuló véraláfutás és vérzés (a vérképzőszervi betegségek, mint például az alacsony vörösvértestszám, az alacsony fehérvérsejtszám az alacsony vérlemezkeszám és az alacsony granulocitaszám (a fehérvérsejtek egyik fajtája) tünetei. A vérképe azonban minden kezelési ciklust követően rendeződhet). Gyakori (10 beteg közül kevesebb mint 1 beteget érint): egy véna mentén kialakuló duzzanat és bőrpír. Nem gyakori (100 beteg közül kevesebb mint 1 beteget érint): 23

leukaemia (vérrák) hirtelen kialakuló öntudatvesztés, valamelyik testtájékán kialakuló vizenyő és fájdalom, amit egy vénán belüli vérrög okozhat, a végtagok szöveteiben kialakuló vizenyő. A {(Fantázia) név}-kezelés alatt nagyon kevés betegnél számoltak be a következő mellékhatásokról: allergiás reakciók, köztük viszketés, bőrkiütés, az arc/a garat vizenyője, sípoló légzés, légszomj vagy nehézlégzés, a tudatszintben bekövetkező változás, alacsony vérnyomás, hirtelen kialakuló légszomj, köhögés utáni véres köpet és mellkasi fájdalom (a tüdőkben lévő vérrög tünete). Ha a fentiek bármelyikét észleli, azonnal szóljon kezelőorvosának vagy menjen a legközelebbi sürgősségi osztályra. A további mellékhatások közé tartozik: Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érint): hajhullás, hányás, fekélyek a szájnyálkahártyán, hányinger, gyengeség. Gyakori (10 beteg közül kevesebb mint 1 beteget érint): hasmenés, hasfájás, székrekedés, a gyomor teltségérzése és étvágytalanság, a szívizom működésének csökkenése, gyors szívverés, az üreges szerveket, például a légutakat vagy a nyelőcsövet borító nyálkahártya fájdalma, vörössége és duzzanata, körömbetegségek, például a köröm befeketedése, bőrreakciók, például duzzanat, bőrpír, fájdalom, égő érzés, viszketés az injekció beadása helyén, a kezek és a lábak bizsergése és zsibbadása, szédülés, fejfájás, a szem viszketéssel, kivörösödéssel és feldagadással járó váladékozása, fáradtság, általános rossz közérzet, hőemelkedés, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények. Nem gyakori (100 beteg közül kevesebb mint 1 beteget érint): a vérsejtszám emelkedése, forgó jellegű szédülés, fülfertőzés, vérző, érzékeny vagy duzzadt fogíny, szájpenész, szomjúság. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát, a nővért vagy gyógyszerészét. 5. HOGYAN KELL A {(Fantázia) név}-t TÁROLNI? [A tagállam tölti ki] 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz a {(Fantázia) név} [A tagállam tölti ki] Milyen a Cardioxane készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás [A tagállam tölti ki] A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó 24

[Lásd I. Melléklet A tagállam tölti ki] {Név és cím} <{Tel.}> <{Fax}> <{E-mail}> A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {ÉÉÉÉ/HH}. [A tagállam tölti ki] 25

[A tagállam tölti ki] EGÉSZSÉGÜGYI DOLGOZÓKNAK SZÓLÓ INFORMÁCIÓK {(Fantázia) név} por oldatos Dexrazoxán 26

IV. MELLÉKLET A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK FELTÉTELEI 27

A referens tagállam által koordinált illetékes nemzeti hatóságoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultjai eleget tesznek a következő feltételeknek: gyógyszerhasználati esettanulmány (DUS) lefolytatása a kockázatcsökkentő intézkedések eredményességének nyomon követésére. A DUS protokollját és ütemezését a jelen beterjesztési eljárást lezáró bizottsági határozatot követő egy hónapon belül a referens tagállam rendelkezésére kell bocsátani; a CHMP-vel egyeztetett DHPC (az egészségügyi szakembereknek küldött közvetlen tájékoztató levél) körözése a megállapodás szerinti kommunikációs tervnek megfelelően; a PSUR-ciklus egyéves időtartamúra rövidítése. 28