Egyetemi Doktori (Ph.D.) Értekezés Tézisei Magzati és újszülöttkori orvostudomány akkreditált Ph.D. program (Programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) Genetikai amniocentesis singularis és ikerterhességekben Írta: Dr. Tóth-Pál Ernő egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, 2003.
Bevezetés Az amniocentesis a legrégebben ismert intrauterin invazív diagnosztikai módszer. Az első sikeres magzatvízsejt-tenyésztésről Steele és Breg írt 1966-ban. A genetikai tanácsot kérő házaspár leginkább az invazív beavatkozás magzati és anyai szövődményei iránt érdeklődik, amikor a vizsgálattól a félt genetikai betegség lehetőségének kizárását várja. Ezért fontos tudnunk azt, hogy mikor a legkisebb a módszerrel együtt járó kockázat és annak bekövetkeztére meddig kell számítanunk. Ahhoz hogy ezekre a kérdésekre megfelelő választ adhassunk, ismernünk kell saját eredményeinket. A beavatkozások legnagyobb részét idős anyai életkor miatt végzik. A singularis terhességekben végzett genetikai amniocentesisek bőséges tapasztalatot nyújtottak a módszer megbízhatóságáról és lehetséges szövődményeiről, többek között a magzati veszteséget illetően is. Ma már széles körben elfogadott, hogy a singularis terhességben végzett beavatkozás a magzati veszteséget legfeljebb 0,5-1,0%- kal növeli. Az utóbbi másfél évtizedben a többes terhességek relatív aránya és abszolút száma is folyamatosan emelkedik. Az egyik ok az, hogy a szülőnők populációján belül növekszik a 35 évesnél idősebbek aránya. A másik ok, az asszisztált reprodukciós technikák elterjedése. A fentiekből következik, hogy növekszik a genetikai tanácsadást felkereső és praenatalis diagnosztikát igénylő többes terhességet viselő nők, illetve házaspárok száma. A genetikai kockázat meghatározása, az invazív diagnosztikus vizsgálat(ok) kockázatának feltárása, azok típusának és időpontjának meghatározása többes terhességekben új szakmai kihívást jelent. Disszertációmban a genetikai amniocentesissel mind singularis, mind ikerterhességekben nyert tapasztalataimat dolgoztam fel, két évtized anyagát felhasználva. 1
Célkitűzések A singularis terhességekben végzett beavatkozások során szerzett tapasztalataim után a következő kérdések megválaszolását tűztem ki célul: Melyek a középső trimeszterbeli genetikai amniocentesis javallatai gyakorlatunkban? Hogyan alakul a terhességek kimenetele a beavatkozás után? Befolyásolja-e a magzati veszteséget az amniocentesis időpontja? Hogyan változik a kumulatív terhességi veszteség a különböző terhességi hetekben végzett amniocentesis után? A beavatkozás esetleges szövődményeivel meddig kell számolni? Befolyásolja-e a magzati veszteséget - és ha igen, milyen mértékben - az anya életkora? Mennyi a magzati trisomiák incidenciája az anyai életkor függvényében, és ez hogyan aránylik a magzati veszteséghez? Az ikerterhességekben végzett genetikai amniocentesissel az évek során szerzett tapasztalataimat is folyamatosan értékeltem, és azokat megfelelő esetszám után összefoglaltam a következő kérdésekre keresve választ: Befolyásolja-e és ha igen milyen mértékben a beavatkozás a magzati veszteséget? Ha igen, akkor hatásával időben meddig kell számolni? Növekszik-e a koraszülések köztük az éretlen koraszülések aránya? Befolyásolja-e a perinatális halálozást? Mikor van a beavatkozás optimális ideje? A beavatkozás kivitelezése során milyen speciális gyakorlati szempontokat kell figyelembe venni? Ikerterhességek esetében hogyan alakul a terhesség kimenetele különös tekintettel az amniocentesis időpontjában és az azt követő időszakban? Mennyi az ikerterhességek spontán veszteségi aránya a terhesség 24. hetéig? Hogyan alakul a koraszülések és éretlen szülések aránya? Milyen a perinatalis halálozás? 2
Beteganyag és módszer A beteganyag és módszer A Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1980 és 1989 között, illetve a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1990 és 2000 között a Genetikai Tanácsadást felkereső azon terhesek adatait értékeltem, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk. Ebben a beteganyagban csak a singularis terhességekben végzett beavatkozásokat vizsgáltam. Első vizsgálati időperiódus (1980. január 1-1989. december 31) A beavatkozást ultrahangkészülék hiányában vakon végeztük. A hasfali bőr dezinficiálása után a sterilitás szabályainak betartása mellett a középső trimeszterben végzett transabdominalis amniocentesis során a symphysis-fundus távolság közepén történt a behatolás 20 G később 22 G, mandrinnal ellátott tűvel. Az első 1 ml magzatvízet nem használtuk fel az esetleges anyai kontamináció lehetősége miatt. Mindig a terhességi hétnek megfelelő ml-nyi magzatvíz került leszívásra. Az Rh negatív terhesek 50 μg anti-d IgG profilaxisban részesültek. Az 1980-as évek második felében már rutinszerűen ultrahangkészüléket (akkori gyakorlatunkban: LS Picker 5000) használtunk, és a beavatkozást megelőzően ultrahangvizsgálatot végeztünk. Ennek során megállapítottuk a terhességi kort, a magzat életfunkcióit, esetleges durva anatómiai rendellenessége(i)t, a lepény tapadási helyét és a magzatvíz mennyiségét, majd kijelöltük a hasfali behatolás helyét. Ha lehetséges volt, elkerültük a lepényen keresztül történő behatolást. A sterilitás szabályait mindig betartottuk. A mintavétel ezt követően szintén vakon történt 20 G vagy 22 G tűvel. A magzatvízmintavétel után ismét ultrahangvizsgálat következett a magzat életműködésének vizsgálata céljából. Az indokolt esetekben anti-d IgG profilaxist alkalmaztunk. A beavatkozásokat négy szülész-nőgyógyász szakorvos és két szakorvosjelölt végezte. Az első periódusban végeztük az összes amniocentesis 17%-át (1252 eset). Második vizsgálati időperiódus (1990. január 1 2000. december 31) Genetikai munkacsoportunk nagy része 1990-től a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján folytatta tovább munkáját. 1990-ben tértünk át a 3
genetikai amniocentesis általunk ma is használt módszerére. A beavatkozás előtt részletes ultrahangvizsgálatot végzünk (ATL Ultramark 4 vagy Hitachi EUB 405). Meghatározzuk a pontos terhességi kort, a menstruatio első napjához és a mért biometriai adatokhoz viszonyítva. A részletes biometriai vizsgálat után a lepény elhelyezkedését, a magzatvíz mennyiségét is vizsgálva kijelöljük a behatolás pontos helyét. A transplacentaris behatolást lehetőleg kerüljük, hasonlóan a köldökzsinór eredési helyét is. A műtéti terület dezinficiálását és izolálását követően folyamatos ultrahangkontroll mellett végezzük az amnionűr punctióját. Minden esetben kb. 8-10 ml magzatvízet szívunk le. Az első 1,0 ml magzatvíz nem kerül vizsgálatra (anyai kontamináció lehetősége). Lokális érzéstelenítést és egyéb gyógyszeres kezelést nem alkalmazunk. Rh negatív anya esetében anti-d IgG profilaxist (300 μg) adunk. A vizsgálatokat három szülész-nőgyógyász és humángenetikus szakvizsgával rendelkező orvos végzi. A második periódusban végeztük a vizsgálatok 83%-át (5953 eset). B beteganyag és módszer A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1990. július 1-e óta működő Genetikai Tanácsadáson megjelent azon többes terhességet viselő gravidák adatait is feldolgoztam, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk. Az 1990. július 1 és 2001. július 1 között vizsgált 11 éves periódusban összesen 184 genetikai amniocentesist végeztünk ikerterhességben. Ebből 183 esetben kettes ikerterhességben, míg egy esetben hármas ikerterhességben történt a vizsgálat. A beavatkozás előtt minden alkalommal ultrahangvizsgálat történt (Hitachi EUB 405). Meghatároztuk a pontos terhességi kort, vizsgáltuk a magzatok anatómiáját, esetleges fejlődési rendellenességeit, az elválasztó burok meglétét és vastagságát, a lepény(ek) elhelyezkedését, továbbá a magzatok pontos méhen belüli helyzetét, és kijelöltük a behatolások helyét is. Monoamnialis ikerterhességben beavatkozást nem végeztünk. Minden adatot írásban és rajzban(!) is dokumentáltunk. Ezt követően steril körülmények között elvégeztük az egyik amnionűr punctióját, majd még a tű eltávolítása előtt 1 ml színezőanyagot juttattunk az először pungált amnionűrbe. A punctióhoz 22 G-s egyszer használatos, mandrinnal ellátott tűt alkalmaztunk. Színezőanyagként 1 ml 1%-os metilénkéket, később (1996-tól) 1%-os indigocarmint használtunk. Ennek befecskendezését követően végeztük el a másik amnionűrből a magzatvíz aspirációját. Mindegyik amnionűrből 10-10 ml magzatvízet szívtunk ki. A beavatkozás mindvégig ultrahangellenőrzés mellett történt. A vizsgálat után kontroll ultrahangvizsgálat 4
következett. A terheseknél gyógyszeres kezelést nem folytattunk, csupán az Rh negatív terhesek esetében alkalmaztunk anti-d IgG profilaxist (300 μg). Minden esetben a magzatok számával egyező számú punctiót végeztünk és a feldolgozáshoz elegendő mennyiségű magzatvízet nyertünk. Sikertelen mintavétel nem volt. A vizsgálatokat az évek során nagy gyakorlatot szerzett három szülész-nőgyógyászhumángenetikus szakorvos végezte. A beavatkozások mind a singuláris, mind az ikerterhességek esetén ambulanter történtek. Azon terhességek kimeneteléről melyek nem klinikánkon fejeződtek be, levélben vagy telefonon kértem információt a beküldő intézettől, vagy a házaspártól. Az elvégzett 184 genetikai amniocentesisből 175 esetben (95,1%) ismert a terhességek kimenetele. A továbbiakban csak ezeket dolgoztam fel. Az eredmények értékelése során nem vettem számításba azokat az eseteket amikor az ikerpár egyik tagjánál súlyos (élettel nem összeegyeztethető) anatómiai, vagy chromosoma-rendellenességet találtunk, illetve azokat sem, amikor a beavatkozás időpontjában az egyik magzat már elhalt. A fent említett tisztított adatok alapján vizsgáltam meg a terhességek kimenetelét. Ezzel párhuzamosan a vizsgált időperiódusban folyamatosan követtem azon kettes ikerterhességet viselő gravidák terhességeinek a kimenetelét, akiknél nem történt genetikai amniocentesis. Az összehasonlítás számára csak azon terhességek adatait dolgoztam fel, amelyekben a 17-18. gestatiós héten elvégzett ultrahangvizsgálat anatómiai eltérés nélküli, eutroph magzatokat igazolt és az anyai szérum-afp értéke a normális tartományba esett. 5
Eredmények 1980. január 1 és 2000. december 31 között összesen 9071 genetikai amniocentesist végeztünk singularis terhességben. A legtöbbet - 8473 beavatkozást - magzati cytogenetikai vizsgálat céljából végeztük, ez az összes vizsgálat 93,4%-a. A maradék 598 eset (6,6%) nagy részében magzatvíz AFP, ACHE, myoglobin meghatározást, magzatvíz cytologia, glycoproteid, trehalase, ALP meghatározást végeztünk. Ilyen vizsgálatok kizárólag 1990 előtt történtek. Összesen 6 esetben végeztünk molekuláris genetikai vizsgálatot monogénesen öröklődő betegség diagnosztizálására. A legtöbb vizsgálat anyai életkor miatt történt (66,3%). Chromosoma-rendellenességre gyanús ultrahanglelet miatt történt a vizsgálatok 15,3%-a. A biokémiai szűrés a 0,9 MoM-nél alacsonyabb anyai szérum-afp értéket jelenti az un. intermedier anyai életkorban, ahol a kritérium a 30-34 év közötti életkor volt, esetek 6,4%-át teszik ki. Az ICSI (intra cytoplasmatic sperm injection) technikával fogant terhességek adták a vizsgálatok javallatainak 1,8%-át (1995 óta), míg a szülői aggodalom és az előzményben chromosomarendellenességgel született gyermek miatt végzett beavatkozás 2,7%, illetve 3,7%-ot tesz ki. A vizsgálatok 1,1%-ára sikertelen, vagy kétes eredményt adó chorionboholy-mintavételt követően került sor. A vizsgálatok 3,2%-ában találtunk kóros karyotypust. A 9071, singularis terhességben végzett genetikai amniocentesis után összesen 7205 terhesség kimenetelét tudtam vizsgálni (79,4%). Részben azért, mert nem vettem figyelembe azon eseteket, melyekben magas volt az anyai szérum-afp (>2,5MoM), illetve ahol a magzatnak ultrahangvizsgálattal igazolható súlyos anatómiai, legtöbbször élettel nem összeegyeztethető rendellenessége volt, részben mert a terhességek kimeneteléről nem volt információm. A legtöbb vizsgálat a 16-21. héten történt. A terhességek kimenetelét a következő csoportosítás szerint vizsgáltam: terhességmegszakítás genetikai javallat alapján, spontán vetélés a 24. hétig, halvaszületés a 24-40. hét között, indukált koraszülés a 24-36. héten, koraszülés a 24-36. héten, érett szülés a 36. hét (tehát a betöltött 37. hét után), illetve intrauterin retardatio (IUGR) érett szülés esetén. Az 1980 1989 között 1252 ismert kimenetelű genetikai amniocentesist végeztünk. A házaspár kérésére genetikai javallat alapján megszakításra került e terhességek 21,3%-a. A 24. terhességi hétig spontán vetéléssel végződött a terhességek 2,2%-a, és halvaszületést is hasonló arányban találtam. Spontán koraszüléssel végződött a terhességek 5,8%-a, érett szülés közel 60%-ban fordult elő, míg 1,5%-nak találtam az intrauterin retardált magzatok arányát. Koraszülésindukciót az esetek 7,5%-ában végeztünk. 6
Az 1990 2000 közötti összesen 5953, genetikai amniocentesisben részesűlt és ismert kimenetelű terhességből genetikai javallat alapján 4,3% került megszakításra, a spontán vetélés a 24. terhességi hétig 1,2%-nak bizonyult, míg a halvaszületés előfordulása 0,9% volt. Spontán koraszülés 6,1%-ban történt, az érett szülések aránya 85,0%, míg az intrauterin retardált érett újszülötteké 1,9% volt. Koraszülésindukciót 0,6%-ban végeztünk. A 21 év alatt 7205 terhesség 7,3%-a genetikai javallat alapján megszakításra került, a spontán vetélés aránya a terhesség 24. hetéig 1,3%, a halvaszületésé 1,1%, a koraszülés gyakorisága 6,1%, az érett szülések 80,5%-ot tesznek ki. Az intrauterin sorvadt újszülöttek előfordulása 1,8%. Koraszülésindukció 1,8%-ban történt. A két vizsgált periódus között bekövetkezett változások: a genetikai javallat alapján végzett terhességmegszakítások aránya jelentősen csökkent. Hasonlóan csökkent a 24. hétig bekövetkező spontán vetélések, a halvaszületések és a koraszülésindukciók aránya is. Ezen változások mértéke szignifikáns (p<0,02). A koraszülöttek és az érett intrauterin retardált újszülöttek aránya nem változott. Jelentősen megnőtt viszont az érett szülések aránya. A singularis terhességekben végzett genetikai amniocentesisek után bekövetkező spontán magzati veszteséget vizsgáltam: egyfelől a beavatkozást követő 10 héten, hetenkénti bontásban és összesítve, másfelől a beavatkozás időpontjának (terhességi kor amikor a vizsgálat történt) függvényében is, hasonló módon. 1980 1989 között 1252 esetből az első 3 hét után befejeződött a terhességek 1,6%-a, míg a 10. hétig azok 3,7%-a. 1990 2000 közötti 5953 eset feldolgozása után az összesített terhességi veszteség az első 3 hétben 0,8%, ami a 10. hétre megduplázódik. A kumulatív veszteségi index a 0. heti 0,2%-ról emelkedik a 6. héten 1,3%-ra, majd ezt követően az emelkedés megtörik és a görbe stabilizálódik. 21 év (1980 2000) beavatkozásainak összesített veszteségi aránya az első 3 hétig 0,9%, ami a 10. hétre 1,9%-ra növekszik. Amennyiben a két időperiódus eredményeit összehasonlítjuk, úgy megállapítható, hogy a beavatkozást követő kumulatív veszteség szignifikánsan javult (p<0,02) minden egyes terhességi héten végzett beavatkozás után, ezen belül a beavatkozás után heti bontás tekintetében is. Ha a második 11 évet két periódusra bontjuk, és ezek eredményeit összehasonlítjuk egymással a kumulatív veszteséget illetően a különbség itt is szignifikáns. A 21 éves periódusban a kumulatív veszteségi index görbéje fokozatosan emelkedik minden csoportban 7
a beavatkozást követő 0. héttől kezdve, majd a görbék meredeksége egy idő után megtörik. A korai és a késői terhességi hetek kivételével ez az 5. hét körül következik be. Megvizsgáltam a kumulatív terhességi veszteséget az amniocentesis terhességi hetének függvényében is. Azt találtam, hogy a veszteség mértéke annál nagyobb minél korábban végezzük a beavatkozást. A kumulatív magzati veszteség és az anyai életkor kapcsolatát vizsgálva azt találtam, hogy a 36-40 és a 41-45 éves életkor-csoportban az 5-6. hétig történő emelkedés után a görbe tendenciája megváltozik ellaposodik. A 31-35 éves korcsoportban az emelkedés a 2. hét után hirtelen megszűnik és a görbe plátóra jut. A 41-45 éves korosztályban az emelkedés mértéke jelentősen túlhaladja a másik két korcsoportét. Ezen eredmények azt mutatják, hogy fiatalabb anyai életkorban a beavatkozás után azzal összefüggésbe hozható veszteséggel rövidebb ideig adataim szerint kb. 2 hétig kell számolni. A másik tanulság az, hogy fiatalabb életkorban a beavatkozás kockázata kisebb. A kumulatív veszteség magasabb anyai életkorban növekszik, következésképpen idősebb életkorban a vizsgálat magasabb kockázattal jár. 5558 vizsgálat alapján meghatároztam a magzati trisomiák életkorspecifikus incidenciáját. A 21 év alatt a 35-45 közötti terheseknél 100 magzati trisomiát találtam (hetven 21-es, huszonegy 18-as, hét 13-as, egy 9-es és egy 10-es trisomiát). A trisomiák 70%-át adta a 21-es trisomia. A fentiek alapján a 35-45 év közötti anyai életkorban a magzati trisomiák átlagos kockázatát 1,79%-nak találtam. A 184 ikerterhességben legnagyobb számban (57,6%) előrehaladott anyai életkor miatt végeztük a vizsgálatot. A második leggyakoribb indikáció a kóros, vagy chromosomarendellenességre gyanús ultrahanglelet volt (23,9%). Az indikációs területnek viszonylag kisebb részét (5,9%) adják az ICSI (intra cytoplasmatic sperm injection) technika alkalmazásával fogant terhességek. Hasonló arányt képvisel az indikációban az ún. szülői aggodalom (6,5%). Terhelő genetikai anamnesis miatt közel 3%-ban, extrém magas anyai szérum AFP miatt egy esetben végeztünk vizsgálatot. Cysticus fibrosis (CF), Duchenne muscularis dystrophia (DMP) és a terhesség alatt igazolt anyai Toxoplasma infectio miatt 1-1 esetben történt molekularis genetikai vizsgálat. A 184 ikerterhességben összesen 5 kóros karyotypust találtam. Ez az összes magzatot illetőn 1,35% (5/369 magzat) gyakoriságnak felel meg. A 35 évnél idősebb terhesek csoportjában a kóros karyotypus gyakorisága anyagomban 0,47%-nak (1/212 magzat) bizonyult. 8
A genetikai amniocentesiseket ikerterhességben a 16-24. terhességi hetek között végeztük. Eredményeim azt mutatják, hogy a beavatkozást követően a 24. terhességi hétig a magzati veszteség 3,87%, az éretlen koraszülések aránya 2,0%, a 29-37. hetek közötti koraszülések aránya 48,2%, az érett szülések pedig 49,6%-ban fordultak elő. A különböző terhességi korban végzett beavatkozások után a 24. terhességi hétig bekövetkező magzati veszteségek arányát vizsgálva azt találtam, hogy a 17-18. terhességi héten végzett beavatkozás után kell számolnuk a legkisebb veszteséggel. A perinatalis mortalitást 10,03/1000-nek találtam. Azon ikerterheseknél, akiknél nem történt genetikai amniocentesis, a 18. és a 24. terhességi hét közötti spontán veszteségi arányt 2,39%- nak találtam. Az éretlen koraszülés gyakorisága 3,5% volt, míg az érett szülések aránya 47,36%. A perinatalis mortalitás 10,5/1000- nek felel meg. Abban a csoportban, ahol genetikai amniocentesis történt a kritikus terhességi hétig (24.) a terhességek befejeződésének aránya 3,87%. A másik csoporttal összehasonlítva a különbség 1,48%, de ez nem szignifikáns. Hasonló eredményeket találtam a terhességek további kimenetelét vizsgálva. 9
Megállapítások 1. A technikai fejlődés, az ultrahangvizsgálatok rutinszerű alkalmazása, új asszisztált reprodukciós eljárások bevezetése (ICSI) és a molekuláris biológia fejlődése átrendeződést okozott a genetikai amniocentesis javallataiban. A középső trimeszterbeli amniocentesis javallati körének legnagyobb részét gyakorlatunkban ma is az anyai életkor teszi ki, bár csökkenő az aránya. Várható, hogy egyéb szűrőtesztek kerülnek alkalmazásra a nem túl távoli jövőben. 2. A képalkotó eljárások fejlődése, az állandó összetételű operáló team által szerzett gyakorlat, az egyszer használatos mandrinos tű alkalmazása nagymértékben hozzájárult eredményeink javulásához az elmúlt 21 év során. Jelenleg a 3 héten belüli magzati veszteséget 0,7%-nak, a 10 héten belülit 1,5%-nak adhatjuk meg, a 17. és 18. héten végzett amniocentesisek után pedig kisebb a magzati veszteség, mint a 16. héten végzetteket követően. 3. A középső trimeszterbeli genetikai amniocentesis után tapasztalt magzati veszteség a beavatkozás idejének függvénye: korábbi időben történő vizsgálat nagyobb veszteséggel jár. Eredményeim azt sugallják, hogy a beavatkozást tanácsos a 18. terhességi kor körül végezni. 4. Az anyai életkor is befolyásolja a magzati veszteség mértékét: fiatalabb életkorban kevesebb szövődménnyel és csak rövidebb időn belül kell számolni. 5. Véleményem szerint a magzati veszteség megítélésének a legjobb mutatója a kumulatív magzati veszteség. Saját anyagomban meghatároztam a kumulatív veszteség mértékét az anyai életkor és terhességi kor függvényében is. Eredményeim azt támasztják alá, hogy a vizsgálat esetleges nem kívánatos hatásával a beavatkozás után legalább 5 hétig számolni kell, de ez az idő fiatalabb életkorban kevesebb. 6. Minden genetikai centrum saját kumulatív veszteségének ismeretében adhat korrekt választ a magzati veszteség mértékét illetően, mind az egyes terhességi héten, mind az anyai életkor vonatkozásában. 10
7. A 14. és a 15. héten végzett amniocentesisekkel szerzett kedvezőtlen tapasztalataim alapján meggyőzően állíthatom, hogy a korai (13-15. hét) amniocentesis gyakorlatát célszerű elvetni. 8. Meghatároztam a magzati trisomiák anyai életkorra specifikus incidenciáját Magyarországon, ami pontosan megfelel a nemzetközi adatoknak. 9. Ezek alapján és a genetikai amniocentesis nemkívánatos szövődményeit mérlegelve a beavatkozás szakmailag megalapozottan és nyugodt lelkiismerettel abban az esetben javasolható, ha a genetikai kockázat megközelíti, vagy eléri az 1%-ot. 10. Az ikerterhességek száma évről évre folyamatosan növekszik, ezért a genetikai tanácsadásoknak ikerterhességben több invazív diagnosztikus és terápiás beavatkozásra kell felkészülniük. 11. Az ikerterhesség nagyobb kockázatot jelent nemcsak anatómiai, de chromosomarendellenességek előfordulását illetően is. 12. Genetikai amniocentesis során az amnionűrök punctióját külön-külön javaslom elvégezni, bizonyítottan nem ártalmas színezőanyag használatával, ultrahangellenőrzéssel. 13. A beavatkozás során fontos a magzatok és mellékrészeik pontos dokumentációját rajzban is elkészíteni. Ezáltal az esetlegesen szükségessé váló szelektív terhességmegszakítás alkalmával elkerülhető egy végzetes tévedés. 14. Anyagomban az ikerterhességek spontán veszteségi aránya a gestatio 18-24. hete között 2,39%, míg genetikai amniocentesist követően a magzati veszteség a gestatio 24. hetéig 3,87%. Ez kismértékű növekedést jelent (1,48%), ami azonban nem szignifikáns. 15. A beavatkozást követő 5. hét után a genetikai amniocentesissel esetleg összefüggésbe hozható veszteséggel már nem kell számolni. 11
16. A beavatkozás a perinatalis mortalitási adatokra nincs nemkívánatos hatással, ugyanakkor a genetikai amniocentesisek révén a genetikai rendellenességek kiszűrhetők és a beteg magzatot viselő terhességek szelektív módon megszakíthatók. 17. A genetikai amniocentesis mind singularis, mind ikerterhességben ambulanter elvégezhető. 12
A szerző a perinatologiai témakörben megjelent közleményei 1. Tóth-Pál E. (1987) Computer-syndromatologia. A DOTE Női Klinikájának kiadványai. II. 15-19. Debrecen. 2. Török O., Tóth-Pál E. (1989) Gyógyszeres kezelés hatása a magzatra. A DOTE Női Klinikájának kiadványai. III. 5-21. Debrecen. 3. Papp Z., Süveges D-né, Szabó Gy-né., Kámán A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Takács L. (1990) A szülészeti és genetikai ellátás nyomon követése számítógépes rendszer segítségével. Orv Hetil 15, 803-806. 4. Bolodár A., Horváth K., Németi M., Tóth Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Török O., Papp Z. (1991) Tapasztalataink chorionboholy-mintavétellel. Orv Hetil 132, 1645-1649. 5. Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1991) Congenitalis klórvesztő enteropathia praenatalis kizárása. Gyermekgyógyászat 42, 70-72. 6. Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1991) In utero eredményesen kezelt nonimmun hydrops esete. Gyermekgyógyászat 42, 80-83. 7. Papp Cs., Szabó Gy-né, Tóth-Pál E., Papp Z. (1991) A magzati súlynövekedés üteme és variációi 1988/89-ben. Orv Hetil 132, 1865-1870. 8. Németi M., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1992) A cysticus fibrosis praenatalis diagnosztikája mutáció analízissel. Orv Hetil 133, 1433-1435. 9. Ádám Zs., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1993) A morfogenesis hibáinak nómenklatúrája. LAM 3, 320-324. 13
10. Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1993) Computer follow-up system for obstetric, genetic and neonatal care in Hungary. Int J Gynecol Obstet 43, 323-324. 11. Tóth-Pál E., Papp Cs., Tóth Z., Szabó M., Veress L., Török O., Papp Z. (1993) Congenitalis anomáliák szűrése a terhesség középső harmadában. Prospektív epidemiológiai tanulmány. Fejlődési rendellenességek. Orv Hetil 43, 2355-2360. 12. Tóth-Pál E., Szabó Gy-é, Papp Cs., Tóth Z., Török O., Papp Z. (1993) A szülészeti ellátás mennyiségi és minőségi mutatói Kelet-Magyarország három megyéjében 1988 és 1990 között. Magy Nőorv L 56, 225-233. 13. Hajdú J., Machay T., Tóth-Pál E., Beke A., és Papp Z. (1993) Súlyos, chronikus fetomaternalis transfusio gyógyult esete. Gyermekgyógyászat 44, 492-496. 14. Görbe É., Fekete Z., Jeager J., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1993) Genetikai tanácsadás a veleszületett rekeszizomhiány előfordulása után. LAM 3, 540-542. 15. Papp Z., Paulin F., Inovay J., Tóth-Pál E. (1994) Pregnancy after abdominal metroplasty. Fertil Steril 62, 1091-1092. 16. Schatz F., Papp C., Tóth-Pál E., Lockwood C.J. (1994) Ovarian steroid modulated stromelysin-1 expression in human endometrial stromal and decidual cells. J Clin Endocrinol Metab 78, 1467-1472. 17. Schatz F., Papp C., Tóth-Pál E., Aigner S., Hausknecht V., Krikun G., Gordon R.E., Berkowitz R., Lockwood C.J. (1994) In vitro regulation of stromelysin-1 in human endometrial stromal cells. Ann NY Acad Sci 732, 479-481. 14
18. Ádám Zs., Szabó I., Csabay L., Tóth-Pál E., Hajdu J., Német J. (1994) Kromoszóma-rendellenességekre gyanús ultrahangjelek a terhesség alatt. LAM 4, 602-607. 19. Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1994) Quality and quantity ratios of obstetric care in the Gypsy and non-gypsy population in Hungary. Int J Gynecol Obstet 46, 63-64. 20. Sztanyik L., Urbancsek J., Bárándy Zs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1994) Diagnosztikus lehetőségek az embryo implantációja előtt. LAM 4, 502-507. 21. Lockwood C.J., Krikun G., Papp C., Tóth-Pál E., Markiewicz L., Wang E.Y., Kerenyi T., Zhou X., Hausknecht V., Papp Z., Schatz F. (1994) The role of progestationally regulated stromal cell tissue factor and type-1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in endometrial hemostasis and menstruation. Ann NY Acad Sci 734, 57-79. 22. Schatz F., Papp C., Tóth-Pál E., Cudemo V., Hausknecht V., Krikun G., Markiewicz L., Gavi B., Wang EY., Feygin N., Papp Z., Lockwood C.J. (1994) Protease and protease inhibitor expression during in vitro decidualization of human endometrial stromal cells. Ann NY Acad Sci 734, 33-42. 23. Papp Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1994) A computerized genetic and perinatal system. Gynaecol Perinatol 3, 135-138. 24. Schatz F., Aigner S., Papp C., Tóth-Pál E., Hausknecht V., Lockwood C.J. (1995) Plasminogen activator activity during decidualization of human endometrial stromal cells is regulated by plasminogen activator inhibitor 1. J Clin Endocrinol Metab 80, 2504-2510. 25. Tóth-Pál E., Oroszné Nagy Judit, Papp Cs., Szabó M., Veress L., Török O., Tóth Z., Papp Z. (1995) Congenitalis anomáliák szűrése a terhesség középső 15
harmadában. Prospektív epidemiológiai tanulmány. Magzati trisomiák. Orv Hetil 136, 483-489. 26. Papp Z., Tóth Z., Szabó M., Veress L., Tóth-Pál E., Papp Cs., Török O. (1995) Impact of prenatal mid-trimester screening on the prevalence of fetal structural anomalies: a prospective epidemiological study. Ultrasound Obstet Gynecol 6, 320-326. 27. Hidvégi J., Paulin F., Megyerei J., Szabó G., Görbe É., Rigó J., Tóth-Pál E. (1995) A magzatvíz inzulintartalma középidős terhességben. Orv Hetil 136, 599-601. 28. C.Molnár E., Németi M., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1995) A genetikai tanácsadás dilemmája a Fabry-betegség prenatalis diagnosztikája kapcsán. Pszichoterápia 5, 317-320. 29. Beke A., Takács Gy., Sziller I., Tóth-Pál E., Fedák L.(1995) Epiduralis anesztéziában végzett radikális méheltávolítás karnitinhiányos beteg esetében. LAM 5, 784-787. 30. Ádám Zs., Hajdú J., Marton T., Görbe É., Oroszné N.J., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1995) A 9-es kromoszóma mozaik triszómiája: esetismertetés és irodalmi áttekintés. Gyermekgyógyógyászat 46, 256-259. 31. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Szabó I., Machay T., Papp Z. (1995) Bal szívfél rendellenességek méhen belüli diagnosztikája. Orv Hetil 43, 2333-2337. 32. Hajdú J., Tóth-Pál E., Görbe É., Nobilis A., Német J., Papp Z. (1995) A nonimmun hydropsos magzat neonatológiai ellátása. Gyermekgyógyászat 6, 562-566. 16
33. Fekete Z., Papp Cs., Tóth-Pál E. (1996) Az izolált nyúlajak és/vagy farkastorok ismétlődési kockázata genetikai tanácsadásunk anyagában. Gyermekgyógyászat 47, 27-31. 34. Papp Cs., Tóth-Pál E. (1996) Human endometrium stromasejtek plazminogén aktivátor szekréciójának szteroid regulációja. Modell egy általános szabályozási rendszerre? LAM 6, 540-546. 35. Sziller I., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1996) Association between second trimester bacterial invasion of amniotic fluid and spectrophotometry at 450 nm. Am J Obstet Gynecol 175, 1082-1083. 36. Papp Cs., Tóth-Pál E. (1996): In vitro decidualizált endometrium stromasejtek 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibítor (PAI-1) termelésének hormonális regulációja. Magy Nőorv L 59, 273-277. 37. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Német J., Szabó I., Papp Z. (1996) A jobb kamrai kiáramlás zavarainak intrauterin diagnózisa: Fallot tetralogia, pulmonalis atresia kamrai septum defectussal, truncus arteriosus communis. Orv Hetil 137, 347-351. 38. Patkós P., Csécsei K., Tóth-Pál E., Szabó I., Hruby E., Papp Z. (1996) Négyes ikerterhesség redukciója után kihordott kettős ikerterhesség. Orv Hetil 137, 2459-2463. 39. Hajdú J., Verebély T., Tóth-Pál E., Német J., Balázs Gy., Papp Cs. (1996) A terhesség korai szakaszában felismert és sikeresen gyógyított tüdősequestratio esete. Orv Hetil 18, 975-978. 40. Papp Cs., Ádám Zs., Tóth-Pál E., Török O., Váradi V., Papp Z. (1997) Recurrence risk of craniospinal anomalies. J Maternal-Fetal Med 6, 53-57. 41. Papp Cs., Tóth-Pál E. (1997) Human endometrium stroma és deciduasejtek stromelysin-1 regulációja. Magy Nőorv L 60, 107-113. 17
42. Beke A., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1997) A genetikai amniocentesis javallatai. Háziorv Továbbképző Szle 2, 290-291. 43. Tóth T., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1997) Praenatalis diagnózis haemophilia B betegségben. Orv Hetil 138, 1067-1070. 44. Tóth T., Papp Cs., Tóth-Pál E., Nagy B., Papp Z. (1997) Magzati RhD pozitív vércsoport praenatalis meghatározása RhD negatív anya véréből. Orv Hetil 138, 1203-1205. 45. Fekete Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1998) Genetikai tanácsadás Pierre Robin sequentia esetén. Gyermekgyógyászat 49, 20-24. 46. Cserhalmi-Friedmann B.P., Kárpáti S., Horváth A., Tóth T., Tóth-Pál E., Christiana M.A. (1998) DNS-alapú praenatalis diagnózis epidermolysis bullosában. Orv Hetil 139, 71-73. 47. Tóth T., Papp Cs., Tóth-Pál E., Nagy B., Papp Z. (1998) Az intrauterin magzat RhD vércsoportjának meghatározása molekuláris genetikai módszerrel. Magy Nőorv L 61, 187-189. 48. Papp Cs., Tóth-Pál E. (1998) Endometrium stroma sejtek thromboplastin termelésének in vitro regulációja. Magy Nőorv L 61, 38-43. 49. Tóth T., Findlay I., Papp C., Tóth-Pál E., Marton T., Nagy B., Quirke P., Papp Z. (1998) Prenatal detection of trisomy 21 and 18 from amniotic fluid by quantitative fluorescent polymerase chain reaction. J Med Genet 35, 126-129. 50. Tóth T., Papp C., Tóth-Pál E., Nagy B., Papp Z. (1998) Fetal RhD genotyping by analysis of maternal blood. J Reprod Med 43, 219-222. 18
51. Tóth T., Findlay I., Papp C., Tóth-Pál E., Marton T., Nagy B., Quirke P., Papp Z. (1998) Prenatal detection of trisomy 13 from amniotic fluid by quantitative fluorescent polymerase chain reaction. Prenat Diagn 18, 669-674. 52. Szendei Gy., Tóth-Pál E., Papp Cs., Marton T., Vass Z. (1998) Wilderwanck syndroma és primer anemorrhoea együttes előfordulása. Magy Nőorv L 61, 331-333. 53. Cesko I., Hajdu J., Marton T., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1998) Magzati atrioventricularis septumdefektus társulása Patau-és Edwards-szindrómával, valamint 22-es triszómiával. Orv Hetil 139, 1087-1089. 54. C. Molnár E., Tanyi J., Tóth-Pál E., Papp C. (1998) Dilemmas of genetic counseling during prenatal diagnosis of Fabry disease. Arch Women s Ment Health 1, 147-149. 55. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Cesko I., Hruby E., Belics Z., Papp Z. (1998) Súlyos balszívfél fejlődési rendellenesség és súlyos magzati arrhytmia egyazon családban véletlen társulás? Orv Hetil 13, 767-769. 56. Csabay L., Szabó I., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1998) Central nervous system anomalies. Ann NY Sci 847, 21-45. 57. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Mogyorósi G., Papp Z. (1999) Szívfejlődési rendellenességek és szívműködési zavarok: hogyan változtatta meg a praenatalis diagnosztika a túlélés esélyeit. Orv Hetil 140, 815-818. 58. Inovay J., Papp Cs., Tóth-Pál E., Urbancsek J., Papp Z. (1999) Sikeres ikerszülés habituális vetélést okozó myoma enucleatio, majd in vitro fertilisatio és embryo-reductio után. Magy Nőorv L 62, 55-57. 19
59. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Papp Z. (1999) Familial association of congenital left heart abnormalities and sustained fetal arrhytmia. Pediatr Cardiol 20, 368-370. 60. Tóth-Pál E. (1999) Toxoplasmosis és terhesség. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szle 2, 150-151. 61. Nagy B., Tóth-Pál E., Papp Cs., Bán Z., Papp Z. (1999) Prenatal detection of the deltaf 508 mutation using fluorescent PCR and comparison of the results with conventional PCR. Ped Pathol Molec Med 18, 213-219. 62. Nagy B. Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Papp Z. (1999) Az apoprotein E allélok előfordulási gyakorisága számbeli chromosomarendellenességet mutató magzatok csoportjában. Magy Nőorv L 62, 433-436. 63. Inovay J., Papp Cs., Tóth-Pál E., Urbancsek J., Papp Z. (1999) Twin delivery after myomectomy, in vitro fertilisation and embryo reduction in an infertile woman. J Maternal- Fetal Med 8, 200-202. 64. Beke A., Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Z. (2000) A haemophilia A és B prae- és perinatalis vonatkozásai. Orv Hetil 141, 721-727. 65. Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Fintor L., Papp Z. (2000) Apolipoprotein E allele distribution in trisomy 13, 18 and 21 conceptuses in a Hungarian pupulation. Am J Clin Pathol 113, 572-575. 66. Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Beke A., Papp Cs., Papp Z. (2000) A cysticus fibrosist okozó deltaf508 mutatio kimutatása fluorescens polimeráz láncreakcióval. Magy Nőorv L 63, 25-28. 67. Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Beke A., Csaba Á., Papp Z. (2000) A leggyakoribb számbeli chromosomaaberratiók kimutatása 20
fluorescens PCR és DNS fragment analysis segítségével. Magy Nőorv L 63, 227-232. 68. Tóth-Pál E. (2000) Genetikai tanácsadás az alapellátásban. Orvostovábbképző Szle 6, 113-115. 69. Bán Z. Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Lotz T., Nagy B., Papp Z. (2001) A számfeletti chromosomaszerelvény eredetének molekuláris genetikai bizonyítása triploidiában. Magy Nőorv L 64, 41-44. 70. Beke A., Bán Z., Nagy B., Papp Cs., Tóth-Pál E. (2001) A perinatalis morbiditas és mortalitas genetikai összetevői. Gyermekgyógyászat 52, 179-184. 71. Patkós P., Hruby E., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (2001) Szelektív terhességmegszakítás congenitalis anomáliára discordans többes terhességben. LAM 11, 370-375. 72. Bán Z., Nagy B., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (2002) Rapid diagnosis of triploidy of maternal origin using fluorescent PCR and DNA fragment analysis in the third trimester of pregnancy. Prenat Diagn 22, 984-987. 73. Papp Cs., Beke A., Mezei G., Tóth-Pál E., Papp Z. (2002) Chorionic villus sampling: A 15-year experience. Fetal Diagn Ther 17, 218-227. 74. Patkós P., Tóth-Pál E., Papp Cs., Hruby E., Papp Z. (2002) Multiembryonic pregnancy reduction and selective fetal termination in twin pregnancies discordant for fetal anomaly: The Hungarian experience. Am J Obstet Gynecol 186, 596-597. 75. Bán Z., Nagy B., Papp Cs., Beke A., Tóth-Pál E., Papp Z. (2003) Recurrent trisomy 21 and uniparental disomy 21 in one family. Fetal Diagn Ther (közlésre elfogadva) 21
76. Beke A., Bán Z., Nagy B., Tóth-Pál E., Papp Cs., Csaba Á., Papp Z. (2003) Prae-and perinatal relations of haemophilia A and B. Fetal Diagn Ther (közlésre elfogadva) 77. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Joó J.G., Csaba Á., Papp Z. (2003) Trisomies and other chromosome abnormalities detected following positive sonographic findings. J Reprod Med (közlésre elfogadva) 78. Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Bán Z., Papp Z. (2003) Genetic amniocentesis in multiple pregnancies. Fetal Diagn Ther (közlésre elfogadva) Könyvfejezet 1. Schatz F., Gurpide E., Hausknecht V., Markiewicz L., Tóth-Pál E., Cudemo V., Krikun G., Lockwood C.J. (1992) Ovarian steroid regulated expression of tissue factor and prostaglandin F2 alpha in cultured endometrial cells. In: Steroid Hormones and Uterine Bleeding. Ed: N. J. Alexander and C. d`archagues. American Assotiation for the Advancement of Science, Washington, USA, pp, 307-315. 2. Papp Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1994) Non-directive prenatal genetic counseling. In: The Fetus as a Patient. Advances in diagnosis and Therapy. Ed: A. Kurjak and F. A. Chervenak. The Parthenon Publishing Group, New York, London, pp, 71-77. 3. Papp Z., Németi M., Papp Cs., Tóth-Pál E. (1994) Reproductive decisions after genetic counseling of couples at high risk for cystic fibrosis: a perspective from the last two decades. In: The Fetus as a Patient. Advances in diagnosis and Therapy. Ed: A. Kurjak and F. A. Chervenak. The Parthenon Publishing Group, New York, London, pp, 107-115. 4. Tóth-Pál E., Papp Z. (1995) Magzati vérminta vétele, fetoscopia. In: Klinikai genetika. Ed: Papp Z. Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 288-294. 22
5. Papp Cs., Tóth T., Tóth-Pál E., Ádám Zs., Papp Z. (1997) Polygenic inheritance in the etiology of craniospinal defects. In: Modern Methods of the Assessment of Fetal and Neonatal Brain. Ed. A. Kurjak, Di Renzo G.C. CIC Edizioni Internationali, Bologna, pp, 75-82. 6. Papp Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1998) Genetic counseling: recent advances. In: New Insights in Gynecology and Obstetrics. Research and Practise. Ed. B. Ottensen and A. Tabor. Parthenon Publishing Group, New York, London. The Parthenon Publishing Group. pp, 97-103. 7. Papp Cs., Tóth-Pál E. (1999) Invasiv beavatkozások és szülési fájdalomcsíllapítás. In: Szülészet-nőgyógyászati protokol. Szerk: Papp Z. Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 421-434. 8. Tóth Pál E. (2001) Multifetalis reductio, intrauterin transfusio, tehermentesítő punctiók. In: Tóth Z., Papp Z. (szerk.) Szülészet-nőgyógyászati ultrahangdiagnosztika. White Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 263-270. 9. Tóth-Pál E. (2001) Toxoplasmafertőzés terhességben. In: Perinatologus párbeszéd. Papp Z., Görbe É., Hajdú J., Váradi V. (szerk.) Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 124-135. Könyv 1. Papp Cs., Tóth-Pál E. (2002) Genetikai tanácsok gyermeket váró szülőknek. Springer Tudományos Kiadó Kft., Budapest, pp,124. 23
Idézhető abstractok 1. Schatz, F., Gordon, R.E., Hausknecht, V., Markiewicz L., Tóth-Pál E., Lockwood C. (1992) Ovarian-steroid responsive cultured human endometrial decidual cells. Molecular Biology of the Cell. Vol 3. Iss 8, pp, A234-A234. 2. Tóth-Pál E., Oroszné Nagy J., Német J., Szabó I., Csabay L., Papp Z. (1994) Ultrasonographically detectable markers indicating fetal karyotyping. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Suppl. 1, No 57. 3. Bardóczy Zs., Hajdu J., Tóth-Pál E., Csapó Zs., Papp Z. (1994) Ultrasonographic findings and embryopathology of trisomy 18. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 59. 4. Fekete Z., Ádám Zs., Tóth-Pál E., Csabay L., Bardóczy Zs., Papp Z (1994) Recurrence risk of non-syndromic cleft lip and/or cleft palate: genetic counselling and prenatal ultrasound diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 291. 5. Ádám Zs., Bardóczy Zs., Tóth-Pál E., Német J., Szabó I., Csabay L., Papp Z (1994) Autosomal dominant polycystic kidney disease: genetic counselling and prenatal ultrasound diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 293. 6. Marton T., Hajdú J., Szabó I., Tóth-Pál E., Szende B., Papp Z. (1994) Prenatal diagnosis of left ventricular malformations. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 296. 7. Hajdú J., Szabó I., Tóth-Pál E., Silhavy M., Szabó M., Machay T., Papp Z. (1994) Hemodynamic changes in anemic fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 356. 24
8. Tóth T., Papp C., Tóth-Pál E., Papp Z. (1997) Fetal RhD genotyping by analysis of maternal blood. Cesko-Slovenska Pediatrie 7, 571. 9. Marton T., Nagy B., Hargitai B., Tóth-Pál E., Csapó Zs., Papp Z. (1998) Neural tube defect and 677C-T mutation of metilentetrahidrofolate reductase in the Hungarian population. Clin Exper Pathol 46, 563. 10. Marton T., Hajdú J., Cesko I., Csapó Zs., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1998) Prenatally diagnosed atrioventricular septal defect: pathological analysis of 24 cases. Pediatr Dev Pathol 1, 456. 11. Bán Z., Nagy B., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1999) Prenatal sex determination and detection of trisomy 21, 18 and 13 by quantitative F-PCR. 31st Annual Meeting of the European Society of Human genetics. Geneva, 29th May - 1st June 1999. Eur J Hum Gen 7, S1 40. 12. Dickman A., Nagy B., Bán Z., Kelecsényi A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1999) Comparison of F-PCR and conventional PCR for the detection of cystic fibrosis. 31th Annual Meeting of the Europen Society of Human Genetics. Geneva, 29th May 1st June 1999. Eur J Hum Genet 7, S1 98. 13. Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Oroszné Nagy J., Papp Z. (1999) Detection of triploidy by F-PCR: Case report. 32th Annual Meeting of the European Society of Human Genetics. Geneva, 29 th May 1 st June 1999. Eur J Hum Genet 7, S1 40. 14. Bán Z., Papp Cs., Nagy B., Tóth-Pál E., Lázár L., Papp Z. (2002) Further experiences for the reliability of F-PCR STR analysis for the detection of the most common aneuploides. 33nd Annual Meeting of th Euroean Society of Human Genetics. Strasburg, 25, May 28th May 2002. Eur J Hum Gen 10, S1, 96. 15. C Molnár E., Tanyi J., Tóth-Pál E., Papp Cs. (2002) Dilemmas of genetic counseling in a case of prenatal diagnosis of Fabry disease. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1 33. 25
16. Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs., Bán Z., Beke A., Papp Z. (2002) Genetic amniocentesis in multiple pregnancies. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 41. 17. Patkós P., Tóth-Pál E., Papp Z. (2002) Six years experience with multiembryonic pregnancy reduction. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1 43. 18. Rab A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Urbancsek J., Papp Z. (2002) Twin delivery after myomectomy, in vitro fertilization and embryo reduction. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 43. 19. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné Nagy J., Joó J.G., Csaba Á., Papp Z. (2002) Chromosoma abnormalities detected following positive ultrasound findings. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17,S1, 47. 20. Jenei K., Beke A., Csabay L., Sipos Zs., Barakonyi E., Bán Z., Sziller I., Mezei G., Papp Cs., Tóth-Pál E. (2002) Incidence of Toxoplasma and CMV infection in cases with positive ultrasound findings. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 47. 21. Harmath Á., Verebély T., Tóth-Pál E., Papp Cs., Hajdú J., Czok M. (2002) Abdominal wall defects: prenatal diagnosis and postnatal management. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 51. 22. Joó J.G., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. (2002) Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity in the 25th week of gestation. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther, 17, S1, 52. 26
23. Lázár L., Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Nagy B., Papp Z. (2002) Detection of triploidy by a molecular genetic method. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 54. 24. Sziller I., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Papp Z. (2002) Bacterial invasion of the amniotic fluid in early mid-trimester gestation. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 91. 25. Mezei G., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Papp Z. (2002) Factors influencing parental decision-making in prenatal diagnosis of sex chromosome aneuploidy: 12- year-experience. XVIII International Congress The Fetus as a Patient 2002, Budapest, April 25-28, Fetal Diagn Ther 17, S1, 98. 27