PANNON EGYETEM Rézkatalizált azid-alkin cikloaddíció: szintézis és katalizátorfejlesztés A PhD értekezés tézisei Készítette: Fehér Klaudia okleveles vegyészmérnök Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita egyetemi tanár Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskola Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2018
I. Előzmények és célkitűzések Munkám során réz(i)-katalizált azid-alkin cikloaddícióval foglalkoztam, 1,4- és 1,4,5- szubsztituált triazolok előállítását tűztem ki célul. Néhány triazolszármazék jelentős biológiai aktivitással (fájdalomcsillapító, gombaölő, gyulladáscsökkentő hatás stb.) rendelkezik. Ezt a biológiai hatást jelentős mértékben befolyásolhatják a triazolgyűrűhöz kapcsolódó funkciós csoportok. Elsődleges célom szteroid- illetve ferrocéntartalmú vegyületek előállítása volt. A szteroidok és néhány ferrocénszármazék biológiai jelentősége jól ismert. A szteroidokat hormonhatásuknak köszönhetően az orvostudomány számos területén alkalmazzák. A ferrocénnek önmagában nincs biológiai jelentősége, azonban a hozzá kapcsolt biológiailag aktív vegyületek (szteroidok, antibiotikumok stb.) hatását felerősítheti, módosíthatja. További fontos tulajdonsága az elektrokémiai detektálhatóság, amely lehetővé teszi, hogy nyomon kövessük pl. egy ferrocénhez kötött szteroid és receptorainak összekapcsolódását. A hagyományos rézkatalizált click reakció során csak a heterociklusos gyűrű 1-es és 4-es pozíciójában lévő szubsztituensek változtathatóak. További kutatások azt mutatták, hogy a cikloaddíciós reakció terminális alkinek helyett jód-alkinekkel, vagy a reakció során alkinekből in situ kialakított jód-alkinekkel is kivitelezhető. Ebben az esetben rézkatalizátor jelenlétében 5-jód-1,2,3-triazolok keletkeznek. E vegyületek fontos köztitermékek, ugyanis a jód Pd-katalizált kapcsolási reakciók során más funkciós csoportra cserélhető. Ezáltal lehetőség nyílik tetszőleges csoportok bevitelére a triazolgyűrű 5-ös pozíciójába is. Célom olyan, az 1-es, 4-es vagy 5-ös pozícióban szteroidot illetve ferrocént tartalmazó triazolszármazékok előállítása volt, melyek potenciális biológiai hatással rendelkezhetnek. E vegyületeket réz(i)-katalizált cikloaddíciós reakciók során, valamint 5-jód-triazolok képződésén keresztül, palládium-katalizált kapcsolási reakciók útján kívántam előállítani. A szokásos homogénkatalitikus körülmények mellett egyes reakciókban többször felhasználható heterogén katalizátorok alkalmazhatóságának vizsgálatát is terveztem.
II. Alkalmazott kísérleti módszerek A szintetikus és katalitikus reakciókat inert körülmények között, Schlenk-technika alkalmazásával hajtottam végre. A 7a vegyület előállításához nagynyomású savállóacél autoklávot használtam. Szintetikus munkám során desztillációs, extrakciós és kromatográfiás tisztítási műveleteket alkalmaztam. A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia (TLC) és gázkromatográfia (GC) segítségével követtem nyomon. Az előállított vegyületek elválasztását oszlopkromatográfiás módszerrel hajtottam végre, szilikagél állófázison. A termékek szerkezetét 1 H NMR, 13 C NMR, IR, MS és elemanalízis mérésekkel igazoltam, valamint meghatároztam a termékek olvadáspontját. A heterogén katalizátorok szerkezetvizsgálata röntgen fotoelektron-spektroszkópia (XPS), szilárd fázisú NMR ( 13 C CP MAS NMR), IR és Raman mérésekkel történt. III. Új tudományos eredmények 1. Hagyományos azid-alkin cikloaddíció (CuAAC) alkalmazásával olyan 1,4-szubsztituált szteránvázas triazolszármazékokat állítottam elő, melyekben a triazolgyűrű közvetlenül a szteránvázhoz kapcsolódik. Ezzel a módszerrel 14 vegyületet szintetizáltam.
2. Vizsgáltam az azidcsoport vázban elfoglalt helyének hatását az azido-szteroidok CuAAC reakcióban mutatott reakciókészségére. A katalitikus eredmények alapján megállapítottam, hogy az általam vizsgált három azido-szteroid reakciókészségében jelentős eltérés mutatkozik: a 2a vegyület a legreakcióképesebb, míg legnehezebben a sztérikusan gátolt helyzetű azidcsoportot tartalmazó 2c vihető reakcióba. A reakciókészségbeli különbséget okozó sztérikus hatásokat kvantumkémiai számításokkal is alátámasztottuk. 3. Előállítottam a heterogén körülmények között végrehajtott cikloaddíciós reakciók elvégzéséhez szükséges szilárd fázist. A réz megkötésére alkalmas polimert szilikagél hordozón alakítottam ki. Az általam előállított hordozó (12) felhasználásával négy katalizátort készítettem, melyeknél a réz/hordozó arányt változtattam (CAT-1 CAT-4). Szerkezetüket spektroszkópiai módszerekkel (IR, Raman, XPS) vizsgáltuk.
4. A katalizátorokat egy modellreakció során teszteltem különböző oldószerekben (acetonitril, diklór-metán, etanol, THF), bázis (DIPEA) jelenlétében illetve anélkül. A spektroszkópiai adatok és a katalitikus eredmények alapján a t BuOK jelenlétében kialakított CAT-3 katalizátor bizonyult megfelelőnek: a réz lemosódásának mértéke az első kör után kimutatási határ alatt volt, a 10. kör után mért összes katalizátor lemosódás pedig mindössze az eredeti mennyiség 8%-ának adódott. A katalizátort 8 körön keresztül aktivitásvesztés nélkül tudtam felhasználni. Ezt követően az aktivitás kismértékű csökkenését tapasztaltam, azonban 10 körön keresztül sikerült a 100%-os konverziót elérnem. Az optimális körülmények között 13 triazolszármazékot állítottam elő. Megállapítottam, hogy a CAT-3 katalizátor jelenlétében a reakció egyszerű vegyületekkel és sztérikusan gátolt molekulákkal (szteroidok, ferrocén) egyaránt lejátszódik. 5. Új módszert dolgoztam ki 5-jód-1,2,3-triazolok előállítására. N-jód-morfolin.HI jelenlétében, sztöchiometrikus mennyiségű réz(i)-vegyület felhasználásával terminális alkinek és azidok reakcióját valósítottam meg. A módszer alkalmasnak bizonyult ferrocéntartalmú és szteránvázas jód-triazolok előállítására is.
6. Az 5-jód-1,2,3-triazolok felhasználásával kapcsolási reakciókat végeztem (Suzuki-reakció, Sonogashira-kapcsolás). Ily módon lehetőségem nyílt teljesen szubsztituált triazolszármazékok előállítására.
7. A Suzuki-Miyaura kapcsolást két esetben heterogén Pd-katalizátor (SILP-Pd) jelenlétében is vizsgáltam. Megállapítottam, hogy a katalizátor három körön keresztül felhasználható, a reakció során minimális aktivitásvesztést tapasztaltam (95-88%). 8. Az előállított szteránvázas származékok közül néhányat biológiai hatásvizsgálatnak vetettünk alá, melynek során a vegyületek szteroid szulfatáz (STS) enzimgátló hatását vizsgálták. Megállapították, hogy négy származék (8aa, 8bb, 8di, 8ei) potenciális STS gátló hatással rendelkezik.
IV. A disszertáció alapját képező tudományos közlemények és előadások/poszterek Közlemények: 1. K. Fehér, J. Balogh, Z. Csók, T. Kégl, L. Kollár, R. Skoda-Földes Synthesis of ferrocene-labeled steroids via copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. Reactivity difference between 2β-, 6β- and 16β-azido-androstanes Steroids 2012, 77, 738-744. IF: 2.803 2. K. Fehér, Á. Gömöry, R. Skoda-Földes A modular synthesis of 1,4,5-trisubstituted 1,2,3-triazoles with ferrocene moieties Monatsh. Chem. 2015, 146, 1455-1463. IF: 1.131 3. K. Fehér, E. Nagy, P. Szabó, T. Juzsakova, D. Srankó, Á. Gömöry, L. Kollár, R. Skoda- Földes Heterogeneous azide-alkyne cycloaddition in the presence of a copper catalyst supported on an ionic liquid polymer/silica hybrid material Appl. Organomet. Chem.2018, 32 IF: 3.581 (2017) (https://doi.org/10.1002/aoc.4343) Előadások és poszterek: 1. E. Szánti-Pintér, K. Fehér, J. Balogh, R. Skoda-Földes Synthesis of steroid-ferrocene conjugates via copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (P21) (poszter) Innovation-V, Workshop on Innovative Catalysis (COST D40), Valletta, Malta, 14-16 June 2011. 2. Fehér, K., Skoda-Földes, R. Ferrocéntartalmú triazolok előállítása (poszter) XIX. Bolyai Konferencia, Budapest, 2014. március 22-23. 3. Fehér, K., Skoda-Földes, R. 5-Jód-1,2,3-triazolok előállítása és Pd-katalizált reakcióik vizsgálata (előadás) XI. Jedlik Ányos Szakmai Napok, Veszprém, 2014. április 10-12. 4. Fehér, K., Skoda-Földes, R. Jódtriazolok előállítása és Pd-katalizált reakcióik vizsgálata (előadás) III. Interdiszciplináris Doktorandusz Konferencia, Pécs, 2014. április 15-17. 5. Fehér, K., Skoda-Földes, R. 5-Jódtriazolok előállítása és Pd-katalizált reakcióik vizsgálata (előadás) 1 st Innovation in Science 2014 Doctoral Student Conference, Szeged, 2014. május 2-3.
6. K. Fehér, R. Skoda-Földes Synthesis of 5-iodo-triazoles and 5-substituted-1,2,3-triazoles by Pd-catalyzed reactions (P14) (poszter) International Symposium on Synthesis and Catalysis 2015 (ISySyCat 2015), Évora, Portugal, 02-04. September 2015 7. Szánti-Pintér, E., Fehér, K., Balogh, J., Skoda-Földes, R. Ferrocénnel jelzett szteroidok előállítása (előadás) MKE 2. Nemzeti Konferencia, Hajdúszoboszló, 2015. augusztus.31 szeptember 2.