Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása

BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Tézisfüzet Szerző: Témavezető: Konzulens: Ábrányi-Balogh Péter Dr. Milen Mátyás Dr. Keglevich György Egis Gyógyszergyár Nyrt. Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2014

1. Bevezetés A β-karbolinváz számos természetes és szintetikus eredetű, farmakológiailag aktív vegyületben megtalálható. Ezek közül a vinpocetin, a tadalafil és az abecarnil (1. ábra) forgalomban lévő gyógyszerek, rendre agyi vérkeringési zavarok, potenciazavarok és szorongás-ellenes hatással bírnak. 1 1. ábra: β-karbolinvázat tartalmazó gyógyszerhatóanyagok A négy kondenzált gyűrűt tartalmazó β-karbolinszármazékok csoportjába tartozik a harmicin, az akagerin, az arboreszcidin típusú alkaloidok, a kantinvázas vegyületek, valamint az eudisztominok egy része (2. ábra). Ezek a vegyületek többek között antibakteriális, antivirális, vagy rákellenes hatást is mutatnak. 2 2. ábra: β-karbolinvázat tartalmazó alkaloidok 1 (a) Lőrincz, Cs.; Szász, K.; Kisfaludy, L. Arzneimittelforschung, 1972, 26 (10a), 1907. (b) Ozawa, M.; Nakada, Y.; Sugimachi, K.; Yabuuchi, F.; Akai, T.; Mizuta, E.; Kuno, S.; Yamaguchi, M. Jpn. J. Pharmacol. 1994, 64 (3), 179 187. (c) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A. C. M.; Coste, H.; Kirilovsky, J.; Hyafil, F.; Labaudiniere, R. J. Med. Chem. 2003, 46, 4525 4532. 2 (a) Kam, T. S.; Sim, K. M. Phytochem. 1998, 47, 145 147. (b) Marini-Bettolo, G. B.; Messana, I.; Nicoletti, M.; Patamia, M.; Galeffi, C. J. Nat. Prod. 1980, 43, 717 720. (c) Chbani, M.; Paїs, M.; Delauneux, J. M.; Debitus, C. J. Nat. Prod. 1993, 56, 99 104. (d) Singh, V.; Hutait, S.; Batra, S. Eur. J. Org. Chem. 2009, 6211 6216. (e) Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Gilmore, J.; Reinhart, K. L. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1526 1528. 1

Bár a tienopiridinek a természetben nem fellelhető vegyületek, képviselőik mégis jelentős biológiai hatást mutatnak. A ticlopidint, az (S)-clopidogrelt és a prasugrelt agyérelzáródás, szívroham, érelmeszesedés kezelésére, illetve trombózis megelőzésére alkalmazzák a gyógyászatban. 3 A kétezres évek közepén az (S)- clopidogrel-biszulfát (Plavix ) a világ gyógyszerpiacának második legkeresettebb gyógyszere volt. 3. ábra: Tienopiridinvázat tartalmazó gyógyszerhatóanyagok PhD munkám során 1,3-dipoláris cikloaddíció, valamint Staudinger-szintézis segítségével különböző tetraciklusos β-karbolinok előállítását tűztük ki célul, továbbá az alkalmazott reakciók kiterjesztését az analóg tienopiridin alapvázra is (4. ábra). A reakciók mechanizmusát kvantumkémiai számításokkal terveztük vizsgálni, különös tekintettel a napjainkban sem egyértelműen magyarázott Staudinger-szintézis lefutására és szelektivitására. 4. ábra: Célkitűzés I. További célunk volt racém triptofánból 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása és ezek Biginelli-reakcióban alkalmazása új dihidropirimidinonszármazékok szintézise céljából (5. ábra). A dihidropirimidinon-vázat tartalmazó vegyületek szintén ismertek biológiai hatékonyságukról. 4 3 (a) Sabatine, M. S. Eur. Heart J. Suppl. 2006, 8, G31 G34.(b) Aradi, D.; Rideg, O.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Kónyi, A.; Pintér, T.; Horváth, I. G.; Komócsi, A. Eur. J. Clinic. Invest. 2012, 42, 384 392. (c) Meves, S. H.; Overbeck, U.; Endres, H. G.; Krogias, C.; Neubauer, H. Thrombosis and Haemostasis 2012, 107, 69 79. (d) Kalinski, C.; Lemonie, H.; Schmidt, J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, 4007 4011. 4 Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. J. Med. Chem. 1992, 35, 3254 3263. 2

5. ábra: Célkitűzés II. Ezen kívül célul tűztük ki tetrahidro-tienopiridinből több lépésben új dihidrotieno-triazolopiridin- és dihidrotieno-piridokinazolon-származékokat kialakítását (6. ábra). Ezek a tri- és tetraciklusos tienopiridin-származékok szintén mutathatnak farmakológiai hatást, köszönhetően többek között a triazol-, vagy a kinazolongyűrűnek és a tienopiridinváznak. 6. ábra: Célkitűzés III. 2. Kísérleti és számítási módszerek A reakciók lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiával és HPLC-MS mérésekkel vizsgáltuk. A reakcióelegyek tisztítására flash-kromatográfiát (Isco CombiFlash Rf) és átkristályosítást alkalmaztunk. A termékeket olvadáspont, 1 H és 13 C NMR, szükség esetén kétdimenziós NMR (COSY, HSQC, HMQC, HMBC), IR és HRMS mérésekkel azonosítottuk, illetve jellemeztük. A pontos térszerkezetet a legtöbb új vegyületcsalád esetén egykristály röntgendiffrakciós méréssel igazoltuk. A mikrohullámú körülmények között végrehajtott reakciók egy nyomásszabályozóval ellátott CEM Discover mikrohullámú reaktorban készültek 25-150 W besugárzással. A modellezési számítások a Gaussian 03 (G03) és Gaussian 09 (G09) programcsomaggal készültek. A számításokat elekronsűrűség-funkcionál (DFT) módszerrel B3LYP/6-31G(d,p) szinten végeztük, az átmeneti állapotokat QST3 módszerrel kerestük, és PCM implicit oldószermodellt alkalmaztunk. A rezgési frekvenciák is a geometriaoptimáláshoz alkalmazott számítási szinten készültek annak igazolására, hogy a megfelelő szerkezetek a potenciális energiafelület egy minimumában találhatók. 3

3. Eredmények 3.1. 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek cikloaddíciós reakciói 3.1.1. 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciói 1,3- dipólokkal Sikerrel alakítottunk ki 1,3-dipoláris cikloaddíciókban nitril-iminek és nitril-oxidok alkalmazásával új, β-karbolin- és tienopiridinvázzal kondenzált oxadiazolin- és triazolinszármazékokat (7. ábra) [1-3, 10, 11]. A reakciók során kiváló termeléseket értünk el. 7. ábra: 3,4-Dihidro-β-karboliok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek 1,3-dipoláris cikloaddíciói A β-karbolinok és a nitril-oxid addíciója esetén egy korábban még nem észlelt izomerizációs- és bomlási folyamatot, illetve egy kétszeres addícióban keletkező melléktermék kialakulását figyeltük meg (8. ábra). 8. ábra: A megfigyelt mellékreakció, valamint izomerizációs- és bomlási folyamat Feltérképeztük az összes reakciólépés mechanizmusát. A cikloaddíciók esetén megfigyeltük, hogy a reakció nem koncertikusan játszódik le, hanem az energiagörbén inflexió, valamint egyes esetekben tényleges lokális minimum található. Ennek alapján egy újszerű, kvázi kétlépéses, ionos mechanizmust valószínűsítünk. 3.1.2. 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek Staudingerreakciója Staudinger-reakcióval új, két biológiailag és farmakológiailag jelentős vázat tartalmazó, β-laktámmal kondenzált β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítását valósítottuk meg (9. ábra). Minden esetben cisz konfigurációjú laktámok keletkeztek. A termelések ezekben a reakciókban inkább közepesek voltak, de sikerült 4

H (kj/mol) melléktermékeket, illetve a kialakulásukért felelős mellékreakciókat kimutatnunk [3, 5]. 9. ábra: 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek Staudinger-reakciója Amennyiben a savklorid fenilszulfanilcsoportot tartalmazott, két acilcsoport beépülését figyeltük meg (10. ábra). Az így kialakult termékek szintén új vegyületek, korábban Staudinger-reakcióban nem tapasztalták keletkezésüket, valamint tienopiridin alapvázon még nem alakították ki ezt a szerkezetet. 10. ábra: A fenilszulfanil helyettesítő esetén megfigyelt mellékreakció A reakció mechanizmusának vizsgálatakor arra az eredményre jutottunk, hogy ezeknél a vegyületeknél a Staudinger-reakcióban az imin-nitrogént a savklorid acilezi, és nem a ketén kialakulása a reakció első lépése, mivel energetikailag az acilezés ~20 kj/mol-lal kedvezőbb reakció (1. diagram). Javaslatot tettünk a kétszeres addíció mechanizmusára is, ami alátámasztja ezt a feltételezést, mivel a ketén acilezésekor kialakuló intermedierből csekély valószínűséggel keletkezhetne az oxazinonszármazék. 100 50 0-50 -100-150 Reakciókoordináta Savklorid általi acilezés Ketén általi acilezés 1. diagram: A savklorid és a ketén acilezése közti energetikai különbség 5

Megfigyeltük, továbbá számításokkal is alátámasztottuk, hogy a jobb termeléssel lejátszódó reakciókban és az inkább elektronszívó jellegű szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, valamint a reakció minden lépcsője exoterm (2. diagram). Ezzel ellentétben az inkább elektronküldő hatású szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés legtöbbször a gyűrűzárás, illetve endoterm a trietilamin általi deprotonálódás. Ez magyarázatul szolgálhat arra, miért nem játszódik le a reakció szobahőmérsékleten és miért lehet egyes esetekben sikeres a melegítés. 2. diagram: A heteroatomok hatása a reakció emergetikájára Magyarázatot adtunk a reakció cisz-szelektivitására is. Vizsgáltuk, hogy lehet-e összefüggés az irodalomban korábban feltételezett sztereoszelektivitást befolyásoló hatásokkal, de nem tudtuk egyértelműen eldönteni, mi a meghatározó tényező. Számításaink azt mutatták, hogy egy korábban még nem vizsgált heteroatom effektus akadályozza a transz termék létrejöttét. Az új hatás alapja, hogy amennyiben a gyűrűzárás előtti intermedier transz helyzetű, a helyettesítő heteroatom koordinálódik a pozitív imin-szénatomhoz, és így egy ötös gyűrűs szerkezet jön létre. Ez a lépés gátolja a transz gyűrűzárást, de egy zsákutca, mivel a szerkezet nem stabil és kedvezőtlenebb, mint a cisz gyűrűzárás (11. ábra). 6

11. ábra: A heteroatomok hatása a reakció sztereoszelektivitására 3.2. 1-Aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása, és alkalmazásuk Biginellireakcióban Ötlépéses szintézisúton megvalósítottuk eddig nem ismert β-karbolinkarbaldehidek előállítását. A kapott aldehideket Biginelli-reakcióba vittük, és így új β- karbolinil-dihidropirimidinon-származékokat hoztunk létre (12. ábra). 12. ábra: β-karbolinil-dihidropirimidinon-származékok előállítása 7

3.3. Új eljárás kidolgozása tioamidok, mint alapanyagok szintézisére Kidolgoztunk egy új, az ismert szintéziseknél jelentősen gyorsabb, hatékonyabb, környezetbarát módszert tioamidok előállítására benzil-amin- és kondenzált piperidinszármazékokra (13. ábra). A reakciót kénporral oldószer nélkül mikrohullámú reaktorban valósítottuk meg [4]. A primer aminok esetén két molekula kapcsolását figyeltük meg: N-benzilezett tioamidszármazékok keletkeztek főtermékként. A szekunder aminok közül csak a metil-benzil-amin esetén történt meg ez az átalakulás. A piperidinszármazékok kénbeépítési reakciója a várt eredménnyel szolgált, jó termeléssel keletkeztek a gyűrűs tioamidszármazékok. 13. ábra: Az általunk kidolgozott tioamid-szintézis eredményei 3.4. A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója savhidrazidokkal és aminosavakkal Az általunk szintetizált tienopiridin-tiont metileztük, amivel egy új metilszulfanil-származékot hoztunk létre. Ezt a vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva jó és kiváló termeléssel jutottunk triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált új 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinekhez (14. ábra) [6, 7]. A triazolszármazékok közül két bifenilcsoportot tartalmazó vegyületet Suzuki-, illetve egy acetilénkötéssel rendelkező molekulát Sonogashira keresztkapcsolási reakcióval hoztunk létre. A reakciók során sikerült kimutatunk több feltételezett intermediert. Megfigyeltük, hogy α- aminosavakkal nem a várt termékek, hanem kapcsolt bisz-vegyületek képződnek. 8

14. ábra: Új triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált 6,7-dihidro[3,2-c]piridinek, illetve az α- aminosavakkal megfigyelt termékek Összességében elmondható, hogy a célul kitűzött reakciók megvalósítása során több mint száz új vegyületet állítottunk elő, melyek az irodalomban korábban még nem szerepeltek. A reakciómechanizmusok modellezése során újszerű utakat javaslunk a vizsgált 1,3-dipoláris cikloaddíciókra és a Staudinger-reakcióra. 9

4. Tézisek II. III. IV. I. Új triazolin- és oxadiazolin-származékokat szintetizáltunk 3,4-dihidro-βkarbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek nitril-iminekkel és nitril-oxidokkal végrehajtott dipoláris cikloaddíciójával. A szubsztituálatlan β-karbolinszármazék savas közegben izomerizálódott és bomlott. Több ekvivalens nitril-oxid alkalmazása esetén a β-karbolinnal kondenzált oxadiazolinból még egy dipól addíciójával triazol-n-oxid-származékokat alakítottunk ki.[1-3, 10, 11] Megállapítottuk, hogy ezekben az esetekben az 1,3-dipoláris cikloaddíció a korábbi irodalmi példákkal ellentétben nem koncertikus, hanem kvázi két lépésben játszódik le, mivel a gyűrűzárás előtt valós minimum található az energiafelületen, vagy inflexiós pont az energiagörbéken.[2] A 3,4-dihidro-β-karbolinok, illetve 6,7-dihidrotienopiridinek és acetil-kloridszármazékok Staudinger-reakciójában cisz-szelektíven β-laktámmal kondenzált karbolin- és tienopiridinvázas vegyületeket állítottunk elő.[3, 5] A vizsgált Staudinger-reakció számításaink szerint az irodalomban ismert úttal ellentétben nem ketén képződésével, hanem a savkloriddal történő acilezéssel indul.[5] V. Tanulmányoztuk a savklorid β-helyzetében található heteroatom hatását a VI. VII. VIII. IX. vizsgált Staudinger-reakció lefutására. Megállapítottuk, hogy az elektronszívó helyettesítők esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, és minden reakciólépés exoterm. Ezzel ellentétben az elektronküldő szubsztituensek hatására a gyűrűzárás lesz a sebességmeghatározó, és a reakcióban endoterm lépés is található. Felderítettük a savklorid β-helyzetű heteroatomjainak szerepét a vizsgált Staudinger-reakció sztereoszelektivitásában. Elméletünk szerint az új heteroatom-effektusnak is köszönhető, hogy a reakciók kizárólag cisz konfigurációjú terméket eredményeznek. Kidolgoztuk az irodalomban nem ismert 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek ötlépéses szintézisét. Az aldehideket Biginelli-reakcióban alakítottuk tovább, és így új dihidropirimidinon-származékokat állítottunk elő. Új, a korábbiaknál hatékonyabb oldószermentes eljárást dolgoztunk ki tioamidok szintézisére mikrohullámú körülmények között. Szekunder aminok, valamint kondenzált piperidinszármazékok és elemi kén reakciójában tioamidok, míg primer benzil-aminokkal a várttal ellentétben N-benzilezett tioamidszármazékok keletkeztek.[4] Megvalósítottuk a 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakcióját savhidrazidokkal és β-aminosavakkal, amelyek rendre triazol- és kinazolonszármazékokat eredményeztek. Ezzel szemben α-aminosavak reakciója nem várt kapcsolt termékekhez vezetett.[6, 7] 10

5. Alkalmazási lehetőség Az általunk szintetizált több mint száz új vegyületben a gyakorta biológiai aktivitást mutató gyűrűk kondenzálása farmakológiai szempontból is érdekes molekulákat eredményezhet, amennyiben az új vegyület rendelkezik az egyik, vagy akár mindkét alkotó megfelelő tulajdonságaival. A farmakológiai vizsgálatok terveink között szerepelnek. Az új mechanisztikus utak felfedezése hozzájárulhat a reakciók jobb megértéséhez és így a reakciókkal történő hatékonyabb tervezéshez. 6. Közlemények 6.1. A doktori értekezés alapját képző tudományos közlemények [1] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy.: Reaction of 3,4-dihydro-β-carbolines with 4-fluorophenyl-nitrile oxide. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 377 382. [IF: 0,785] [2] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy.: New Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro-β- Carbolines with 1,3-Dipoles; Synthesis and a Theoretical Study. Curr. Org. Chem. 2011, 15 (11), 1811 1825. [IF: 3,064] [3] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by [3+2]- and [2+2]-Cycloaddition Reactions. Synthesis, 2012, 44, 3447 3552. [IF: 2,5] [4] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted synthesis of thioamides with elemental sulfur. J. Sulf. Chem. 2012, 33 (1), 33 41. [IF: 1,101] [5] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New β-carboline Derivatives Fused with β-lactam Rings. An Experimental and Theoretical Study. Curr. Org. Chem. 2013, 17 (17), 1894 1902. [IF (2012): 3,039] [6] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of New Thienopyridine Derivatives by Reaction of 4-(Methylsulfanyl)- 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine with Amino Acids. Heteroatom Chem. 2013, 24 (2), 124 130. [IF (2012): 1,577] 11

[7] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings. Heteroatom Chem. 2013, 24 (3), 226 233. [IF (2012): 1,577] [8] Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Milen, M.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Heteroatom effect on the potential energy topology. A novel reaction mechanism of stereospecific Staudinger synthesis. Előkészületben. [9] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy. Convenient synthesis of 1-substituted-9H-β-carboline-3-carbaldehydes and transformation of them into dihydropyrimidine derivatives by Biginelli-reaction. Előkészületben. 6.2. A doktori értekezéshez kapcsolódó rövid közlemények [10] Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihydro-β-carbolines with nitrile oxides. Per. Pol. 2010, 54 (1), 47 48. [IF: 0,042] [11] Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihidro-β-carbolines with nitrile imines. Per. Pol. 2011, 55 (1), 35. [IF: 0,269] [12] Ábrányi-Balogh, P.: 1,3-Dipoles: Nitrile Imines, Nitrile Oxides and Nitrile Sulfides. Synlett, 2012, 23 (4), 640 641. [IF: 2,655] 6.3. A doktori értekezésben nem érintett egyéb közlemények [13] Ábrányi-Balogh, P., Keglevich, Gy.: Practical synthesis of 6-chloro dibenzo[c.e][1,2]oxaphosphorine. Synth. Commun. 2010, 41 (10), 1421 1426. [IF: 0,937] [14] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Balogh, Gy.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: A Study On The Phosphorylation Of Indole, Imidazole Carbazole And Phenotiazine Derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2012, 187 (9), 1091 1100. [0,601] [15] Grün, A.; Milen, M.; Földesi, T.; Ábrányi-Balogh, P.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted amidation of arylacetic acids by reaction with 2-arylethylamines. Synth. Commun. 2013, 43, 1491 1498. [IF (2012): 1,06] [16] Zoltán Mucsi, Péter Ábrányi-Balogh, Béla Viskolcz, Imre G. Csizmadia: Energy Managements in the Chemical and Biochemical World, as It may be Understood from the Systems Chemistry Point of View, Energy Technology and Management, Edited by Tauseeef Aized, 2011, Chapter 4., 79 110. 12

[17] Milen, M. Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: T3P -promoted Kabachnik Fields reaction: an efficient synthesis of α- aminophosphonates. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5430 5433. [IF (2012): 2,397] [18] Mucsi, Z, Chass, G. A.; Ábrányi-Balogh, P.; Jójárt, B.; Fang, D.-C.; Ramirez- Cuesta, T.; Viskolcz, B.; Czizmadia, I.: Penicillin s catalytic mechanism revealed by inelastic neutrons and quantum chemical theory. Phys. Chem. Chem. Phys. 2013, 15 (47), 20447 20455. [IF (2012): 3,829] [19] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Volk, B.: Synthesis of a new compound family, 1-aryl-3H-pyrrolo[2,1-d][1,2,5]triazepin-4(5H)-ones. Tetrahedron 2014, 70 (2), 465-476. [IF (2012): 2,803] [20] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Kangyal, R.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy.: T3P -mediated one-pot synthesis of bis(α-aminophosphonates). Heteroatom Chem. közlésre beküldve. 6.4. Előadások [1] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Keglevich Gy.; Körtvélyesi T. 3,4-Dihidro-βkarbolinok reakciója nitril oxidokkal, XXXII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2009. [2] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. 3,4- Dihidro-β-karbolinok reakciója nitril-oxidokkal. MTA Elméleti Szerves Kémiai Munkabizottsági ülés, Budapest, 2009. [3] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. 3,4- Dihidro- β-karbolinok reakciójának vizsgálata 1,3-dipólokkal. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottsági Ülés, Balatonszemes, 2010. [4] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. 3,4-Dihidro-β-karbolinok reakciójának vizsgálata 1,3-dipólokkal, XXXIII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2010. [5] Mucsi, Z.; Ábrányi-Balogh, P.; Viskolcz, B.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. Energy Management at the Molecular Level in the Living Cell. A Theoretical Analysis from a System Chemistry Point of View. 4th European Conference on Chemistry for Life Sciences (4ECCLS), Budapest, 2011. 13

[6] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Keglevich, Gy. Új β-laktámgyűrűvel kondenzált β-karbolinszármazékok előállítása. Staudinger és acilezési reakciók vizsgálata. XXXIV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2011. [7] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. 3,4- Dihidro-β-karbolinok cikloaddíciós reakcióinak vizsgálata. MTA Alkaloid- és Flavonoidkémiai Munkabizottsága ülése, Balatonalmádi, 2012. [8] Ábrányi-Balogh, P. Új, akár gyógyszerhatással is rendelkező vegyületek előállítása avagy hogyan LEGO-znak a vegyészek? Tudományok Hídja - Jövő Hídja, Budapest, 2012. [9] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Pongó, L.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Tienopiridin-származékok előállítása. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság Ülése, Balatonszemes, 2013. [10] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Pongó, L.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy Tienopiridin származékok előállítása. XXXVI. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2013. [11] Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Keglevich, Gy. Új β-karbolin- és tienopiridinszármazékok előállítása. Oláh György Doktori Iskola XI. konferenciája, Budapest, 2014. 6.5. Poszterek [1] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Keglevich Gy. 3,4- Dihidro-β-karbolinok reakciójának vizsgálata dipólokkal. MKE Vegyészkonferencia és 53. Magyar Spektrokémiai Vándorgyűlés, Hajdúszoboszló, 2010. [2] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Pongó, L.; Keglevich Gy. 3,4-Dihidro-β-karbolinok cikloaddíciós reakcióinak vizsgálata. MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. [3] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Pongó, L.; Keglevich Gy. Tioamidok előállítása elemi kénnel mikrohullámú technika alkalmazásával. MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. [4] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. α-aminofoszfonátok előállítása Kabachnik-Fields reakcióban T3P alkalmazásával. MKE Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, 2013. 14