I. SZ. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. SZ. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Levemir 100 E/ml oldatos injekció patronban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat 100 egység detemir inzulint tartalmaz (rekombináns DNS technológiával Saccharomyces cerevisiae-ben előállított). Egy 3 ml-es patron 300 egységet tartalmaz. Egy egység detemir inzulin 0,142 mg só- és vízmentes detemir inzulint tartalmaz. Egy egység (E) detemir inzulin egy NE (nemzetközi egység) humán inzulinnak felel meg. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció patronban. Penfill. A Levemir tiszta, színtelen, semleges oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A diabetes mellitus kezelése. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A Levemir hosszú hatástartamú inzulin analóg, amely bazális inzulinként használható étkezéshez kapcsolódó rövid hatású vagy gyors hatású inzulin mellett. Adagolás: A Levemir adagolását személyre szabottan kell beállítani. A Levemir injekciót a beteg szükségletének megfelelően napi egy vagy két alkalommal kell beadni. Azok a betegek, akik a glikémiás kontroll optimalizálása érdekében naponta két adagot igényelnek, az esti adagot este vagy lefekvéskor adhatják be. Átállítás más inzulin készítményről: A közepes vagy hosszú hatástartamú inzulinokról a Levemir injekcióra való áttérés a dózis és a beadás idejének módosítását teheti szükségessé (lásd a 4.4 pontot). Mint minden inzulin esetében, az átállítás ideje alatt és az azt követő hetekben a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott. Szükségessé válhat a párhuzamos antidiabetikus kezelés (az egyidejűleg adott rövid hatású inzulinok dózisának és a beadás idejének) módosítása. Mint minden inzulinnál, idős, és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a vércukrot fokozottan kell ellenőrizni, és a detemir inzulin dózisát személyre szabottan kell beállítani. A Levemir hatékonyságát és biztonságosságát nem tanulmányozták gyermekek és serdülők esetében. 2

Amennyiben a beteg fizikai aktivitása fokozódik, szokásos étrendje megváltozik vagy egyéb betegség fordul elő, akkor szükség lehet az adagolás megváltoztatására. Adagolás: Bőr alá történő beadásra. A Levemir injekciót a combba, a hasfalba vagy a felkarba subcutan kell beadni. Mint a humán inzulinok esetében, a detemir inzulin felszívódásának sebessége és mértéke nagyobb lehet a hasfali vagy a deltoid régióba történő subcutan alkalmazás esetén, mint a comb esetén. Az injekció beadásának helyét ezért váltogatni kell ugyanazon a területen belül. A Levemir Penfill patront a csomagolásában található betegtájékoztató részletes használati útmutatója szerint kell használni. A Levemir Penfill patronokat a Novo Nordisk inzulinbeadó eszközökkel és a NovoFine tűkkel történő használatra tervezték. A beadó eszközt a csomagolásában lévő részletes útmutató szerint kell használni. 4.3 Ellenjavallatok A detemir inzulinnal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az elégtelen adagolás vagy a kezelés megszakítása - különösen 1-es típusú diabetesben - hyperglykaemiához és diabeteses ketoacidosishoz vezethet. A hyperglykaemia első tünetei rendszerint fokozatosan, órák illetve napok alatt alakulnak ki, melyek a következők lehetnek: szomjúságérzés, gyakori vizeletürítés, émelygés, hányás, bágyadtság, kipirult száraz bőr, szájszárazság, étvágytalanság, valamint acetonos lehelet. 1-es típusú diabetesben a kezeletlen hyperglykaemiás epizódok végül diabeteses ketoacidosishoz vezetnek, ami életveszélyes állapot. Hypoglykaemia jelentkezhet, ha az inzulinszükséglethez képest túl nagy az inzulinadag. (lásd a 4.8 és 4.9 pontot). Az étkezés kihagyása, vagy a szokásostól eltérő, fokozott testmozgás hypoglykaemiához vezethet. Azok a betegek, akiknél jelentősen javult a glikémiás kontroll, pl. intenzív inzulinkezelés következtében, a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tünetek megváltozását tapasztalhatják, és ennek megfelelően kell őket tanáccsal ellátni. A szokásos figyelmeztető tünetek a hosszú ideje diabeteses betegek esetében eltűnhetnek. Egyidejű betegség, különösen a fertőzések és lázas állapotok, általában megnöveli a beteg inzulinszükségletét. A beteg átállítása más típusú vagy gyártmányú inzulinra szoros orvosi felügyelet mellett történjen. Az alkalmazott inzulin hatáserősségének, gyártmányának (előállító), típusának, eredetének (állati, humán vagy humán inzulin analóg) és/vagy előállítási módjának (rekombináns DNS, illetve állati eredetű inzulin) változtatása az adagolás módosítását teheti szükségessé. A Levemir injekcióra áttérő betegeknél a megszokott inzulinadagjuk változtatására lehet szükség. Amennyiben módosítás szükséges, akkor az történhet az első adagtól kezdve, vagy az első néhány hét illetve hónap alatt. A Levemir intravénásan nem adható be, mert súlyos hypoglykaemiát okozhat. Kerülni kell az intramuscularis alkalmazást. Amennyiben a Levemir injekciót egyéb inzulinkészítménnyel keverik, egyik vagy mindkét összetevő hatásprofilja megváltozik. A Levemir keverése gyors hatású inzulinanalóggal, mint pl. az aszpart 3

inzulin, alacsonyabb és késleltetett csúcshatású hatásprofilt eredményez a külön beadott injekciókhoz képest. Emiatt a gyors hatású inzulin és a Levemir keverését kerülni kell. A súlyos hypoalbuminaemiás betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Ezen betegek esetén fokozott orvosi ellenőrzésre van szükség. A Levemir inzulin infúziós pumpában nem használható. A Levemir metakrezolt tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Számos gyógyszerről ismert, hogy befolyásolja a glükóz metabolizmusát. A következő anyagok csökkenthetik az inzulinigényt: Orális antidiabetikus gyógyszerek, monoaminoxidáz gátlók (MAO-gátlók), nem szelektív béta-blokkoló szerek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlók, szalicilátok és alkohol. A következő anyagok növelhetik az inzulinigényt: Tiazidok, glükokortikoidok, pajzsmirigyhormonok és béta-szimpatomimetikumok, növekedési hormon és danazol. A béta-blokkoló szerek elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit és késleltetik a hypoglykaemia megszűnését. Az oktreotid és a lanreotid mind csökkentheti, mind növelheti az inzulinigényt. Az alkohol fokozhatja és elnyújthatja az inzulin hypoglykaemizáló hatását. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Nincs klinikai tapasztalat detemir inzulin terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Az állatkísérletes szaporodási vizsgálatok az embriotoxikus vagy teratogén hatást tekintve nem mutattak semmiféle különbséget a detemir inzulin és a humán inzulin között. Terhes nőnek való felíráskor nagy körültekintéssel kell eljárni. Általánosságban a diabeteses terhes nők kezelésekor intenzív glikémiás kontroll és ellenőrzés javasolt a terhesség egész ideje alatt, sőt már a terhesség tervezésekor is. Az első trimeszterben rendszerint csökken az inzulinigény, azután pedig a második és harmadik trimeszterben fokozatosan nő. A szülés után az inzulinszükséglet gyorsan visszatér a terhesség előtti értékre. Szoptatás: Nincs klinikai tapasztalat a detemir inzulin szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Szoptató nőnek való felírásakor nagy körültekintéssel kell eljárni. A szoptató nő inzulinadagjának és diétájának módosítására szükség lehet. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A hypoglykaemia következtében a beteg koncentráló képessége és reakciókészsége károsodhat. Ez kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy fokozott elővigyázatossággal igyekezzenek elkerülni a hypoglykaemiát vezetéskor. Ez különösen azok esetében fontos, akiknél csökkent vagy hiányzik a 4

hypoglykaemia figyelmeztető jelei iránti érzékenység, vagy akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás rosszullétei. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Levemir injekciót alkalmazó betegeknél megfigyelt mellékhatások többnyire dózisfüggőek és az inzulin farmakológiai hatásának köszönhetőek. A hypoglykaemia gyakori nemkívánatos hatás. Akkor alakul ki, ha az inzulinadag túl nagy az inzulinszükséglethez képest. Klinikai vizsgálatokból ismert, hogy a súlyos hypoglykaemia, mely azt jelenti, hogy kezelése külső segítséget igényel, a Levemir injekciót alkalmazó betegek körülbelül 6%-ában alakul ki. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, és átmeneti vagy tartós agykárosodást, vagy akár halált is okozhat. A Levemir beadásának helyén gyakran tapasztalható bőrreakció, számszerint a betegek 2%-ában. Ezen reakciók közé tartozik a bőrpír, az injekció helyének duzzanata és viszketése. Ezek a tünetek általában átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Összesen a kezelt betegek körülbelül 12%-ában várható mellékhatás kialakulása. A klinikai vizsgálatok során jelentkezett, a detemir inzulinnal összefüggésbe hozható mellékhatások előfordulási gyakoriságai az alábbiakban láthatók. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Hypoglykaemia: A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen jelentkeznek. Ezek a következők lehetnek: hideg verejtékezés, hűvös, sápadt bőr, fáradtság, idegesség vagy remegés, nyugtalanság, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, zavarodottság, koncentrálási nehézség, álmosság, rendkívül erős éhség, látászavarok, fejfájás, émelygés és szívdobogás-érzés. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, és átmeneti vagy tartós agykárosodást, vagy akár halált is okozhat. Reakciók a beadás helyén: Az inzulinkezelés során helyi reakciók (bőrpír, a beadás helyének duzzanata és viszketése) jelentkezhetnek. Ezen reakciók általában átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Lipodystrophia: Ha az injekció beadásának helyét ugyanazon a területen belül nem váltogatják, akkor emiatt az injekciózás helyén lipodystrophia alakulhat ki. Ödéma: Az inzulinkezelés megkezdésekor ödéma alakulhat ki. Ezen tünetek rendszerint átmeneti jellegűek. Immunrendszeri betegségek Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Allergiás reakciók, csalánkiütés, bőrpír és kiütés: 5

Szembetegségek Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Idegrendszeri betegségek Ritka (>1/10000, <1/1000) Ezen tünetek általános túlérzékenység miatt alakulhatnak ki. Az általános túlérzékenység egyéb jele lehet a viszketés, izzadás, gyomorbélrendszeri izgalom, angioneurotikus ödéma, légzési nehézségek, szívdobogásérzés és vérnyomáscsökkenés. Az általános túlérzékenységi reakciók potenciálisan életveszélyesek is lehetnek. Fénytörési hibák: Az inzulinkezelés kezdetekor fénytörési rendellenességek jelentkezhetnek. Ezen tünetek rendszerint átmeneti jellegűek. Diabeteses retinopathia: A hosszú távon beállított, megfelelő glikémiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia progressziójának kockázatát. Mindazonáltal az inzulinkezelés intenzifikálása következtében hirtelen javuló glikémiás kontroll összefügghet a diabeteses retinopathia átmeneti rosszabbodásával. Perifériás neuropathia: A vércukoranyagcserében bekövetkező hirtelen javulás összefüggésben állhat az akut fájdalmas neuropathiának nevezett állapottal, ami rendszerint reverzibilis. 4.9 Túladagolás Az inzulin túladagolásával kapcsolatban nem határozható meg egy konkrét dózis, mindazonáltal lépésről-lépésre hypoglykaemia alakulhat ki, ha az alkalmazott adag túl nagy a beteg inzulinszükségletéhez viszonyítva. Az enyhe hypoglykaemiás epizódok glükóz vagy édesség szájon át történő adásával kezelhetők. Ajánlatos ezért, hogy a diabeteses beteg állandóan hordjon magánál cukortartalmú édességet. A súlyos hypoglykaemiás rosszullétek, amikor a beteg elveszti az eszméletét, glukagonnal (0,5-1,0 mg) kezelhetők, amit erre betanított személy ad be intramuscularisan vagy subcutan; vagy intravénás glükózzal, amit egészségügyi szakember ad be. Akkor is intravénás glükózt kell adni, ha a beteg 10-15 percen belül nem reagál a glukagonra. Miután a beteg visszanyerte az eszméletét, a visszaesés megelőzése érdekében ajánlatos a szájon át történő szénhidrátbevitel. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antidiabetikum. Inzulin és analógjai, hosszú hatástartamú. ATC kód: A10AE [tervezett: bejegyzés alatt]. A detemir inzulin oldható, hosszú hatástartamú bazális inzulin analóg. A detemir inzulin hatás-idő profiljának változékonysága statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint az NPH inzuliné. Ezt mutatják az 1. táblázatban látható, adott személyben számított teljes és csúcs farmakodinámiás hatás variációs együtthatói (VE) (1. táblázat). 6

1. táblázat: A detemir inzulin és az NPH inzulin hatás-idő profiljának adott személyben számított variációs együtthatója Farmakodinámiás végpont Detemir inzulin VE (%) NPH inzulin VE (%) AUC GIR,0-24h * 27 68 GIR max ** 23 46 *Görbe alatti terület **Glükóz infúzió sebessége p-érték < 0,001 a determir inzulinnal összehasonlítva A determir inzulin elnyújtott hatását az teszi lehetővé, hogy a beadás helyén a determir inzulin molekulák között erős kötés alakul ki, és hogy a zsírsav oldallánc segítségével albumin fehérjékhez kötődnek. A detemir inzulin lassabban kerül be a perifériás célszövetbe az NPH inzulinhoz képest. Ez az összetett mechanizmus játszik szerepet abban, hogy a detemir inzulin jobban reprodukálható felszívódási és hatásprofilt nyújt az NPH inzulinhoz képest. A detemir inzulin vércukorcsökkentő hatása annak köszönhető, hogy az inzulin egyrészt az izmokon és zsírsejteken található receptoraihoz való kötődése után elősegíti a sejtek glükóz felvételét, másrészt ezzel egyidejűleg gátolja a májból történő glükóz kibocsátást. A glükóz infúzió sebessége (mg/kg/perc) A Levemir és az NPH farmakodinámiás paraméterei Levemir NPH 0,2 E/kg 0,3 E/kg 0,4 E/kg 0,3 NE/kg Hatástartam (óra) 12 17 20 13 max GIR (mg/kg/perc) 1,1 1,4 1,7 1,6 becsült értékek Az inzulin injekció beadása óta eltelt idő (óra) Levemir.. 0,2 U/kg 0,3 U/kg...0,4 U/kg 1. ábra: A Levemir hatásprofilja 1-es típusú diabeteses betegekben. A hatástartam az adagtól függően 24 óráig terjed, biztosítva ezzel a napi egyszeri vagy kétszeri adagolás lehetőségét. Amennyiben naponta kétszer alkalmazzák, az egyensúlyi állapot 2-3 adag beadását követően alakul ki. A 0,2-0,4 E/kg közötti adagok esetében a Levemir maximális hatásának több, mint 50%-át fejti ki az adag beadásától számított 3.-4. óra elteltével körülbelül a beadástól számított 14. óráig. Subcutan beadást követően az alkalmazott adaggal arányos farmakodinámiás választ (csúcshatás, hatástartam, teljes hatás) figyeltek meg. Hosszú távú kezelési vizsgálatok során az 1-es típusú diabeteses betegek éhezési plazma glükóz szintje javult a Levemir injekcióval az NPH inzulinhoz képest, amennyiben bazális/bólus kezelésként alkalmazták. A Levemir által biztosított glikémiás kontroll (HbA 1c ) hasonló az NPH inzulinéhoz, mindamellett kisebb az éjszakai hypoglykaemia kockázata és nincs járulékos súlygyarapodás. Hosszú távú klinikai vizsgálatok az éhomi plazma glükózszint kisebb napi variációját mutatták ki a Levemirinjekcióval való kezelés során az NPH-hoz képest. A klinikai vizsgálatok bizonyították a Levemir vércukorszint-csökkentő hatását a bazális-bólus inzulinkezelésen kívül. Azonban a bazális-bólus kezelésen kívül a HbA 1c alacsonyabb szintjét nem mutatták ki az NPH-hoz képest. A klinikai vizsgálatok során a Levemir és az NPH kezelés mellett bekövetkezett hypoglykaemiás esetek aránya hasonlónak bizonyult. Az éjszakai hypoglykaemia elemzése során az 1-es típusú diabetesben szenvedők kisebb éjszakai hypoglykaemiás epizódjainak (spontán múlik és a kapillárisból 7

vett vérmintában mért glükóz 2,8 mmol/l alatti vagy 3,1 mmol/l alatti plazma glükóz értékben kifejezve) kockázata szignifikánsan alacsonyabb értéket mutatott az NPH inzulinhoz képest, míg a 2-es típusú diabetes esetén nem volt megfigyelhető különbség. Ellentétben az egyéb inzulinokkal, a Levemir injekcióval folytatott intenzív kezelés nem jár nem kívánatos súlygyarapodással. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Az inzulin maximális szérumkoncentrációját a beadást követő 6 8 órán belül éri el. Amennyiben naponta kétszer alkalmazzák, a szérumkoncentráció egyensúlyi állapota 2 3 adag beadását követően alakul ki. A Levemir esetén a felszívódás azonos betegnél tapasztalt variációja kisebb, mint egyéb bazális inzulin készítményeké. A detemir inzulin farmakokinetikai tulajdonságait tekintve nincs klinikailag számottevő különbség a nemek között. A detemir inzulin abszolút biohasznosulása subcutan alkalmazás esetén körülbelül 60%. Eloszlás: A detemir inzulin látszólagos megoszlási térfogata (körülbelül 0,1 l/kg) azt jelzi, hogy a detemir inzulin jelentős része a vérben kering. Metabolizmus: A detemir inzulin lebomlása hasonló a humán inzulinéhoz. Mindegyik metabolit inaktív. Az in vitro és in vivo fehérjekötési vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy nincs klinikailag jelentős kölcsönhatás a detemir inzulin és a zsírsavak vagy egyéb fehérjéhez kötődő gyógyszerek között. Elimináció: A terminális felezési időt a bőr alatti szövetből történő felszívódási sebesség határozza meg. A terminális felezési idő a dózistól függően 5 7 óra. Linearitás: Subcutan alkalmazást követően az alkalmazott adaggal arányos szérumkoncentrációkat (csúcskoncentráció, felszívódás mértéke) tapasztaltak a terápiás dózistartományban. Különleges betegcsoportok: A detemir inzulin farmakokinetikai tulajdonságait gyermekeknél (6 12 év) és serdülőknél (13 17 év) vizsgálták és összehasonlították 1-es típusú diabeteses felnőttekkel. Nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a farmakokinetikai tulajdonságokban. Nem volt klinikailag számottevő különbség a detemir inzulin farmakokinetikájában idősebbek és fiatalabbak között, illetve vese- vagy májkárosodott betegek és egészségesek között. Az elvégzett vizsgálatok alapján nem várható klinikailag számottevő különbség a detemir inzulin farmakokinetikájában egészségesek és vese- vagy májkárosodottak között. Mivel a detemir inzulin farmakokinetikáját még nem vizsgálták teljes körűen ezeknél a betegcsoportoknál, ezen betegek esetén ajánlatos a plazma glükóz szoros ellenőrzése. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózis toxicitási, genotoxicitási, carcinogenitási, reprodukciós toxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem 8

jelent különleges veszélyt az emberre. A receptoraffinitási adatok és az in vitro mitogenitási tesztek nem mutatnak fokozott mitogén aktivitást a humán inzulinhoz képest. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Fenol Metakrezol Cink-acetát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid 2N sósav (a ph beállításához) 2N nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A Levemir injekcióhoz adott anyagok, így pl. a tiol vagy szulfit tartalmú gyógyszerkészítmények, a detemir inzulin lebomlását okozhatják. A Levemir injekciót nem szabad infúziós folyadékokhoz hozzáadni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Az első felnyitás után legfeljebb 30 C -on, maximum 6 héten keresztül tárolható. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C és 8 C közötti hőmérsékleten), a fagyasztó résztől távol tárolandó. Nem fagyasztható. A gyógyszert a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. A használatban lévő gyógyszert ne tárolja hűtőszekrényben, illetve 30 C felett. A Levemir injekciót óvni kell az erős hőhatástól és a napsugárzástól. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 3 ml oldatot tartalmazó, I-es típusú üvegből készült patron, brómbutil dugattyúval és brómbutil/poliizoprén dugóval ellátva. Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db és 10 db patron. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások A Levemir Penfill patronokat a Novo Nordisk inzulinbeadó eszközökkel és a NovoFine tűkkel történő használatra tervezték. A beadó eszközt a csomagolásában lévő részletes útmutató szerint kell használni. A Levemir csak egy személy által történő használatra való. A patront tilos újratölteni. A Levemir injekciót nem szabad felhasználni, ha nem tiszta és színtelen. Azt a Levemir injekciót, amelyik megfagyott, nem szabad felhasználni. 9

A beteget tájékoztatni kell, hogy a tűt minden injekció után el kell dobni. A fel nem használt készítményt, és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 10

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Levemir 100 E/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat 100 egység detemir inzulint tartalmaz (rekombináns DNS technológiával Saccharomyces cerevisiae-ben előállított). Egy 3 ml-es előretöltött injekciós toll 300 egységet tartalmaz. Egy egység detemir inzulin 0,142 mg só- és vízmentes detemir inzulint tartalmaz. Egy egység (E) detemir inzulin egy NE (nemzetközi egység) humán inzulinnak felel meg. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (FlexPen). A Levemir tiszta, színtelen, semleges oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A diabetes mellitus kezelése. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A Levemir hosszú hatástartamú inzulin analóg, amely bazális inzulinként használható étkezéshez kapcsolódó rövid hatású vagy gyors hatású inzulin mellett. Adagolás: A Levemir adagolását személyre szabottan kell beállítani. A Levemir injekciót a beteg szükségletének megfelelően napi egy vagy két alkalommal kell beadni. Azok a betegek, akik a glikémiás kontroll optimalizálása érdekében naponta két adagot igényelnek, az esti adagot este vagy lefekvéskor adhatják be. Átállítás más inzulin készítményről: A közepes vagy hosszú hatástartamú inzulinokról a Levemir injekcióra való áttérés a dózis és a beadás idejének módosítását teheti szükségessé (lásd a 4.4 pontot). Mint minden inzulin esetében, az átállítás ideje alatt és az azt követő hetekben a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott. Szükségessé válhat a párhuzamos antidiabetikus kezelés (az egyidejűleg adott rövid hatású inzulinok dózisának és a beadás idejének) módosítása. Mint minden inzulinnál, idős, és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a vércukrot fokozottan kell ellenőrizni, és a detemir inzulin dózisát személyre szabottan kell beállítani. A Levemir hatékonyságát és biztonságosságát nem tanulmányozták gyermekek és serdülők esetében. 11

Amennyiben a beteg fizikai aktivitása fokozódik, szokásos étrendje megváltozik, vagy egyéb betegség fordul elő, akkor szükség lehet az adagolás megváltoztatására. Adagolás: Bőr alá történő beadásra. A Levemir injekciót a combba, a hasfalba vagy a felkarba subcutan kell beadni. Mint a humán inzulinok esetében, a detemir inzulin felszívódásának sebessége és mértéke nagyobb lehet a hasfali vagy a deltoid régióba történő subcutan alkalmazás esetén, mint a comb esetén. Az injekció beadásának helyét ezért váltogatni kell ugyanazon a területen belül. A Levemir FlexPen injekciós tollat a csomagolásában található betegtájékoztató részletes használati útmutatója szerint kell használni. 4.3 Ellenjavallatok A detemir inzulinnal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az elégtelen adagolás vagy a kezelés megszakítása - különösen 1-es típusú diabetesben - hyperglykaemiához és diabeteses ketoacidosishoz vezethet. A hyperglykaemia első tünetei rendszerint fokozatosan, órák illetve napok alatt alakulnak ki, melyek a következők lehetnek: szomjúságérzés, gyakori vizeletürítés, émelygés, hányás, bágyadtság, kipirult száraz bőr, szájszárazság, étvágytalanság, valamint acetonos lehelet. 1-es típusú diabetesben a kezeletlen hyperglykaemiás epizódok végül diabeteses ketoacidosishoz vezetnek, ami életveszélyes állapot. Hypoglykaemia jelentkezhet, ha az inzulinszükséglethez képest túl nagy az inzulinadag. (lásd a 4.8 és 4.9 pontot). Az étkezés kihagyása, vagy a szokásostól eltérő, fokozott testmozgás hypoglykaemiához vezethet. Azok a betegek, akiknél jelentősen javult a glikémiás kontroll, pl. intenzív inzulinkezelés következtében, a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tünetek megváltozását tapasztalhatják, és ennek megfelelően kell őket tanáccsal ellátni. A szokásos figyelmeztető tünetek a hosszú ideje diabeteses betegek esetében eltűnhetnek. Egyidejű betegség, különösen a fertőzések és lázas állapotok, általában megnöveli a beteg inzulinszükségletét. A beteg átállítása más típusú vagy gyártmányú inzulinra szoros orvosi felügyelet mellett történjen. Az alkalmazott inzulin hatáserősségének, gyártmányának (előállító), típusának, eredetének (állati, humán vagy humán inzulin analóg) és/vagy előállítási módjának (rekombináns DNS, illetve állati eredetű inzulin) változtatása az adagolás módosítását teheti szükségessé. A Levemir injekcióra áttérő betegeknél a megszokott inzulinadagjuk változtatására lehet szükség. Amennyiben módosítás szükséges, akkor az történhet az első adagtól kezdve, vagy az első néhány hét illetve hónap alatt. A Levemir intravénásan nem adható be, mert súlyos hypoglykaemiát okozhat. Kerülni kell az intramuscularis alkalmazást. Amennyiben a Levemir injekciót egyéb inzulinkészítménnyel keverik, egyik vagy mindkét összetevő hatásprofilja megváltozik. A Levemir keverése gyors hatású inzulin analóggal, mint pl. az aszpart inzulin, alacsonyabb és késleltetett csúcshatású hatásprofilt eredményez a külön beadott injekciókhoz képest. Emiatt a gyors hatású inzulin és a Levemir keverését kerülni kell. A súlyos hypoalbuminaemiás betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Ezen betegek esetén fokozott orvosi ellenőrzésre van szükség. 12

A Levemir inzulin infúziós pumpában nem használható. A Levemir metakrezolt tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Számos gyógyszerről ismert, hogy befolyásolja a glükóz metabolizmusát. A következő anyagok csökkenthetik az inzulinigényt: Orális antidiabetikus gyógyszerek, monoaminoxidáz gátlók (MAO-gátlók), nem szelektív béta-blokkoló szerek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlók, szalicilátok és alkohol. A következő anyagok növelhetik az inzulinigényt: Tiazidok, glükokortikoidok, pajzsmirigyhormonok és béta-szimpatomimetikumok, növekedési hormon és danazol. A béta-blokkoló szerek elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit és késleltetik a hypoglykaemia megszűnését. Az oktreotid és a lanreotid mind csökkentheti, mind növelheti az inzulinigényt. Az alkohol fokozhatja és elnyújthatja az inzulin hypoglykaemizáló hatását. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Nincs klinikai tapasztalat a detemir inzulin terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Az állatkísérletes szaporodási vizsgálatok az embriotoxikus vagy teratogén hatást tekintve nem mutattak semmiféle különbséget a detemir inzulin és a humán inzulin között. Terhes nőnek való felíráskor nagy körültekintéssel kell eljárni. Általánosságban a diabeteses terhes nők kezelésekor intenzív glikémiás kontroll és ellenőrzés javasolt a terhesség egész ideje alatt, sőt már a terhesség tervezésekor is. Az első trimeszterben rendszerint csökken az inzulinigény, azután pedig a második és harmadik trimeszterben fokozatosan nő. A szülés után az inzulinszükséglet gyorsan visszatér a terhesség előtti értékre. Szoptatás: Nincs klinikai tapasztalat a detemir inzulin szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Szoptató nőnek való felírásakor nagy körültekintéssel kell eljárni. A szoptató nő inzulinadagjának és diétájának módosítására szükség lehet. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A hypoglykaemia következtében a beteg koncentráló képessége és reakciókészsége károsodhat. Ez kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy fokozott elővigyázatossággal igyekezzenek elkerülni a hypoglykaemiát vezetéskor. Ez különösen azok esetében fontos, akiknél csökkent vagy hiányzik a hypoglykaemia figyelmeztető jelei iránti érzékenység, vagy akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás rosszullétei. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Levemir injekciót alkalmazó betegeknél megfigyelt mellékhatások többnyire dózisfüggőek és az inzulin farmakológiai hatásának köszönhetőek. A hypoglykaemia gyakori nemkívánatos hatás. Akkor 13

alakul ki, ha az inzulinadag túl nagy az inzulinszükséglethez képest. Klinikai vizsgálatokból ismert, hogy a súlyos hypoglykaemia, mely azt jelenti, hogy kezelése külső segítséget igényel, a Levemir injekciót alkalmazó betegek körülbelül 6%-ában alakul ki. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, és átmeneti vagy tartós agykárosodást, vagy akár halált is okozhat. A Levemir beadásának helyén gyakran tapasztalható bőrreakció, számszerint a betegek 2%-ában. Ezen reakciók közé tartozik a bőrpír, az injekció helyének duzzanata és viszketése. Ezen tünetek rendszerint átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Összesen a kezelt betegek körülbelül 12%-ában várható mellékhatás kialakulása. A klinikai vizsgálatok során jelentkezett, a detemirrel inzulinnal összefüggésbe hozható mellékhatások előfordulási gyakoriságai az alábbiakban láthatók. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Hypoglykaemia: A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen jelentkeznek. Ezek a következők lehetnek: hideg verejtékezés, hűvös, sápadt bőr, fáradtság, idegesség vagy remegés, nyugtalanság, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, zavarodottság, koncentrálási nehézség, álmosság, rendkívül erős éhség, látászavarok, fejfájás, émelygés és szívdobogásérzés. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, és átmeneti vagy tartós agykárosodást, vagy akár halált is okozhat. Reakciók a beadás helyén: Az inzulinkezelés során helyi reakciók (bőrpír, a beadás helyének duzzanata és viszketése) jelentkezhetnek. Ezen reakciók általában átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Lipodystrophia: Ha az injekció beadásának helyét ugyanazon a területen belül nem váltogatják, akkor emiatt az injekciózás helyén lipodystrophia alakulhat ki. Ödéma: Az inzulinkezelés megkezdésekor ödéma alakulhat ki. Ezen tünetek rendszerint átmeneti jellegűek. Immunrendszeri betegségek Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Allergiás reakciók, csalánkiütés, bőrpír és kiütés: Ezen tünetek általános túlérzékenység miatt alakulhatnak ki. Az általános túlérzékenység egyéb jele lehet a viszketés, izzadás, gyomorbélrendszeri izgalom, angioneurotikus ödéma, légzési nehézségek, szívdobogásérzés és vérnyomáscsökkenés. Az általános túlérzékenységi reakciók potenciálisan életveszélyesek is lehetnek. 14

Szembetegségek Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Idegrendszeri betegségek Ritka (>1/10000, <1/1000) Fénytörési hibák: Az inzulinkezelés kezdetekor fénytörési rendellenességek jelentkezhetnek. Ezen tünetek rendszerint átmeneti jellegűek. Diabeteses retinopathia: A hosszú távon beállított, megfelelő glikémiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia progressziójának kockázatát. Mindazonáltal az inzulinkezelés intenzifikálása következtében hirtelen javuló glikémiás kontroll összefügghet a diabeteses retinopathia átmeneti rosszabbodásával. Perifériás neuropathia: A vércukoranyagcserében bekövetkező hirtelen javulás összefüggésben állhat az akut fájdalmas neuropathiának nevezett állapottal, ami rendszerint reverzibilis. 4.9 Túladagolás Az inzulin túladagolásával kapcsolatban nem határozható meg egy konkrét dózis, mindazonáltal lépésről-lépésre hypoglykaemia alakulhat ki, ha az alkalmazott adag túl nagy a beteg inzulinszükségletéhez viszonyítva. Az enyhe hypoglykaemiás epizódok glükóz vagy édesség szájon át történő adásával kezelhetők. Ajánlatos ezért, hogy a diabeteses beteg állandóan hordjon magánál cukortartalmú édességet. A súlyos hypoglykaemiás rosszullétek, amikor a beteg elveszti az eszméletét, glukagonnal (0,5-1,0 mg) kezelhetők, amit erre betanított személy ad be intramuscularisan vagy subcutan; vagy intravénás glükózzal, amit egészségügyi szakember ad be. Akkor is intravénás glükózt kell adni, ha a beteg 10-15 percen belül nem reagál a glukagonra. Miután a beteg visszanyerte az eszméletét, a visszaesés megelőzése érdekében ajánlatos a szájon át történő szénhidrátbevitel. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antidiabetikum. Inzulin és analógjai, hosszú hatástartamú. ATC kód: A10AE [tervezett: bejegyzés alatt]. A detemir inzulin oldható, hosszú hatástartamú bazális inzulinanalóg. A detemir inzulin hatás-idő profiljának változékonysága statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint az NPH inzuliné. Ezt mutatják az 1. táblázatban látható, adott személyben számított teljes és csúcs farmakodinámiás hatás variációs együtthatói (VE) (1. táblázat). 1. táblázat: A detemir inzulin és az NPH inzulin hatás-idő profiljának adott személyben számított variációs együtthatója Farmakodinámiás végpont Detemir inzulin VE (%) NPH inzulin VE (%) AUC GIR,0-24h * 27 68 GIR max ** 23 46 *Görbe alatti terület ** Glükóz infúzió sebessége p-érték < 0,001 a detemir inzulinnal összehasonlítva 15

A detemir inzulin elnyújtott hatását az teszi lehetővé, hogy a beadás helyén a detemir inzulin molekulák között erős kötés alakul ki, és hogy a zsírsav oldallánc segítségével albumin fehérjékhez kötődnek. A detemir inzulin lassabban kerül be a perifériás célszövetbe az NPH inzulinhoz képest. Ez az összetett mechanizmus játszik szerepet abban, hogy a detemir inzulin jobban reprodukálható felszívódási és hatásprofilt nyújt az NPH inzulinhoz képest. A detemir inzulin vércukorcsökkentő hatása annak köszönhető, hogy az inzulin egyrészt az izmokon és zsírsejteken található receptoraihoz való kötődése után elősegíti a sejtek glükóz felvételét, másrészt ezzel egyidejűleg gátolja a májból történő glükóz kibocsátást. A glükóz infúzió sebessége (mg/kg/perc) A Levemir és az NPH farmakodinámiás paraméterei Levemir NPH 0,2 E/kg 0,3 E/kg 0,4 E/kg 0,3 NE/kg Hatástartam (óra) 12 17 20 13 GIRmax (mg/kg/perc) 1,1 1,4 1,7 1,6 becsült értékek Az inzulin injekció beadása óta eltelt idő (óra) Levemir.. 0,2 U/kg 0,3 U/kg...0,4 U/kg 1. ábra: A Levemir hatásprofilja 1-es típusú diabeteses betegekben. A hatástartam az adagtól függően 24 óráig terjed, biztosítva ezzel a napi egyszeri vagy kétszeri adagolás lehetőségét. Amennyiben naponta kétszer alkalmazzák, az egyensúlyi állapot 2-3 adag beadását követően alakul ki. A 0,2 0,4 E/kg közötti adagok esetében a Levemir maximális hatásának több, mint 50%-át fejti ki az adag beadásától számított 3.-4. óra elteltével körülbelül a beadástól számított 14. óráig. Subcutan beadást követően az alkalmazott adaggal arányos farmakodinámiás választ (csúcshatás, hatástartam, teljes hatás) figyeltek meg. Hosszú távú kezelési vizsgálatok során az 1-es típusú diabeteses betegek éhezési plazma glükóz szintje javult a Levemir injekcióval az NPH inzulinhoz képest, amennyiben bazális-bólus kezelésként alkalmazták. A Levemir által biztosított glikémiás kontroll (HbA 1c ) hasonló az NPH inzulinéhoz, mindamellett kisebb az éjszakai hypoglykaemia kockázata és nincs járulékos súlygyarapodás. Hosszú távú klinikai vizsgálatok az éhomi plazma glükózszint kisebb napi variációját mutatták ki a Levemir injekcióval való kezelés során az NPH-hoz képest. A klinikai vizsgálatok bizonyították a Levemir vércukorszint-csökkentő hatását a bazális-bólus inzulinkezelésen kívül. Azonban a bazális-bólus kezelésen kívül a HbA 1c alacsonyabb szintjét nem mutatták ki az NPH-hoz képest. A klinikai vizsgálatok során a Levemir és az NPH kezelés mellett bekövetkezett hypoglykaemiás esetek aránya hasonlónak bizonyult. Az éjszakai hypoglykaemia elemzése során az 1-es típusú diabetesben szenvedők kisebb éjszakai hypoglykaemiás epizódjainak (spontán múlik és a kapillárisból vett vérmintában mért glükóz 2,8 mmol/l alatti vagy 3,1 mmol/l alatti plazma glükóz értékben kifejezve) kockázata szignifikánsan alacsonyabb értéket mutatott az NPH inzulinhoz képest, míg a 2-es típusú diabetes esetén nem volt megfigyelhető különbség. Ellentétben az egyéb inzulinokkal, a Levemir injekcióval folytatott intenzív kezelés nem jár nem kívánatos súlygyarapodással. 16

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Az inzulin maximális szérumkoncentrációját a beadást követő 6 8 órán belül éri el. Amennyiben naponta kétszer alkalmazzák, a szérumkoncentráció egyensúlyi állapota 2 3 adag beadását követően alakul ki. A Levemir esetén a felszívódás azonos betegnél tapasztalt variációja kisebb, mint egyéb bazális inzulin készítményeké. A detemir inzulin farmakokinetikai tulajdonságait tekintve nincs klinikailag számottevő különbség a nemek között. A detemir inzulin abszolút biohasznosulása subcutan alkalmazás esetén körülbelül 60%. Eloszlás: A detemir inzulin látszólagos megoszlási térfogata (körülbelül 0,1 l/kg) azt jelzi, hogy a detemir inzulin jelentős része a vérben kering. Metabolizmus: A detemir inzulin lebomlása hasonló a humán inzulinéhoz. Mindegyik metabolit inaktív. Az in vitro és in vivo fehérjekötési vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy nincs klinikailag jelentős kölcsönhatás a detemir inzulin és a zsírsavak vagy egyéb fehérjéhez kötődő gyógyszerek között. Elimináció: A terminális felezési időt a bőr alatti szövetből történő felszívódási sebesség határozza meg. A terminális felezési idő a dózistól függően 5 7 óra. Linearitás: Subcutan alkalmazást követően az alkalmazott adaggal arányos szérumkoncentrációkat (csúcskoncentráció, felszívódás mértéke) tapasztaltak a terápiás dózistartományban. Különleges betegcsoportok: A detemir inzulin farmakokinetikai tulajdonságait gyermekeknél (6 12 év) és serdülőknél (13 17 év) vizsgálták és összehasonlították 1-es típusú diabeteses felnőttekkel. Nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a farmakokinetikai tulajdonságokban. Nem volt klinikailag számottevő különbség a detemir inzulin farmakokinetikájában idősebbek és fiatalabbak között, illetve vese- vagy májkárosodott betegek és egészségesek között. Az elvégzett vizsgálatok alapján nem várható klinikailag számottevő különbség a detemir inzulin farmakokinetikájában egészségesek és vese- vagy májkárosodottak között. Mivel a detemir inzulin farmakokinetikáját még nem vizsgálták teljes körűen ezeknél a betegcsoportoknál, ezen betegek esetén ajánlatos a plazma glükóz szoros ellenőrzése. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózis toxicitási, genotoxicitási, carcinogenitási, reprodukciós toxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A receptoraffinitási adatok és az in vitro mitogenitási tesztek nem mutatnak fokozott mitogén aktivitást a humán inzulinhoz képest. 17

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Fenol Metakrezol Cink-acetát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid 2N sósav (a ph beállításához) 2N nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A Levemir injekcióhoz adott anyagok, így pl. a tiol vagy szulfit tartalmú gyógyszerkészítmények, a detemir inzulin lebomlását okozhatják. A Levemir injekciót nem szabad infúziós folyadékokhoz hozzáadni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Az első felnyitás után 30 C-on, maximum 6 héten keresztül tárolható. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C és 8 C közötti hőmérsékleten), a fagyasztó résztől távol tárolandó. Nem fagyasztható. Amikor a Levemir FlexPen tollat éppen nem használják, a kupakot az inzulin fényvédelme érdekében a tollon kell tartani. A használatban lévő gyógyszert ne tárolja hűtőszekrényben, illetve 30 C felett. A Levemir injekciót óvni kell az erős hőhatástól és a napsugárzástól. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött injekciós toll (többadagos, eldobható, polipropilénből készült toll), amely egy brómbutil dugattyúval és brómbutil/poliizoprén dugóval lezárt, I-es típusú üvegből készült, 3 ml oldatot tartalmazó patront tartalmaz. Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db és 10 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások A Levemir csak egy személy által történő használatra való. A patront tilos újratölteni. A Levemir injekciót nem szabad felhasználni, ha nem tiszta és színtelen. Azt a Levemir injekciót, amelyik megfagyott, nem szabad felhasználni. A beteget tájékoztatni kell, hogy a tűt minden injekció után el kell dobni. A fel nem használt készítményt, és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 18

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 19

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Levemir 100 E/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat 100 egység detemir inzulint tartalmaz (rekombináns DNS technológiával Saccharomyces cerevisiae-ben előállított). Egy 3 ml-es előretöltött injekciós toll 300 egységet tartalmaz. Egy egység detemir inzulin 0,142 mg só- és vízmentes detemir inzulint tartalmaz. Egy egység (E) detemir inzulin egy NE (nemzetközi egység) humán inzulinnak felel meg. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (InnoLet). A Levemir tiszta, színtelen, semleges oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A diabetes mellitus kezelése. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A Levemir hosszú hatástartamú inzulin analóg, amely bazális inzulinként használható étkezéshez kapcsolódó rövid hatású vagy gyors hatású inzulin mellett. Adagolás: A Levemir adagolását személyre szabottan kell beállítani. A Levemir injekciót a beteg szükségletének megfelelően napi egy vagy két alkalommal kell beadni. Azok a betegek, akik a glikémiás kontroll optimalizálása érdekében naponta két adagot igényelnek, az esti adagot este vagy lefekvéskor adhatják be. Átállítás más inzulin készítményről: A közepes vagy hosszú hatástartamú inzulinokról a Levemir injekcióra való áttérés a dózis és a beadás idejének módosítását teheti szükségessé (lásd a 4.4 pontot). Mint minden inzulin esetében, az átállítás ideje alatt és az azt követő hetekben a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott. Szükségessé válhat a párhuzamos antidiabetikus kezelés (az egyidejűleg adott rövid hatású inzulinok dózisának és a beadás idejének) módosítása. Mint minden inzulinnál, idős, és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a vércukrot fokozottan kell ellenőrizni, és a detemir inzulin dózisát személyre szabottan kell beállítani. A Levemir hatékonyságát és biztonságosságát nem tanulmányozták gyermekek és serdülők esetében. 20

Amennyiben a beteg fizikai aktivitása fokozódik, szokásos étrendje megváltozik, vagy egyéb betegség fordul elő, akkor szükség lehet az adagolás megváltoztatására. Adagolás: Bőr alá történő beadásra. A Levemir injekciót a combba, a hasfalba vagy a felkarba subcutan kell beadni. Mint a humán inzulinok esetében, a detemir inzulin felszívódásának sebessége és mértéke nagyobb lehet a hasfali vagy a deltoid régióba történő subcutan alkalmazás esetén, mint a comb esetén. Az injekció beadásának helyét ezért váltogatni kell ugyanazon a területen belül. A Levemir InnoLet injekciós tollat a csomagolásában található betegtájékoztató részletes használati útmutatója szerint kell használni. 4.3 Ellenjavallatok A detemir inzulinnal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az elégtelen adagolás vagy a kezelés megszakítása - különösen 1-es típusú diabetesben - hyperglykaemiához és diabeteses ketoacidosishoz vezethet. A hyperglykaemia első tünetei rendszerint fokozatosan, órák illetve napok alatt alakulnak ki, melyek a következők lehetnek: szomjúságérzés, gyakori vizeletürítés, émelygés, hányás, bágyadtság, kipirult száraz bőr, szájszárazság, étvágytalanság, valamint acetonos lehelet. 1-es típusú diabetesben a kezeletlen hyperglykaemiás epizódok végül diabeteses ketoacidosishoz vezetnek, ami életveszélyes állapot. Hypoglykaemia jelentkezhet, ha az inzulinszükséglethez képest túl nagy az inzulinadag. (lásd a 4.8 és 4.9 pontot). Az étkezés kihagyása, vagy a szokásostól eltérő, fokozott testmozgás hypoglykaemiához vezethet. Azok a betegek, akiknél jelentősen javult a glikémiás kontroll, pl. intenzív inzulinkezelés következtében, a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tünetek megváltozását tapasztalhatják, és ennek megfelelően kell őket tanáccsal ellátni. A szokásos figyelmeztető tünetek a hosszú ideje diabeteses betegek esetében eltűnhetnek. Egyidejű betegség, különösen a fertőzések és lázas állapotok, általában megnöveli a beteg inzulinszükségletét. A beteg átállítása más típusú vagy gyártmányú inzulinra szoros orvosi felügyelet mellett történjen. Az alkalmazott inzulin hatáserősségének, gyártmányának (előállító), típusának, eredetének (állati, humán vagy humán inzulin analóg) és/vagy előállítási módjának (rekombináns DNS, illetve állati eredetű inzulin) változtatása az adagolás módosítását teheti szükségessé. A Levemir injekcióra áttérő betegeknél a megszokott inzulinadagjuk változtatására lehet szükség. Amennyiben módosítás szükséges, akkor az történhet az első adagtól kezdve, vagy az első néhány hét illetve hónap alatt. A Levemir intravénásan nem adható be, mert súlyos hypoglykaemiát okozhat. Kerülni kell az intramuscularis alkalmazást. Amennyiben a Levemir injekciót egyéb inzulinkészítménnyel keverik, egyik vagy mindkét összetevő hatásprofilja megváltozik. A Levemir keverése gyors hatású inzulin analóggal, mint pl. az aszpart inzulin, alacsonyabb és késleltetett csúcshatású hatásprofilt eredményez a külön beadott injekciókhoz képest. Emiatt a gyors hatású inzulin és a Levemir keverését kerülni kell. A súlyos hypoalbuminaemiás betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Ezen betegek esetén fokozott orvosi ellenőrzésre van szükség. 21

A Levemir inzulin infúziós pumpában nem használható. A Levemir metakrezolt tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Számos gyógyszerről ismert, hogy befolyásolja a glükóz metabolizmusát. A következő anyagok csökkenthetik az inzulinigényt: Orális antidiabetikus gyógyszerek, monoaminoxidáz gátlók (MAO-gátlók), nem szelektív béta-blokkoló szerek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlók, szalicilátok és alkohol. A következő anyagok növelhetik az inzulinigényt: Tiazidok, glükokortikoidok, pajzsmirigyhormonok és béta-szimpatomimetikumok, növekedési hormon és danazol. A béta-blokkoló szerek elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit és késleltetik a hypoglykaemia megszűnését. Az oktreotid és a lanreotid mind csökkentheti, mind növelheti az inzulinigényt. Az alkohol fokozhatja és elnyújthatja az inzulin hypoglykaemizáló hatását. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Nincs klinikai tapasztalat a detemir inzulin terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Az állatkísérletes szaporodási vizsgálatok az embriotoxikus vagy teratogén hatást tekintve nem mutattak semmiféle különbséget a detemir inzulin és a humán inzulin között. Terhes nőnek való felíráskor nagy körültekintéssel kell eljárni. Általánosságban a diabeteses terhes nők kezelésekor intenzív glikémiás kontroll és ellenőrzés javasolt a terhesség egész ideje alatt, sőt már a terhesség tervezésekor is. Az első trimeszterben rendszerint csökken az inzulinigény, azután pedig a második és harmadik trimeszterben fokozatosan nő. A szülés után az inzulinszükséglet gyorsan visszatér a terhesség előtti értékre. Szoptatás: Nincs klinikai tapasztalat a detemir inzulin szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Szoptató nőnek való felírásakor nagy körültekintéssel kell eljárni. A szoptató nő inzulinadagjának és diétájának módosítására szükség lehet. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A hypoglykaemia következtében a beteg koncentráló képessége és reakciókészsége károsodhat. Ez kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy fokozott elővigyázatossággal igyekezzenek elkerülni a hypoglykaemiát vezetéskor. Ez különösen azok esetében fontos, akiknél csökkent vagy hiányzik a hypoglykaemia figyelmeztető jelei iránti érzékenység, vagy akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás rosszullétei. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Levemir injekciót alkalmazó betegeknél megfigyelt mellékhatások többnyire dózisfüggőek és az inzulin farmakológiai hatásának köszönhetőek. A hypoglykaemia gyakori nemkívánatos hatás. Akkor 22

alakul ki, ha az inzulinadag túl nagy az inzulinszükséglethez képest. Klinikai vizsgálatokból ismert, hogy a súlyos hypoglykaemia, mely azt jelenti, hogy kezelése külső segítséget igényel, a Levemir injekciót alkalmazó betegek körülbelül 6%-ában alakul ki. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, és átmeneti vagy tartós agykárosodást, vagy akár halált is okozhat. A Levemir beadásának helyén gyakran tapasztalható bőrreakció, számszerint a betegek 2%-ában. Ezen reakciók közé tartozik a bőrpír, az injekció helyének duzzanata és viszketése. Ezen tünetek rendszerint átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Összesen a kezelt betegek körülbelül 12%-ában várható mellékhatás kialakulása. A klinikai vizsgálatok során jelentkezett, a detemir inzulinnal összefüggésbe hozható mellékhatások előfordulási gyakoriságai az alábbiakban láthatók. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Hypoglykaemia: A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen jelentkeznek. Ezek a következők lehetnek: hideg verejtékezés, hűvös, sápadt bőr, fáradtság, idegesség vagy remegés, nyugtalanság, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, zavarodottság, koncentrálási nehézség, álmosság, rendkívül erős éhség, látászavarok, fejfájás, émelygés és szívdobogás-érzés. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, és átmeneti vagy tartós agykárosodást, vagy akár halált is okozhat. Reakciók a beadás helyén: Az inzulinkezelés során helyi reakciók (bőrpír, a beadás helyének duzzanata és viszketése) jelentkezhetnek. Ezen reakciók általában átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Lipodystrophia: Ha az injekció beadásának helyét ugyanazon a területen belül nem váltogatják, akkor emiatt az injekciózás helyén lipodystrophia alakulhat ki. Ödéma: Az inzulinkezelés megkezdésekor ödéma alakulhat ki. Ezen tünetek rendszerint átmeneti jellegűek. Immunrendszeri betegségek Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Szembetegségek Allergiás reakciók, csalánkiütés, bőrpír és kiütés: Ezen tünetek általános túlérzékenység miatt alakulhatnak ki. Az általános túlérzékenység egyéb jele lehet a viszketés, izzadás, gyomorbélrendszeri izgalom, angioneurotikus ödéma, légzési nehézségek, szívdobogásérzés és vérnyomáscsökkenés. Az általános túlérzékenységi reakciók potenciálisan életveszélyesek is lehetnek. 23