Kiralitás és aszimmetrikus katalízis Mika László Tamás laszlo.t.mika@mail.bme.hu Köszönet rof. Bakos Józsefnek (annon Egyetem, Szerves Kémia Tanszék) az előadás összeállításához nyújtott segítségéért ZÖLD KÉMIA A kémiai termékek tervezését, termelését és felhasználását irányító 12 alapelv egységes alkalmazása, melyek eredményeként csökken vagy megszűnik a környezetre veszélyes anyagok előállítása és felhasználása. A 9. alapelv Reagensek helyett katalizátorok alkalmazását kell előtérbe helyezni. Anastas,. T. & Warner, J.. Green hemistry: Theory and ractice, xford University ress, xford, 1998. 1
KIRALITÁS KIRALITÁS A TEMLMKBAN 2
TIKAI TISZTASÁG onvolvulus arvensis Lonicera sempervirens Mezei szulák Lonc A SIGÁK IRÁNYULTSÁGA 3
RAÉM KISZIMATLATÓ KIRALITÁS LIMNÉN (S) citrom illat (R) narancs illat 4
ÍZLELETŐ KIRALITÁS ASZARTÁM (E951) ASZARAGIN 2 N 2 N 2 N (S) keserű N 2 (R) édes Az aszpartám 190-szer édesebb a szacharóznál METLALR DUAL A gyomírtószerek alkalmazása kulcsszerepet tölt be a megfelelő terméshozamok elérésében. De ehhez hány izomert kell kiszórni a földekre? (R ax, 1R) (S ax, 1R) ogyan segíthet egy jó megtervezett katalizátor? -U. Blaser Adv. Synth. atal. 2002, 344, 17. (R ax, 1S) (S ax, 1S) Aktív sztereoizomerek ~ 500g/ha 5
EGY JÓL TERVEZETT KATALIZÁTR SÖKKENTI A MELLÉKTERMÉKEK MENNYISÉGÉT Ir/Xyxliphos Ar: m,m-dimetil-fenil Szubsztrát / katalizátor = 1 000 000 TF = 1 800 000 h -1 1 g katalizátor à 1 t termék à 2000 ha ans-ulrich Blaser Application of Iridium atalysts in the Fine hemicals Industry in Iridium omplexes in rganic Synthesis. Eds. L. A. ro and. laver, 2009 WILEY-V, Weinheim EGY SZÉNATM KULSSZEREE N N N N (R)-Thalidomide (S)-Thalidomide N N tükörtengely N N R2 R2 gyógyhatású R1 R1 R3 R3 R: rectus S: sinister Születési rendellenesség 6
A SZÜLETÉSI RENDELLENESSÉG Az 50-es évek végén Nyugat-Németországban ontergan néven forgalmazták, recept nélkül kapható nyugtatóként. 1961-ben betiltották. Sokat a modern idők egyik legnagyobb orvosi tragédiájának tartják. 1964-ben a Jeruzsálemi éber Egyetem kórházában felfedezték, hogy a szer javít a leprában szenvedő betegek állapotán. 1998-ban az FDA is jóváhagyta a szer lepra elleni használatát ELTÉRŐ BILÓGIAI ATÁSÚ VEGYÜLETEK DA N 2 (S)-2-amino-3-(3,4 dihydroxyphenyl)propanoic acid (S): vérnyomás szabályozó N 2 (R)-2-amino-3-(3,4- dihydroxyphenyl)propanoic acid (R): nincs hatás Nir RANLL Nir (S)-1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol (R)-1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol (S): szivritmuszavar (R): fogamzásgátló 7
GYÓGYSZEREK KIRALITÁSA ÉS SZÁRMAZÁSA Gyógszerek 668 Természet és félszintetikus 147 Akirális 2 Királis 145 ptikailag tiszta formában forgalmazva 119 Racém formában forgalmazva 8 Szintetikus 521 Akirális 269 Királis 252 ptikailag tiszta formában forgalmazva 110 Racém formában forgalmazva 140 Millership, J.S., Fitzpatrick, A.; hirality, 1993, 5, 573-576 NÖVÉNYVÉDŐSZEREK KIRALITÁSA ÉS SZÁRMAZÁSA Természetes 13 Királis 13 ptikailag tiszta formában forgalmazva 13 Növényvédőszerek 550 Szintetikus 537 Nem királis 447 ptikailag tiszta formában forgalmazva 9 Királis 90 Racém vagy izomer elegyként forgalmazva 83 8
ENANTIMER TÖBBLET ee (enantiomeric excess) ee = R S R + S 100% R (50) S (50) ee = 50 50 100% = 0% 50 + 50 racém R (75) S (25) ee = 75 25 100% = 50% 75+ 25 racém R (95) 5 ee = 95 5 100% = 90% 95+ 5 ÉRTÉKNÖVEKEDÉS 0.032 /1g 3.8 /1g Arány: 1 118 0.032 /1g 118.6 /1g Arány: 1 3706 Raney-Ni 100, 100 bar 2 (S,S)-TA-NaBr-MRaney-Ni 100, 100 bar 2 (R,R)-TA-NaBr-MRaney-Ni (2S,4S)-pentane-2,4-diol 100, 100 bar 2 (2R,4R)-pentane-2,4-diol 0.032 /1g 74.3 /1g Arány: 1 2320 TA: Tartaric acid (borkősav) S,S R,R 9
AZ ASSZIMMETRIKUS SZINTÉZISEK JELENTŐSÉGE 2001-es Kémiai Nóbel-díj William Knowles (1917-2012) Monsanto Missouri, USA Ryoji Noyori (1938- ) Nagoya University Japan Berry Sharpless (1941- ) Scripps Research Inst. La Jolla, A, USA ASSZIMMETRIKUS REDUKIÓ Aminosavak, aminok, alkoholok és β-amino-alkoholok előállítása prokirális szubsztrát R 3 X R 1 R 2 2 vagy hidrogén donor katalizátor Királis termék X R 1 R 3 R 2 X: (),, N GYAN VISSZÜK A KIRÁLIS INFRMÁIÓT A RENDSZERBE? Katalizátor: királis információ hordozója 10
ASZIMMETRIKUS KATALIZÁTR KRAI EREDMÉNYEK α-fenil-akrilsav lrhl 3 20-25 bar 2, 25-80 r L: h 3 ee: 15% (R)-2-fenilpropionsav W. S. Knowles, M. J. Sabacky hem. ommun. 1968, 1445 [Rhl(1,5-hexadién)] 2 α-fetilsztirol L: 1 bar 2, 25 oldószer: benzol h 3 r ee: 7-8% (S)-2-fenilbután L. orner,. Siegel.,. Bühte Angew. hem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 942 11
NÉÁNY A ~3000 ISMERT KIRÁLIS LIGANDUMKBÓL Dr. Jan. Lennon (Dowpharma), rocess Aspects of Asymmetric ydrogenation SI rocess Development Symposium 5th-7 th December 2007 A SZUBSZTRÁTUM KRDINÁIÓJA si-re re-si +kat* +kat* N 3 N 3 2 2 N 3 (R)-termék (S)-termék A királis katalizátor különbséget tesz a szubsztrátum két oldala között A fémkomplex nem egyforma valószínűséggel koordinálódik az ún. re-si és si-re oldalról (enantiotóp felületek diszkriminált koordinációja) a a molekula a jobb, azaz re-si oldalával kötődik a katalizátorhoz, akkor a cis-addicióval lejátszódó reakcióban az (S)-termék keletkezik, ellenkező esetben az (R)-módosulat. s. egedűs, I. Gergely,. Gulyás, J. Madarász, Á. Szöllősy, J. Bakos Magyar Kémiai Folyóirat, 2007, 153. 12
KIRÁLIS LIGANDUMK 3 3 3 3 3 3 2 h 2 2 h 2 h h 2 h 2 h 1 AM 2 DIAM 3 DI 4 henyl-b-glu R R' h 2 h 2 h 2 5a R=R'= 3 hiraphos 5b R=, R'= 3 rophos 5c R=, R'= c-hexyl ycphos h 2 har 6a Ar=h BD 6b Ar=m- 6 4 S 3 - Na + Fe h 2 7 Joshiphos N 2 h 2 tbu 8 BM h 2 3 (R) 2 9 BINA h 2 10 Duphos 3 3 3 11 ennhos ( R) 2 12 R=3,3'-dimethyl- 2,2'-biphenyl Amrani, Y., Lecomte, L., Sinou, D., Bakos, J., Tóth, I., eil, B.: rganometallics 1989, 8, 542. Bakos, J., eil, B., Markó, L: J. rganometal. hem.1983, 253, 249., W. S. Knowles Acc. hem. Res. 1983, 16, 106 L-DA SZINTÉZIS NAc [Rh(D)L] N 2 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-DA) Me Me Me Me Me Me 28% ee 32% ee 58% ee 88% ee Me Rh Me (R,R)-DiAM-Rh komplex, 95% ee W. Knowles Angew. hem. Int. Ed. 2002, 41, 1998. 13
TAKASAG L-MENTL SZINTÉZIS myrcene Li, Et 2 N ((S)-BINA) 2 Rh I (l 4 ) NEt 2 NEt 2 diethylgeranylamine (R)-citronellal enamine, >95% ee h 2 h 2 Rh h 2 h 2 l 4 - ldószer: TF hőmérséklet: 80 subsztrát/kat. = 8000 TN = 300 000 NEt 2 3 + ZnBr 2 RaneyNi (-)-Menthol Takasago (-)-menthol üzeme (1984 Február). Balról jobbra, K. Tani,. Takaya, R. Noyori, S. tsuka, S. Akutagawa, és. Kumobayashi. S.tsuka and K.Tani, Synthesis, 1991, 665.; R. Noyori Angew. hem. Int. Ed. 2002, 41, 2008. ATRIZMEREK SZERKEZETE Atropizoméria: gátolt rotáció, sztérikus okok miatt a két rotamer nem tud egymásba alakulni Biaril atropizomer váz váz Θ A r 2 A r 2 Ar 2 Ar 2 β M Arilszubsztituensek 14
(S)-BINL-ALAÚ DIFSZFINITEK ÉS Rh-KMLEXEINEK SZINTÉZISE l 3 + R 2 N R 2 Nl 2 ArMgBr R 2 NAr 2 l(g) lar 2 A r 2 l A r 2 A r 2 ( L ) 2 R h + B F 4 - L = D A r 2 A r 2 R h + ( L ) B F 4 - Ar = Ar 2 Ar 2 F 3 F 3 3 F 3 Gergely, I., egedüs,., Madarász, J., Szöllősy, Á., Monsees, Bakos, J.: Tetrahedron: Asymmetry 2507 (2004) (S)-BINL-ALAÚ DIFSZFINITEK ÉS Rh-KMLEXEINEK SZINTÉZISE 2 [Rh(D) 2 ]BF 4 + L* 3 3 3 3 Ar= Ar 2 Ar 2 F 3 F 3 F 3 3 E.e. (%): 50.9 65.6 81.3 81.0 93.8 Reakcióidő (min): 90 30 17 10 14 Ar= Ar 2 Ar 2 F 3 F 3 F 3 3 E.e. (%): 51.6 72.9 89.5 91.5 93.9 Reakcióidő (min): 90 20 7 9 5 Reakciókörülmények: ldószer 2 l 2, 22, p( 2 ) = 20 bar, /Rh = 2.2, S/ = 500. I. Gergely,. egedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003) 15
DIFSZFINITEK ELEKTRNIKUS ATÁSA 3 3 N 3 [Rh(D) 2 ]BF 4 + L N 3 Ar= Ar 2 Ar 2 F 3 F 3 F 3 3 E.e. (%): 30.9 48.7 92.5 95.4 98.6 Reakcióidő (min): 105 50 25 13 6 Reakciókörülmények: szubsztrátum/katalizátor = 500, p( 2 ) = 7 bar, szobahőmérséklet, oldószer 2 l 2. I. Gergely,. egedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003) 16